Les réactions de couplage croisé ont révolutionné la chimie organique. Par exemple, dans le domaine de la chimie médicinale, les réactions de couplage sont de puissants outils pour générer rapidement et facilement une librairie de composés. Depuis la découverte des premières réactions de couplage croisé catalysé par des complexes de palladium, ce métal reste le plus utilisé. Cependant, d’autres métaux tels que le cuivre, le nickel, le cobalt ou le fer sont apparus comme de bonnes alternatives aux complexes de palladium, chers et toxiques.D’autre part, en chimie médicinale, les hétérocycles sont des motifs essentiels puisqu’ils sont présents dans un grand nombre de médicaments. Le développement de nouvelles méthodes permettant de former des molécules incorporant des motifs hétérocycliques tels que des azétidines, des pyrrolidines ou des oxétanes, est un réel défi pour un chimiste organicien. Les halogénures d’alkyle sont généralement des substrats difficiles à utiliser en couplage croisé car l’addition oxydante du métal y est difficile. Des réactions parasites peuvent également avoir lieu telles que des réactions de -H élimination ou de déshalogénation. Cependant, les sels de cobalt et de fer se sont révélés être des catalyseurs efficaces pour réaliser des réactions de couplage sur des halogénures d’alkyle. Au cours de cette thèse, deux systèmes catalytiques à base de sels de cobalt ou de fer ont été développés pour réaliser des réactions de couplage croisé entre des halogénures d’alkyle hétérocycliques et des réactifs de Grignard. Une étude mécanistique des réactions de couplage croisé catalysé par des sels de cobalt a également été réalisée. / Cross-coupling reactions, as Prof. K. C. Nicolaou said “have changed the way we think about synthesis”. Indeed, cross-coupling reactions are powerful tools to access easily and rapidly to a library of compounds in the context of medicinal chemistry. Palladium-catalysed cross-coupling rules the field and was recognized by the Nobel Prize in 2010 but, since its discovery, others metals have appeared as good alternatives to the expensive and toxic palladium salts such as copper, nickel, cobalt and iron salts. In medicinal chemistry, heterocycles are essential moieties since they are found in a great number of drugs on the market. It is always a challenge for organic chemists to develop new methods to produce motifs with interesting pharmacological properties such as substituted azetidines, pyrrolidines and oxetanes. sp3 Halides are challenging substrates for cross-coupling because the oxidative addition of the metal in the C-X bond is difficult and because side reactions can take place like -hydride elimination or dehydrohalogenation. Nevertheless, cobalt and iron are suitable catalysts to perform cross-coupling reactions on sp3 halides. Herein, we would like to report two catalytic systems allowing the cross-coupling between heterocyclic alkyl halides and Grignard reagents using cobalt and iron salts. A mechanistic study on cobalt-catalysed cross-coupling reaction between halides and Grignard reagents will be also presented.

Le diazonamide A, molécule naturelle extraite d’une ascidie marine, présente une activité antitumorale très importante (IC₅₀ < 5 nM) selon un mode d’action tout à fait original. Des études ont en effet prouvé que cette molécule inhibait une enzyme, l’Ornithine-d-aminotransferase, intervenant dans la réplication cellulaire des cellules cancéreuses faisant d’elle un poison du fuseau mitotique très sélectif. Cette molécule présente en son sein un cœur benzofuroindoline qui serait issu, d’un point de vue biogénétique, d’un couplage oxydant entre un noyau indole et un noyau phénol. Afin de développer une méthode générale de synthèse d’analogues simplifiés du diazonamide A, nous avons mis au point une voie d’accès efficace et simple au noyau benzofuroindoline. Ce projet nous a permis de mettre en place une stratégie en 3 étapes à partir d’indoles acétylés et de phénols qui permettent l’obtention de benzofuroindolines. La première étape est une réaction d’hydroarylation sur la double liaison C₂-C₃ de l’indole médiée par le trichlorure de fer. Cette première étape met en avant une réactivité tout à fait inhabituelle du noyau indole en rendant la position 3 de cet hétérocycle, électrophile. Grâce à cette stratégie, nous avons pu obtenir une librairie importante de benzofuroindolines dont certaines présentent une activité biologique encourageante. La seconde partie de ces travaux de thèse ont porté sur une étude plus approfondie de la réaction d’hydroarylation de l’indole. Une étude intensive du champ d’application de cette réaction ont permis de mettre en avant une haute tolérance de groupements fonctionnels. De plus l’étude des nucléophiles aromatiques tels que des polyaromatiques ou des hétérocycles ont permis d’obtenir un grand nombre de 3-arylindolines avec une diversité structurale très importante. Ces travaux ayant porté sur l’umpolung de l’indole, des études mécanistiques ont finalement été menées afin d’expliquer cette réactivité. Des études de marquage isotopique, d’infra-rouge in-situ ainsi que l’établissement d’une relation de Hammett ont permis de proposer un mécanisme réactionnel plausible. / The benzofuroindoline core is a unique motif found in the natural products diazonamide A bipleiophylline and azonazine. From a biosynthetic point of view, we can assume that the benzofuroindoline skeleton arises from the oxidative coupling of an indole and a phenol.The benzofuroindoline motif represents an opportunity for the discovery of new antitumor agents. Diazonamide A is a very potent anticancer agent that has received considerable attention owing to its high antitumor activity (IC₅₀ < 5nm) and its unique mode of action the inhibition of a newly discovered role for the ornithine-δ-aminotransferase. It is suggested that this natural product may have clinical utility for cancer therapy because it is as active in vitro as widely used antimitotic drugs such as taxanes and vinca alkaloids, but does not have their toxicity in normal dividing tissue. Owing to the high potential of diazonamide A and its scarce availability, it is highly desirable to identify simplified benzofuroindoline analogues as promising as the natural product, but more synthetically accessible.We report herein the C3-regioselective hydroarylation of N-acetyl indoles with phenols mediated by FeCl ₃ featuring a rare example of the electrophilic reactivity of the indole core in a Friedel–Crafts reaction. The indole Umpolung, followed by an oxidation step, allows us direct access to the tetracyclic benzofuroindoline motif found in the natural product diazonamide A.Moreover, this activation of N-acetylindoles with iron(III) chloride allows the C-H addition of other aromatic substrates than phenols to the C ₃ =C₂ double bond of the indole nucleus generating a quaternary center at C ₃ and leading regioselectively to 3-arylated indolines. Optimization, scope, practicability (gram scale, air atmosphere, room temperature) and mechanistic insights of this process are presented in this study.

Dans cette thèse les mécanismes de trois réactions catalysées par des complexes de palladium et de cuivre ont été étudiés en utilisant des méthodes expérimentales et théoriques. La première réaction est la synthèse d’amides à partir d’halogénoarènes, d’isonitriles et d’eau, qui est un exemple de couplage catalysé par le palladium impliquant l’insertion d’un isonitrile. Cette dernière molécule sert à la fois de ligand et de substrat, et son influence sur chaque étape du cycle catalytique a été mise en évidence. La deuxième réaction est l’ouverture des benzofuranes conduisant à des dérivés indoliques catalysée par des sels de palladium. Les conditions opératoires ont été optimisées et les étapes clés du mécanisme ont été élucidées.La dernière réaction étudiée, qui est le sujet principal de cette thèse, est l’addition d’amines sur des allènes catalysée par des sels de cuivre (hydroamination). La caractérisation des espèces catalytiques de cuivre(I) et l’étude théorique du mécanisme ont permis d’étendre cette réaction à différents substrats (allénamides, N-allénylazoles, N-allénylsulfamides) dans des conditions particulièrement douces et efficaces. / In this thesis, the mechanism of three organic reactions catalyzed by palladium and copper complexes has been elucidated by the use of both experimental and theoretical methods. The first reaction is the synthesis of amides from haloarenes, isocyanides and water as an example of the broad family of palladium-catalyzed imidoylative couplings. Multiple roles of the isocyanide as both a ligand and a substrate in the different steps of the catalytic cycle have been disclosed. The second transformation is the palladium-catalyzed ring opening of benzofurans leading to indoles. Optimal conditions for this transformation have been found and the key aspects of its mechanism clarified. The last reaction, which is the main topic of this thesis, is the addition of amines to allenes catalyzed by copper salts (hydroamination). A characterization of the catalytically active copper(I) species and insight from theoretical calculations suggested how to extend this reaction to other substrates (allenamides, N-allenylazoles, N-allenylsulfonamides) under mild and efficient conditions.

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L'objectif de ce travail étaient le développement de catalyseurs hétérogènes efficaces pour promouvoir des réactions asymétriques, en utilisant la polymérisation oxydante ou la formation de polymères de coordination. De nouveaux complexes de salen Co(III) chiraux modifiés par des groupements aromatiques sur les position 5, 5' ont été préparés et testés dans le dédoublement cinétique hydrolytique (HKR) des époxydes terminaux en conditions homogènes. Ces complexes ont été ensuite engagés dans les polymérisations oxydantes électrochimiques ou chimiques, et une stratégie de copolymérisation a fourni des polymères chiraux très efficaces et stables pour catalyser l'HKR dans des conditions hétérogènes. Nous avons alors cherché à préparer un catalyseur capable de catalyser deux réactions en cascade, en copolymérisant deux complexes de salen portant des métaux différents. Pendant ces études, les complexes de salen Mn ont révélé leur participation active à la réaction d'HKR des époxydes terminaux catalysée par les complexes de salen Co(III), en augmentant l'excès énantiomérique du produit de façon significative. Les études mécanistiques ont été ensuite réalisées pour tenter de comprendre le rôle des complexes de Mn dans cette réaction. De plus, des complexes de salen fonctionnalisés par le groupement pyridine ou le groupement de type acide isophtalique ont été synthétisés. Ces complexes ont été utilisés pour préparer de nouveaux réseaux de polymères de coordination poreux chiraux (collaboration avec l'équipe LCI de l'ICMMO et l'Institut Lavoisier à Versailles), qui sont ensuite testés comme catalyseurs hétérogènes dans la réaction de Henry asymétrique et la réaction d'HKR.

Ce mémoire traite de la chimie des complexes pinceurs de nickel (II) cationiques ayant un ligand de type POCOP. Elle se divise en deux parties. La première traite de la synthèse, de la caractérisation et de la réactivité des complexes cationiques pinceurs de Ni(II) de type POCOP (POCOP = 1,3-bis(phosphinitobenzene), où C fait partie d’un cycle benzénique et est lié au métal, et P est un ligand phosphoré aussi lié au métal). Ces complexes ont un ligand acétonitrile coordonné au centre métallique et sont du type [(R-POCOPR’)Ni(NCMe)][OSO2CF3], où R est un substituant du cycle benzénique et R’ est un substituant sur le ligand phosphoré (R’ = iPr: R = H (1), p-Me(2), p-OMe(3), p-CO2Me(4), p-Br(5), m,m-tBu2(6), m-OMe(7), m-CO2Me(8); R’ = t-Bu : R = H (9), p-CO2Me(10)). Les complexes cationiques sont préparés en faisant réagir le dérivé Ni(II) neutre correspondant R-(POCOPR’)Ni-Br avec Ag(OSO2CF3¬) dans l’acétonitrile à température ambiante. L’impact des groupements R et R’ du ligand POCOP sur la structure et sur les propriétées électroniques du complexe a été étudié par spectroscopies RMN, UV-VIS et IR, analyse électrochimique, et diffraction des rayons X. Les valeurs de fréquence du lien C≡N (ν(C≡N)) augmentent avec le caractère électroattracteur du complexe, dans l’ordre 7 < 3 ~ 2 ~ 6 < 1 < 5 ~ 8 < 4 et 9 < 10. Ces résultats sont en accord avec le fait qu’une augmentation du caractère électrophile du centre métallique devrait résulter en une augmentation de la donation σ MeCN→Ni. De plus, les complexes cationiques montrent tous un potentiel d’oxydation Ni(II)/Ni(III) plus élevé que leurs analogues neutres Ni-Br. Ensuite, une étude d’équilibre entre un complexe neutre (R-POCOPR’)NiBr et un complexe cationique [(R-POCOPR’)Ni(NCMe)][OSO2CF3] démontre l’échange facile des ligands MeCN et Br. La deuxième partie de ce mémoire consiste en deux chapitres. Le premier (Chapitre 3) est une étude structurelle permettant une meilleure compréhension du mécanisme d’hydroamination des oléfines activées promue par les complexes présentés au chapitre 1, suivi de tentatives de synthèse de nouveaux composés POCOP cationiques comportant un ligand amine et nitrile, et de déplacement du groupement amine par un groupement nitrile. Le deuxième chapitre (4) décrit la réactivité et la cinétique de la réaction d’hydroamination et d’hydroalkoxylation d’oléfines activées, qui permet ainsi de mieux comprendre l’impact des différentes variables du système (groupements R et R’, température, substrats, solvent, etc.) sur la réactivité catalytique. / This thesis describes the chemistry of nickel (II) cationic pincer complexes bearing a POCOP ligand. The content is divided into two parts. The first part (chapter 2) concerns the synthesis, characterization and reactivities of nickel (II) cationic POCOP pincer complexes with an acetonitrile ligand coordinated to the metal center via the nitrile moiety, [(R-POCOPR’)Ni(NCMe)][OSO2CF3] where R is a ring substituent and R’ is a P-substituent (R’ = iPr : R = H (1), p-Me(2), p-OMe(3), p-CO2Me(4), p-Br(5), m,m-tBu2(6), m-OMe(7), m-CO2Me(8); R’ = t-Bu : R = H (9), p-CO2Me(10)). The cationic complexes are synthetized by reacting the neutral nickel (II) bromide derivatives R-(POCOPR’)Ni-Br with Ag(OSO2CF3) in acetonitrile at room temperature. The impact of R and R’ groups of the POCOP ligand on the structure and electronic proprieties of the complexes has been studied by NMR, UV-Vis and IR spectroscopy, as well as by single crystal x-ray diffraction studies and cyclic voltammetry measurements. The observed ν(C≡N) values were found to increase with the increasing electron-withdrawing nature of R, i.e., in the order 7 < 3 ~ 2 ~ 6 < 1 < 5 ~ 8 < 4 and 9 < 10. This trend is consistent with the anticipation that enhanced electrophilicity of the nickel center should result in an increase in net MeCN→Ni σ-donation. It is also interesting to note that all cationic complexes show a much higher Ni(II)/Ni(III) oxidation potential than their neutral Ni-Br analogues. Following this, an equilibrium study is presented that shows the facile exchange of the MeCN/Br ligands between the charge-neutral and cationic complexes (R-POCOPR’)NiBr and [(R-POCOPR’)Ni(NCMe)][OSO2CF3]. The second part of this thesis consists of two chapters describing, respectively, structural studies that are relevant to our understanding of the mechanism of hydroamination reactions promoted by the title complexes (chapter 3), and reactivity and kinetic studies aimed at understanding the impact of different variables (R and R’; temperature; substrates; solvent; etc.) on the Michael-type hydroamination and hydroalkoxylation of acrylonitrile and its substituted derivatives (chapter 4). Chapter 3 will also discuss the attempted synthesis of new amine and nitrile POCOP cationic and neutral complexes, as well as the facile displacement of the amine moiety by a nitrile.

L’objectif de ce travail étaient le développement de catalyseurs hétérogènes efficaces pour promouvoir des réactions asymétriques, en utilisant la polymérisation oxydante ou la formation de polymères de coordination. De nouveaux complexes de salen Co(III) chiraux modifiés par des groupements aromatiques sur les position 5, 5’ ont été préparés et testés dans le dédoublement cinétique hydrolytique (HKR) des époxydes terminaux en conditions homogènes. Ces complexes ont été ensuite engagés dans les polymérisations oxydantes électrochimiques ou chimiques, et une stratégie de copolymérisation a fourni des polymères chiraux très efficaces et stables pour catalyser l’HKR dans des conditions hétérogènes. Nous avons alors cherché à préparer un catalyseur capable de catalyser deux réactions en cascade, en copolymérisant deux complexes de salen portant des métaux différents. Pendant ces études, les complexes de salen Mn ont révélé leur participation active à la réaction d’HKR des époxydes terminaux catalysée par les complexes de salen Co(III), en augmentant l’excès énantiomérique du produit de façon significative. Les études mécanistiques ont été ensuite réalisées pour tenter de comprendre le rôle des complexes de Mn dans cette réaction. De plus, des complexes de salen fonctionnalisés par le groupement pyridine ou le groupement de type acide isophtalique ont été synthétisés. Ces complexes ont été utilisés pour préparer de nouveaux réseaux de polymères de coordination poreux chiraux (collaboration avec l’équipe LCI de l’ICMMO et l’Institut Lavoisier à Versailles), qui sont ensuite testés comme catalyseurs hétérogènes dans la réaction de Henry asymétrique et la réaction d’HKR. / The aim of this work was to prepare new chiral heterogeneous catalysts for asymmetric catalysis by oxidative polymerization of chiral organometallic complexes or by formation of chiral metal organic frameworks. New chiral salen Co(III) complexes modified by oxidizable aromatic groups at position 5,5’ have been prepared and tested as homogeneous catalysts in the Hydrolytic Kinetic Resolution (HKR) of terminal epoxides. These complexes have also been engaged into the oxidative electrochemical and chemical polymerization, and a copolymerization strategy has afforded very efficient and stable heterogeneous catalysts for the HKR. The idea of copolymerization has then been extended to the copolymerization of two salen complexes with different metals, which is expected to promote successively two different asymmetric transformations. During preliminary investigations, the salen Mn complexes have been found to be able to enhance the catalytic performance of salen Co(III) complexes in the HKR by increasing significantly the enantiomeric excess of the products. Mechanistic studies have thus been realized to understand the role of salen Mn complexes in this reaction. Besides, some chiral salen complexes functionalized by pyridine or isophtalic acid groups have been synthesized for the preparation of new chiral metal organic frameworks (collaboration with LCI of ICMMO and Institut Lavoisier of Versailles), which have also been tested in the asymmetric Henry reaction and the HKR as heterogeneous catalysts.