Orientador: Man Chin Chung / Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é a principal e mais comum causa de demência senil, contribuindo com 50-75% dos casos diagnosticados. Nos países desenvolvidos, a DA é quarta causa de morte, ficando atrás somente de doenças cardiovasculares, câncer e acidente vascular cerebral. A projeção da Organização Mundial de Saúde (OMS) é que até 2050 o número de idosos aumente 21% no mundo. A DA é uma doença neurodegenerativa progressiva, na qual os pacientes diagnosticados mostram uma extensa perda de sinapses e neurônios no hipocampo e nos córtex frontal e temporal, comprometendo de forma gradual suas funções cognitivas, como a memória, capacidade de aprendizado, raciocínio, assim como o comprometimento da comunicação e habilidade realização de atividades diárias. Atualmente não há tratamento capaz de curar ou modificar de maneira eficaz a doença, apenas medicamentos (donepezila, rivastigmina, galantamina e memantina) que melhoram alguns sintomas manifestados pelos pacientes. A redução do processo de neuroinflamação e estresse oxidativo associados ao envelhecimento e aos marcadores da DA, como a formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares, contribui na plasticidade sináptica, cognição e memória e atenuando os efeitos associados à perda de neurônios dos pacientes acometidos pela DA. Neste trabalho foram planejados e obtidos oito compostos intermediários e nove compostos finais inéditos, planejados através da estratégia de hibridização molecular do ácido lipóico ou ácido ferúlico ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the main and most common cause of senile dementia, accounting for 50-75% of diagnosed cases. In developed countries, AD is the fourth leading cause of death, leading only to cardiovascular disease, cancer and stroke. The projection of the World Health Organization (WHO) is that by 2050 the number of elderly people increase by 21% in the world. AD is a progressive neurodegenerative disease, in which the diagnosed patients show an extensive loss of synapses and neurons in the hippocampus and in the frontal and temporal cortex, gradually impairing their cognitive functions, such as memory, learning ability, reasoning, and communication impairment and ability to perform daily activities. Currently there is no treatment capable of curing or effectively modifying the disease, only medications (tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine) that improve some of the symptoms manifested by the patients. The reduction of neuroinflammation and oxidative stress associated with aging and AD markers, such as the formation of senile plaques and neurofibrillary tangles, contribute to synaptic plasticity, cognition and memory and attenuate the effects associated with the loss of neurons in patients with AD. In this work, eight intermediate compounds and nine unpublished final compounds were obtained through the molecular hybridization strategy of lipoic acid or ferulic acid with phthalimide derivatives. All compounds were chemically characterized by 1... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-09-04T17:57:43Z No. of bitstreams: 1 Viviane Rocha. Estratégia para reduzir a cardiotoxicidade da doxorrubicina...pdf: 3422258 bytes, checksum: 5da22d5d62cd5934fc79f23c2445b6c3 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-04T17:57:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Viviane Rocha. Estratégia para reduzir a cardiotoxicidade da doxorrubicina...pdf: 3422258 bytes, checksum: 5da22d5d62cd5934fc79f23c2445b6c3 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / A Dox é um quimioterápico da classe das antraciclinas amplamente utilizado no tratamento de tumores malignos sólidos e hematológicos. Apesar de sua eficácia no tratamento antineoplásico, a cardiotoxicidade é o principal fator limitante para o uso da Dox na clínica médica. Embora o dano cardíaco induzido pela Dox pareça ser multifatorial, uma das hipóteses mais prevalentes é a de que o dano celular seja induzido por radicais livres, e há muitas evidências apontando para as mitocôndrias cardíacas como principais alvos da toxicidade da Dox. Esse dano oxidativo pode ser potencialmente limitado com o uso de antioxidantes. No presente trabalho, foi avaliada a eficácia protetora do ácido lipoico, um antioxidante universal, sobre a cardiotoxicidade induzida pela Dox em camundongos in vivo, e sua interferência nos efeitos anticâncer foi investigada in vitro em células de melanoma de camundongo B16F10. A toxicidade da Dox induzida por uma dose única intraperitoneal (i.p.) de 20 mg/kg foi verificada por redução significativa do peso após cinco dias (p<0,001), aumento da atividade sérica de CK total após 48 horas (p<0,05) e elevação da concentração de malondialdeído após 24 horas em mitocôndrias cardíacas (p<0,05) e tecido cardíaco (p<0,001). O pré-tratamento com ácido lipoico (200 mg/kg, i.p., por dois dias, 72 horas antes da Dox) reduziu significativamente a peroxidação lipídica das mitocôndrias cardíacas, sugerindo o potencial antioxidante do ácido lipoico em reduzir a cardiotoxicidade induzida pela Dox. Além disso, o ácido lipoico não interferiu significativamente na atividade antitumoral da Dox sobre células de melanoma B16F10 in vitro. / Doxorubicin is a chemotherapeutic of the anthracycline class widely used in the treatment of solid and haematopoietic malignancies. Despite their efficacy in the antineoplastic treatment, cardiotoxicity is the main limiting factor to the use of Dox at the medical clinic. Although doxorubicin-induced cardiac damage appears to be multifactorial, one of the most prevalent assumptions is that cellular damage is induced by free radicals, and there is much evidence pointing to cardiac mitochondria as primary targets of the toxicity of Dox. This oxidative injury may be potentially limited by the use of antioxidants. In this study, the protective efficacy of lipoic acid, a universal antioxidant, on Dox-induced cardiotoxicity was evaluated in mice in vivo, and its interference in anticancer effects was investigated in vitro in mouse B16F10 melanoma cells. The Dox-induced toxicity by a single intraperitoneal (i.p.) injection of 20 mg/kg body weight was verified by a significant reduction in body weight after five days (p<0.001), increased serum activity of total creatine kinase after 48 hours (p<0.05) and increase in malondialdehyde levels after 24 hours in cardiac mitochondria (p<0.05) and cardiac tissue (p<0.001). Pretreatment with lipoic acid (200 mg/kg body weight, i.p., for two days, 72 hours prior to Dox) significantly reduced the lipid peroxidation of cardiac mitochondria, suggesting the antioxidant potential of lipoic acid in reducing the cardiotoxicity induced by Dox. In addition, lipoic acid did not significantly affect the antitumor activity of Dox on B16F10 melanoma cells in vitro

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-04-04T16:01:21Z No. of bitstreams: 1 Viviane Costa Junqueira Rocha Estudo...pdf: 1481602 bytes, checksum: fadc59493cf4b4473cb20ae78bb23ff0 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-04-04T16:01:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Viviane Costa Junqueira Rocha Estudo...pdf: 1481602 bytes, checksum: fadc59493cf4b4473cb20ae78bb23ff0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-04T16:01:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Viviane Costa Junqueira Rocha Estudo...pdf: 1481602 bytes, checksum: fadc59493cf4b4473cb20ae78bb23ff0 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Ba, Brasil / Introdução: A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico antracíclico amplamente usado para o tratamento de diversos tumores humanos, entretanto, o desenvolvimento de reações adversas à droga, em particular, cardiotoxicidade, tem limitado seu uso. Embora a toxicidade cardíaca induzida pela DOX pareça ser multifatorial, a hipótese mais investigada tem sido a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e há evidências apontando para as mitocôndrias cardíacas como alvos primários da toxicidade da DOX. Esse dano oxidativo pode iniciar peroxidação lipídica e pode ser potencialmente limitado pelo uso de antioxidantes. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi avaliar a possível eficácia do ácido lipoico (AL) e do Mito-TEMPO (Mito-T) como agentes protetores contra a cardiotoxicidade induzida pela DOX in vitro e in vivo e investigar se essa proteção pode afetar a atividade antitumoral da DOX. Método e Resultados: A capacidade do AL e Mito-T eliminar radicais livres foi avaliada usando o teste do 2,2-difenil-1-picril-hidrazila (DPPH). Menor atividade antioxidante do AL (29%) comparada ao Mito-T (63%) foi observada. DOX reduziu a viabilidade de células H9c2 (CI50 = 40,83 M, IC 95% = 28,64 – 58,21 M) e aumentou a concentração de malondialdeído (MLDA), um marcador de peroxidação lipídica, confirmando a citotoxicidade induzida pela DOX in vitro. O pré-tratamento com AL ou Mito-T não promoveu proteção contra o dano induzido pela DOX in vitro. Uma única injeção intraperitoneal (i.p.) de DOX (24 mg/kg de peso corpóreo) induziu redução significante no peso corpóreo (p<0,001), elevação da atividade sérica total de creatina quinase (p<0,05) e creatina quinase-MB (p<0,05), aumento na concentração de malondialdeído em mitocôndrias (p<0,05) e tecido cardíaco (p<0,01) em camundongos da linhagem C57BL/6 após 48 horas. O pré-tratamento dos animais com Mito-T (5 mg/kg de peso corpóreo, i.p., por dois dias, 48 e 24 horas antes da DOX) reduziu significativamente a peroxidação lipídica de mitocôndrias cardíacas (p<0,01) indicando o direcionamento do antioxidante para a mitocôndria. O tratamento com Mito-T ou AL, duas vezes, 24 e uma hora antes do tratamento com DOX, inibiu a atividade sérica de creatina quinase total (p<0,05). Além disso, o tratamento de camundongos apresentando tumor B16F10 com AL não interferiu na eficácia antitumoral da DOX. Conclusão: Os dados sugerem que a combinação de AL com DOX pode ser benéfica para o tratamento de câncer, entretanto, são necessárias novas investigações para confirmar essa suposição. / Introduction: Doxorubicin (DOX) is an anthracycline chemotherapeutic that is widely used for the treatment of many human tumours, however, the development of adverse drug reactions in particular cardiotoxicity has limited its use. Although doxorubicin-induced cardiac toxicity appears to be multifactorial, the most thoroughly investigated hypothesis has been the formation of reactive oxygen species (ROS) and there is evidence pointing to cardiac mitochondria as primary targets of the toxicity of DOX. This oxidative injury can initiate lipidic peroxidation and may be potentially limited by the use of antioxidants. Aim: The aim of the present study was to evaluate the possible efficacy of lipoic acid (LA) and Mito-TEMPO (Mito-T) as a protective agent against DOX-induced cardiotoxicity in vitro and in vivo and to investigate whether this protection may affect the antitumor activity of DOX. Method and Results: Free radical scavenging capacity of LA and Mito-T was assayed using 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazy (DPPH) assay. Lower antioxidant activity for LA (29%) compared to Mito-T (63%) were observed. DOX reduced H9c2 viability (IC50 = 40.83 M, 95% CI = 28.64 – 58.21 M) and increased the levels of malondialdehyde (MLDA), a marker of lipid peroxidation, confirming DOX-induced cytotoxicity in vitro. Pretreatment with LA or Mito-T did not provide protection against DOX-induced damage in vitro. A single intraperitoneal (i.p.) injection of DOX (24 mg/kg body weight) induced a significant reduction in body weight (p<0.001), elevation of serum activity of total creatine kinase (p<0.05) and creatine kinase-MB (p<0.05), increase in malondialdehyde levels in cardiac mitochondria (p<0.05) and cardiac tissue (p<0.01) in C57BL/6 mice after 48 hours. Pretreatment of animals with Mito-T (5 mg/kg body weight, i.p., for two days, 48 and 24 hours prior to Dox) significantly reduced the lipid peroxidation of cardiac mitochondria (p<0.01) indicating targeting of the antioxidant to the mitochondria. Treatment with Mito-T (20 mg/kg) or LA (200 mg/kg) twice, 24 and one hour before DOX-treatment, inhibited creatine kinase total serum activity (p<0.05). Moreover, treatment of mice bearing B16F10 tumors with LA did not interfere with the DOX antitumor efficacy. Conclusion: Our data suggest that there may be benefits of combining LA with DOX for the treatment of cancer, however further investigations are required to confirm this assumption.