La prévalence de changements cérébraux pathologiques dans la population âgée est très élevée, même chez des individus en bonne santé et pleinement autonomes. L’accumulation anormale de la protéine bêta-amyloïde (A), un biomarqueur-clé de la maladie d’Alzheimer (MA), et les hypersignaux de la substance blanche (HSB), qui sont des lésions des petits vaisseaux cérébraux de la substance blanche, sont parmi les pathologies cérébrales liées à l’âge les plus répandues. Un ensemble de preuves scientifiques s’appuyant sur des données neuropathologiques, neuropsychologiques et d’imagerie cérébrale suggère que les personnes âgées cognitivement normales ayant une charge lésionnelle cérébrale importante présentent un déclin cognitif accentué. Ainsi, les changements neuropathologiques chez les aînés en bonne santé sont particulièrement intéressants, car ils constituent des cibles thérapeutiques prometteuses et pourraient contribuer au dépistage précoce de la MA. Cette thèse avait pour but d’examiner les associations entre la charge A, les HSB et l’épaisseur corticale à travers différents domaines de la cognition dans une cohorte de 104 personnes âgées cognitivement normales, en tenant compte de l’âge, du sexe et du niveau d’éducation. Tous les participants ont été soumis à une évaluation neuropsychologique détaillée, ainsi qu’à des examens en résonance magnétique (IRM) structurelle et en tomographie par émission de positons (TEP) avec le Pittsburgh Compound B (PIB). La sévérité des HSB a été quantifiée avec l’échelle Age-Related White Matter Changes (ARWMC). Mis ensemble, les résultats des deux articles empiriques composant cette thèse font ressortir des effets indépendants et additifs de la charge A et du volume de l’hippocampe droit sur la mémoire épisodique, de sorte qu’une pathologie A élevée et un volume plus faible prédisaient des performances moindres. La charge A et les HSB contribuaient de façon additive à une mémoire de travail diminuée et exerçaient des effets délétères synergiques sur la flexibilité mentale et l’attention. Les HSB étaient négativement associés au langage, dont ils étaient le plus important prédicteur. À l’inverse, ni les dépôts A ni les HSB n’étaient corrélés à la mémoire sémantique, la vitesse de traitement de l’information et les fonctions visuospatiales. Dans l’article 1, nous avons démontré que le déclin lié à l’âge au niveau de la mémoire épisodique, la mémoire de travail, la flexibilité mentale et le langage était entièrement médié par le degré de pathologie cérébrale. Dans l’article 2, nous avons démontré qu’il n’y avait pas d’association positive entre les cartes d’épaisseur corticale et les fonctions cognitives, à l’exception de la mémoire sémantique. En outre, la charge A, les HSB et les mesures d’IRM structurelle étaient indépendants les uns des autres, appuyant plutôt la notion de trajectoires physiopathologiques distinctes. Un résultat important de l’article 2 était la relation positive entre la mémoire sémantique et l’épaisseur corticale dans le lobe temporal antérieur (LTA), une région connue pour son rôle unique dans l’intégration des connaissances sémantiques à un niveau transmodal. Les résultats de cette thèse mettent en lumière le rôle médiateur de pathologies cérébrales prévalentes, soit la charge A et les HSB, dans le vieillissement cognitif, et suggèrent que celles-ci induisent des changements cognitifs par le biais de mécanismes physiopathologiques autres que l’atrophie cérébrale. Sur le plan clinique, nos travaux soulignent la pertinence de diversifier les outils d’évaluation utilisés pour le dépistage des troubles cognitifs chez la personne âgée, avec un accent particulier sur la mémoire sémantique. / Compelling evidence shows that pathological changes are highly prevalent in the aging brain, even in otherwise healthy individuals who remain fully functional. Among the most common age-related brain lesions are the abnormal deposition of beta-amyloid (A) peptide, a well-known hallmark of Alzheimer’s disease (AD), and white matter hyperintensities (WMH), which are regarded as a radiological marker of cerebral small vessel disease. Converging evidence from neuropathological, neuropsychological and neuroimaging data suggests that normal older adults harboring high levels of brain pathology exhibit exacerbated cognitive decline. Thus, neuropathological changes in healthy elderly people deserve particular attention as they are potential targets for early intervention and might contribute to the early identification of AD. This thesis sought to examine the associations between Aβ burden, WMH, cortical thickness and cognitive performances across multiple domains in a cohort of 104 cognitively normal older adults, while accounting for age, sex and years of formal education. All participants underwent an extensive neuropsychological assessment along with structural magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET) with Pittsburgh Compound B (PIB). WMH severity was assessed using the age-related white matter changes (ARWMC) scale. Combined findings from the two empirical articles making up this thesis demonstrate independent, additive effects of A burden and right hippocampal volume on episodic memory whereby increased A deposition and reduced volume predict decreased performance. A burden and WMH contributed additively to poorer working memory and exerted deleterious synergistic effects on mental flexibility and attention. WMH was the most important predictor of linguistic abilities with higher lesion severity being associated with worse performances on language tasks. Conversely, neither A deposition nor WMH were correlated with semantic memory, processing speed and visuospatial abilities. In article 1, we demonstrated that age-dependent decline in episodic memory, working memory, mental flexibility and language was fully mediated by the extent of brain pathology. In article 2, cognition was not found to be positively associated with cortical thickness in the vertex-wise analyses, except for the domain of semantic memory. Furthermore, A burden, WMH and structural MRI measures were independent of one another, supporting the notion of distinct pathophysiological pathways. A notable finding of article 2 was that thinner cortical thickness in the left anterior temporal lobe (ATL) predicted poorer semantic memory, which is coherent with the role of the ATL in heteromodal semantic processing. The results presented in this thesis shed light on the role of prevalent brain pathologies, namely A burden and WMH, in driving age-related cognitive changes, and suggest that these changes can occur through pathways that are distinct from brain atrophy. Clinically speaking, this work lends support for the inclusion of a wider array of measures to routine screening for cognitive impairment in older adults, with an emphasis on semantic memory.

Le vieillissement normal est caractérisé par un déclin cognitif subtil. Ce vieillissement cognitif est hétérogène : il existe des différences inter- et intra-individuelles dans la nature et l’étendue du déclin cognitif. L’hétérogénéité inter-individuelle se manifesterait par la présence de plusieurs profils cognitifs distincts parmi les personnes âgées normales (PAN). L’hétérogénéité cognitive peut également s’observer de manière intra-individuelle par une plus grande variabilité, soit une plus forte dispersion, dans les performances cognitives lors d’un contexte d’évaluation neuropsychologique chez un individu. Chez les PAN, certains profils cognitifs et mesures de dispersion ont été associés à un risque de développer une démence. Par ailleurs, la présence de biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) est retrouvée chez une proportion significative de PAN et ces biomarqueurs auraient un impact délétère sur le fonctionnement cognitif dans le vieillissement normal. Ainsi, l’objectif de cette thèse est de mieux comprendre l’impact de différents biomarqueurs de la MA sur le fonctionnement cognitif des PAN, plus spécifiquement sur l’hétérogénéité cognitive que l’on retrouve au sein du vieillissement normal. Dans le cadre de cette thèse, composée de deux articles, 104 PAN ont réalisé une évaluation neuropsychologique approfondie, un examen de tomographie par émission de positons (PIB-TEP) permettant de quantifier la présence cérébrale du peptide bêta-amyloïde (βA), ainsi qu’un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant de mesurer les hyperintensités de la substance blanche (HSB) ainsi que l’épaisseur corticale. Le premier article de cette thèse porte sur l’hétérogénéité cognitive inter-individuelle. Les objectifs étaient : (1) de caractériser les différents profils cognitifs présents au sein du groupe PAN et (2) d’évaluer s’il existait des liens entre ces profils et les biomarqueurs de la MA. Trois profils cognitifs ont été identifiés : un profil où les performances cognitives sont globalement supérieures à la moyenne de l’échantillon, un profil où les performances sont généralement dans la moyenne et un dernier profil, minoritaire, où la majorité des performances se situent sous la moyenne. Uniquement ce dernier profil était associé à une charge amyloïde accrue et la présence plus importante d’HSB. Ces résultats suggèrent qu’au sein du vieillissement normal, un sous-groupe de participants présente un fonctionnement cognitif sous-optimal qui est en lien avec la présence de biomarqueurs de la MA. Le deuxième article porte sur l’hétérogénéité intra-individuelle et avait pour objectif de déterminer si la dispersion cognitive était associée à la présence des biomarqueurs de la MA. Les résultats montrent que, globalement, la dispersion n’est pas significativement associée à la présence de biomarqueurs de la MA. Seuls les scores de dispersion pour les domaines de la mémoire épisodique et en fonctionnement exécutif étaient associés aux HSB. Ces résultats suggèrent que la dispersion dans le vieillissement cognitif normal n’est pas directement associée à la pathologie Alzheimer. Cependant, certains éléments de cette dispersion pourraient être en lien avec une santé cérébrovasculaire sous-optimale. En conclusion, les résultats de cette thèse sont discutés à la lumière des connaissances actuelles. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont abordées et différentes pistes de recherches futures sont évoquées. / Normal aging is characterized by subtle cognitive decline. This cognitive decline is heterogeneous: there are interindividual and intraindividual differences in the nature and extent of cognitive decline. Interindividual heterogeneity is thought to be manifested by the presence of several distinct cognitive profiles among normal older adults. Cognitive heterogeneity can also be observed in an intraindividual fashion through greater variability, or greater dispersion, in cognitive performance, in the context of an individual's neuropsychological assessment. In normal aging, certain cognitive profiles and measures of dispersion have been associated with a risk of developing dementia. Additionally, the presence of Alzheimer's disease (AD) biomarkers is found in a significant proportion of normal older adults and these biomarkers have a deleterious impact on cognitive functioning in normal aging. Thus, the objective of this thesis is to better understand the impact of different AD biomarkers on the cognitive functioning of normal older adults, more specifically, on the cognitive heterogeneity that is found in normal aging. As part of this thesis, composed of two articles, 104 normal older adults carried out an in-depth neuropsychological evaluation and cerebral imaging scan, a positron emission tomography (PIB-PET) examination and a magnetic resonance imaging (MRI) exam, to measure cerebral beta-amyloid peptides, white matter hyperintensities (WMH) and cortical thinning. The first article of this thesis deals with interindividual cognitive heterogeneity. The objectives were: (1) to characterize the different cognitive profiles present within the normal older adult group and (2) to assess whether there are links between these profiles and AD biomarkers. Three cognitive profiles have been identified: a profile where cognitive performance is overall higher than the sample average, a profile where performance is generally average and a final profile, where the majority of performance is below the average. This last profile was the only one associated with a greater amyloid load and an increased presence of WMH. These results suggest that within normal aging, a subgroup of participants exhibits suboptimal cognitive functioning and that this cognitive functioning is related to a greater AD biomarkers presence. The second article examines intraindividual heterogeneity and aimed to determine whether or not cognitive dispersion is associated with the presence of AD biomarkers. The results show that overall, dispersion is not significantly associated with the presence of AD biomarkers. Only dispersion scores for the domains of episodic memory and executive functioning were associated with WMH. These results suggest that dispersion in normal cognitive aging is not directly associated with AD biomarkers. However, some elements of cognitive dispersion could be linked to suboptimal cerebrovascular health. In conclusion, the results of this thesis are discussed in light of current knowledge. The theoretical and clinical implications of these results are explored and various avenues for future research are proposed.

L’infection virale des voies respiratoires supérieures est la cause la plus fréquente des troubles de l’odorat. L’entraînement olfactif permet un rétablissement des fonctions olfactives chez une bonne proportion des patients avec une perte olfactive post-virale. Aussi, les fonctions olfactives sont corrélées avec différentes mesures neuroanatomiques du cortex olfactif. L’objectif de ce mémoire est donc de reproduire les résultats bénéfiques de l’entraînement olfactif chez des patients avec un trouble de l’odorat post-viral et d’observer si le rétablissement des performances olfactives modifie l’épaisseur corticale des régions olfactives. Trente-neuf patients ayant un trouble de l’odorat post-viral ont complété un entraînement olfactif d’une durée de 12 semaines. L’entraînement olfactif consistait à sentir des contenants avec une odeur de rose, de citron, d’eucalyptus et de clou de girofle, deux fois par jour. Les capacités olfactives ont été mesurées avec les tests Sniffin’Sticks au début et à la fin de l’étude. L’entraînement olfactif a permis l’amélioration clinique (≥6 points SDI) des fonctions olfactives chez 59% des patients. Ces patients avaient une épaisseur corticale plus importante au niveau du cortex orbitofrontal latéral gauche à p<0,0001 non corrigé. Les patients avec une amélioration du score SDI (≥0,25 points) ont une augmentation de l’épaisseur du cortex orbitofrontal médial gauche, du cortex entorhinal droit et du cortex cingulaire postérieur gauche (p<0,0001, non corrigé). Ces résultats démontrent l’efficacité de l’entraînement olfactif chez les patients avec un trouble de l’odorat post-viral et que la rémission des fonctions olfactives semble modifier l’épaisseur corticale de certaines régions du cortex olfactif. / Viral infection of the upper respiratory tract is the most common cause of disturbances in smell. Olfactory training allows a reestablishment of olfactory functions in a good proportion of patients with post-viral olfactory loss. Also, olfactory functions are correlated with different neuroanatomic measures of the olfactory cortex. The objective of this dissertation is therefore to reproduce the beneficial results of olfactory training in patients with post-viral olfactory dysfunction and to observe whether the restoration of olfactory performances changes the cortical thickness of the olfactory cortex. Thirty-nine patients with post-viral olfactory dysfunction completed a twelve-week olfactory training. The olfactory training consisted of smelling containers with the scent of roses, lemon, eucalyptus and cloves, twice a day. Olfactory functions were measured with the Sniffin'Sticks tests at the start and end of the study. Olfactory training resulted in clinical improvement (≥6 SDI points) of olfactory functions in 59% of patients. These patients had greater cortical thickness in the left lateral orbitofrontal cortex at p <0,0001 uncorrected. Patients with improved SDI score (≥0,25 points) had an increase in the thickness of the left medial orbitofrontal cortex, right entorhinal cortex and left posterior cingulate cortex (p <0,0001, uncorrected). These results demonstrate the effectiveness of olfactory training in patients with post-viral olfactory loss and that remission of olfactory functions appears to alter the cortical thickness of certain regions of the olfactory cortex.

L’épilepsie insulaire (ÉI) est une forme rare d’épilepsie focale qui, en raison des défis liés à son diagnostic, est difficilement cernable. De plus, la prise en charge des patients avec ÉI s’avère complexifiée par le fait que cette pathologie est fréquemment résistante aux médicaments anti-crises. Pour ces cas médico-réfractaires, la chirurgie insulaire est une option viable. Cela dit, les patients subissant une telle intervention développent fréquemment des déficits neurologiques postopératoires; heureusement, la grande majorité de ceux-ci récupèrent complètement et rapidement. Or, le mécanisme sous-tendant ce singulier rétablissement fonctionnel demeure à ce jour mal compris. Deux modalités modernes d’IRM structurelle, soit l’analyse d’épaisseur corticale et la tractographie, ont permis, dans les dernières années, de décrire les altérations architecturales caractéristiques et potentiellement diagnostiques de divers types d’épilepsie ainsi que de caractériser les remodelages plastiques qui suivent la chirurgie de l’épilepsie extra-insulaire. Cependant, à ce jour, aucune étude ne s’est encore penchée sur le cas de l’ÉI. De ce fait, les études qui constituent cette thèse exploitent l’IRM structurelle afin, d’une part, de dépeindre les altérations d’épaisseur du cortex et de connectivité de matière blanche associées à l’ÉI et, d’autre part, de définir les réarrangements de connectivité subséquents à la chirurgie insulaire pour contrôle épileptique. Les deux premières études de cette thèse ont révélé que l’ÉI était associée à un pattern majoritairement ipsilatéral d’atrophie corticale et d’hyperconnectivité impliquant principalement des sous-régions insulaires et des régions connectées à l’insula. De manière intéressante, la topologie de ces changements correspondait, au moins en partie, à celle du réseau épileptique de l’ÉI. Ensuite, la troisième étude visait à décrire, par le biais d’une méta-analyse, l’histoire naturelle postopératoire des patients subissant une chirurgie pour ÉI. Cette analyse a, entre autres, confirmé que cette chirurgie était efficace (66.7% de disparition des crises) et qu’elle était fréquemment accompagnée de complications neurologiques (42.5%) qui, dans la plupart des cas, étaient transitoires (78.7% des complications) et récupéraient entièrement dans les trois mois postopératoires (91.6% des complications transitoires). Finalement, la quatrième étude a révélé que la chirurgie pour ÉI était suivie d’altérations de connectivité diffuses et bilatérales. Notamment, les connexions présentant une augmentation de connectivité concernaient particulièrement des régions localisées soit près de la cavité chirurgicale ou dans l’hémisphère controlatéral à l’intervention. De plus, la majorité de ces renforcements structurels se sont produits dans les six premiers mois suivant la chirurgie, un délai comparable à celui durant lequel la majeure partie de la récupération fonctionnelle postopératoire a été observée dans notre méta-analyse. En somme, nos résultats suggèrent que les altérations morphologiques en lien avec l’ÉI peuvent correspondre à son réseau épileptique sous-jacent. La topologie de ces changements pourrait constituer un biomarqueur structurel diagnostique qui aiderait à la reconnaissance de l’ÉI et, concomitamment, favoriserait possiblement un traitement chirurgical plus adapté et plus efficace. De plus, les augmentations de connectivité postopératoires pourraient correspondre à des réponses neuroplastiques permettant de prendre en charge les fonctions altérées par la chirurgie. Nos constats ont ainsi contribué à la caractérisation des mécanismes étayant la singulière récupération fonctionnelle accompagnant la chirurgie pour ÉI. À plus grande échelle, nos travaux offrent un aperçu du potentiel de l’IRM structurelle à assister au diagnostic de l’épilepsie focale ainsi qu’à participer à la description des changements plastiques subséquents à une résection neurochirurgicale. / Insular epilepsy (IE) is a rare type of focal epilepsy that is difficult to diagnose. In addition to the challenging nature of IE detection, management of patients with this condition is complicated by the tendency of insular seizures to be resistant to anti-seizure medications. For such medically refractory cases, insular surgery constitutes a viable and long-lasting therapeutic option. That said, patients who undergo an insular resection for seizure control frequently develop postoperative neurological deficits; fortunately, most of these impairments recover fully and rapidly. While this favorable postoperative course contributes to improving the outcome of IE surgery, the mechanism underlying the functional recovery remains unknown. Two contemporary structural MRI modalities, namely cortical thickness analysis and tractography, have recently been used to describe characteristic structural alterations of focal epilepsies and to elucidate the postoperative plastic remodeling associated with surgery for extra-insular epilepsy. While these analyses added to our understanding of several localization-related epilepsies, none specifically studied IE. In this thesis, we exploit structural MRI techniques to, first, depict the alterations of cortical thickness and white matter connectivity in IE and, second, define the progressive rearrangements that follow insular surgery for epilepsy. The first two studies of the current thesis showed that IE is associated with a primarily ipsilateral pattern of cortical thinning and hyperconnectivity that mainly involves insular subregions and insula-connected regions. Interestingly, the topology of these changes corresponded, at least in part, to the epileptic network of IE. Furthermore, the third study aimed to describe, via a meta-analysis, the postoperative outcome of patients undergoing surgery for IE. Among other findings, the analysis revealed that insular surgery was effective (66.7% seizure freedom rate) but was associated with a significant risk of neurological complications (42.5%) which, in most cases, were transient (78.7% of all complications) and recovered fully within three months (91.6% of transient complications). Finally, the fourth study showed that surgery for IE was followed by a diffuse pattern of bilateral structural connectivity changes. Notably, connections exhibiting an increase in connectivity were specifically located near the surgical cavity and in the contralateral healthy hemisphere. In addition, the majority of the structural strengthening occurred in the first six months following surgery, a time course that is consistent with the short delay during which most of the postoperative functional recovery was observed in our meta-analysis. Our results suggest that the morphological alterations in IE may reflect its underlying epileptic network. The topology of these changes may constitute a structural biomarker that could help diagnose IE more readily and, concomitantly, potentially enable a more targeted and more effective surgical treatment. Moreover, the postoperative increases in connectivity may be compatible with compensatory neuroplastic responses, a process that arose to recoup the functions of the injured insular cortex. Our findings have therefore contributed to the characterization of the driving process that supports the striking functional recovery seen following surgery for IE. On a larger scale, our work provides insights into the potential of structural MRI to assist in the diagnosis of focal epilepsy and to describe plastic changes following neurosurgical resections.