Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’objectif de cette thèse a été de comprendre les mécanismes cérébraux associés aux symptômes du trouble de stress post-traumatique (TSPT), ainsi que les mécanismes cérébraux modulés par la disparition des symptômes, en utilisant la thérapie de désensibilisation et de retraitement de l’information par les mouvements oculaires (Thérapie EMDR). Cette thérapie associe rappel du traumatisme et stimulations bilatérales alternées (SBA). Premièrement, en utilisant l’IRM fonctionnelle (IRMf), nous avons mis en évidence une altération de l’activité fonctionnelle du système de récompense dans le TSPT, correspondant à une mobilisation déséquilibrée des processus motivationnels cognitifs et hédoniques (étude 1). Deuxièmement, par l’intermédiaire d’une étude en IRMf au repos, nous avons montré que les patients présentent des altérations de connectivité fonctionnelle entre un réseau neuronal impliqué dans les processus mnésiques et émotionnels, et un réseau neuronal impliqué dans les processus attentionnels (étude 2). Troisièmement, nous avons montré que les structures initialement altérées par la pathologie évoluent après rémission symptomatique, suggérant un rétablissement des altérations neuronales induites par le stress chronique (étude 3). Enfin, nous avons montré que les SBA employées dans la thérapie EMDR facilitent l’extinction de la peur ainsi que la récupération de cette extinction au sein d’un groupe de volontaires sains (étude 4). Ainsi, ces travaux offrent de nouvelles perspectives en termes de modélisation de la pathologie, et offre de nouvelles pistes de réflexion quant à la prise en charge thérapeutique de ce trouble. / Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) is a debilitating psychiatric disorder that arises in the aftermath of a traumatic event. To date, the Eye Movement Desensitization and Reprocessing therapy (EMDR) therapy has shown to be the most efficient therapy for the treatment of PTSD. The aim of this thesis was therefore to understand neural mechanisms underlying PTSD and its recovery. To do so, we conducted four studies. In a first study, we showed alterations in the reward circuit activity in PTSD patients, which may underlie an imbalance mobilization of cognitive and hedonic motivational processes, possibly contributing to emotional numbing in PTSD (study 1). Following this, an altered resting state functional connectivity between a network associated with attentional processes and another associated with emotional and memory processes was also found, suggesting an atypical emotional regulation and attention processing (study 2). A third study showed changes of grey matter density in regions involved in emotional regulation after symptoms remission by EMDR therapy. Finally, we were also able to replicate, in PTSD patients, the fear extinction and fear extinction recall facilitation by bilateral alternating stimulations (BAS) a major component of EMDR therapy, previously demonstrated in animal studies. Taken together, the present findings of these studies contribute to enlarge our knowledge, opening new ways of thinking the actual model of explaining the PTSD. More importantly, we believe that our findings may contribute to improve therapeutic strategies to significantly ameliorate the life of these patients.

L’âge, le génotype et les traumatismes crâniens (TCC) sont trois facteurs de risque majeurs du développement de la maladie d’Alzheimer (MA). Avec une accumulation d’évidences démontrant la persistance d’anomalies cérébrales suite aux plus légers des TCC, qui affichent d’ailleurs la plus haute incidence, il devient impératif de tester l’hypothèse selon laquelle même les commotions cérébrales puissent interagir avec l’âge et les gènes afin de précipiter la neurodégénération. Trente ex-athlètes de haut niveau (âge M = 60 ans), dont la moitié a subi des commotions cérébrales il y a plus de 30 ans, ont été évalués en neuropsychologie, en neuroimagerie multimodale ainsi qu’en génétique. De nombreuses mesures neuroanatomiques, dont l’expansion du volume des ventricules latéraux, se trouvent à corréler avec divers déficits cognitifs (mémoire différée et de reconnaissance) détectés chez les participants commotionnés. D’un intérêt particulier, certains de ces résultats sont modulés par le polymorphisme nucléotidique simple du gène Apolipoprotéine E. Ces résultats appuient l’hypothèse selon laquelle la commotion cérébrale chez de jeunes athlètes serait un facteur de risque de neurodégénération dans le vieillissement normal. / Age, genotype and traumatic brain injury (TBI) are three of the most important risk factors of Alzheimer’s Disease. With a growing body of evidence showing the persistent deleterious effects of the mildest form of TBI, it becomes imperative to test the hypothesis that sports concussion could interact with aging to precipitate neurodegeneration. Thirty former high-level athletes (mean age = 60 yrs), half of them having sustained sports concussion during their young adulthood, underwent neuropsychological, neuroanatomical and APOE genotype examination. Data analysis revealed numerous neurobiological anomalies, such as ventricular enlargement, correlating with cognitive deficits (delayed and recognition memory) in concussed participants. Of particular interest, some neuroanatomical measures were found to be modulated by APOE single-nucleotide polymorphisms. These findings support the idea that sports concussions sustained in early adulthood are a risk factor of neurodegeneration in late adulthood.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Le travail présenté dans cette thèse fait partie d’un programme de recherche qui vise à comprendre comment le cerveau traite et représente les structures symboliques dans des domaines comme le langage ou les mathématiques. L’existence de structures composées de sous-éléments, tel que les morphèmes, les mots ou les phrases est très fortement suggérée par les analyses linguistiques et les données expérimentales de la psycholinguistique. En revanche, l’implémentation neuronale des opérations et des représentations qui permettent la nature combinatoire du langage reste encore essentiellement inconnue. Certaines opérations de composition élémentaires permettant une représentation interne stable des objets dans le cortex sensoriel, tel que la reconnaissance hiérarchique des formes, sont aujourd’hui mieux comprises [5]. En revanche, les modèles concernant les opérations de liaisons(binding) nécessaires à la construction de structures symboliques complexes et possiblement hiérarchiques, pour lesquelles des manipulations précises des composants doit être possible, sont encore peu testés de façon expérimentale et incapables de prédire les signaux en neuroimagerie. Combler le fossé entre les données de neuroimagerie expérimentale et les modèles proposés pour résoudre le problème de binding est une étape cruciale pour mieux comprendre les processus de traitements et de représentation des structures symboliques. Au regard de ce problème, l’objectif de ce travail était d’identifier et de tester expérimentalement les théories basées sur des réseaux neuronaux, capables de traiter des structures symboliques pour lesquelles nous avons pu établir des prédictions testables, contre des mesures existantes de neuroimagerie fMRI et ECoG dérivées de tâches de traitement du langage. Nous avons identifié deux approches de modélisation pertinentes. La première approche s’inscrit dans le contexte des architectures symboliques vectorielles (VSA), qui propose une modélisation mathématique précise des opérations nécessaires pour représenter les structures dans des réseaux neuronaux artificiels. C’est le formalisme de Paul Smolensky[10], utilisant des produit tensoriel (TPR) qui englobe la plupart des architectures VSA précédemment proposées comme, par exemple, les modèles d’Activation synchrones[9], les représentations réduites holographique[8], et les mémoires auto-associatives récursives[1]. La seconde approche que nous avons identifiée est celle du "Neural Blackboard Architecture" (NBA), développée par Marc De Kamps et Van der Velde[11]. Elle se démarque des autres en proposant une implémentation des mécanismes associatifs à travers des circuits formés par des assemblages de réseaux neuronaux. L’architecture du Blackboard repose sur des changements de connectivité transitoires des circuits d’assemblages neuronaux, de sorte que le potentiel de l’activité neurale permise par les mécanismes de mémoire de travail après un processus de liaison, représente implicitement les structures symboliques. Dans la première partie de cette thèse, nous détaillons la théorie derrière chacun de ces modèles et les comparons, du point de vue du problème de binding. Les deux modèles sont capables de répondre à la plupart des défis théoriques posés par la modélisation neuronale des structures symboliques, notamment ceux présentées par Jackendo[3]. Néanmoins, ces deux classes de modèles sont très différentes. Le TPR de Smolenky s’appuie principalement sur des considérations spatiales statiques d’unités neurales artificielles, avec des représentations explicites complètement distribuées et spatialement stables mises en œuvre par des vecteurs. La NBA en revanche, considère les dynamiques temporelles de décharge de neurones artificiels, avec des représentations spatialement instables implémentées par des assemblages neuronaux. (...) / The aim of this thesis is to understand how the brain computes and represents symbolic structures, such like those encountered in language or mathematics. The existence of parts in structures like morphemes, words and phrases has been established through decades of linguistic analysis and psycholinguistic experiments. Nonetheless the neural implementation of the operations that support the extreme combinatorial nature of language remains unsettled. Some basic composition operations that allow the stable internal representation of sensory objects in the sensory cortex, like hierarchical pattern recognition, receptive fields, pooling and normalization, have started to be understood[5]. But models of the binding operations required for construction of complex, possibly hierarchical, symbolic structures on which precise manipulation of its components is a requisite, lack empirical testing and are still unable to predict neuroimaging signals. In this sense, bridging the gap between experimental neuroimaging evidence and the available modelling solutions to the binding problem is a crucial step for the advancement of our understanding of the brain computation and representation of symbolic structures. From the recognition of this problem, the goal of this PhD became the identification and experimental test of the theories, based on neural networks, capable of dealing with symbolic structures, for which we could establish testable predictions against existing fMRI and ECoG neuroimaging measurements derived from language processing tasks. We identified two powerful but very different modelling approaches to the problem. The first is in the context of the tradition of Vectorial Symbolic Architectures (VSA) that bring precise mathematical modelling to the operations required to represent structures in the neural units of artificial neural networks and manipulate them. This is Smolensky’s formalism with tensor product representations (TPR)[10], which he demonstrates can encompass most of the previous work in VSA, like Synchronous Firing[9], Holographic Reduced Representations[8] and Recursive Auto-Associative Memories[1]. The second, is the Neural Blackboard Architecture (NBA) developed by Marc De Kamps and Van der Velde[11], that importantly differentiates itself by proposing an implementation of binding by process in circuits formed by neural assemblies of spiking neural networks. Instead of solving binding by assuming precise and particular algebraic operations on vectors, the NBA proposes the establishment of transient connectivity changes in a circuit structure of neural assemblies, such that the potential _ow of neural activity allowed by working memory mechanisms after a binding process takes place, implicitly represents symbolic structures. The first part of the thesis develops in more detail the theory behind each of these models and their relationship from the common perspective of solving the binding problem. Both models are capable of addressing most of the theoretical challenges posed currently for the neural modelling of symbolic structures, including those presented by Jackendo_[3]. Nonetheless they are very different, Smolenky’s TPR relies mostly on spatial static considerations of artificial neural units with explicit completely distributed and spatially stable representations implemented through vectors, while the NBA relies on temporal dynamic considerations of biologically based spiking neural units with implicit semi-local and spatially unstable representations implemented through neural assemblies. For the second part of the thesis, we identified the superposition principle, which consists on the addition of the neural activations of each of the sub-parts of a symbolic structure, as one of the most crucial assumptions of Smolensky’s TPR. (...)

La neuro-imagerie est actuellement la principale modalité non-invasive pour explorer la structure et le fonctionnement dur cerveau. Dans cette présentation, nous allons nous concentrer sur l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) qui est la seule modalité à fournir une couverture de tout le volume cérébral à la résolution du millimètre. L'utilisation des données d'IRM pour mieux comprendre le fonctionnement normal du cerveau et pour diagnostiquer différentes maladies implique quelques problèmes fondamentaux: i) La capacité à utiliser des informations hétérogènes, telles que la segmentation des tissus observés en IRM anatomique, la caractérisation fonctionnelle de certaines régions cérébrales en IRM fonctionnelle et les mesures de connectivité obtenues en IRM de diffusion; ii) la capacité à opérer des comparaisons inter-individuelles pertinentes, en dépit de la variabilité impressionnante de la forme des cerveaux observée même dans des populations saines. Nous allons présenter différentes propositions pour construire des modèles moyens de l'organisation cérébrale tout en mettant en évidence la variabilité inter-individuelle avec différents outils de traitement statistique. Enfin nous allons évoquer les problèmes soulevés par la comparison des données d'IRM avec celles obtenues par génotypage complet des individus, qui fournissent les marqueurs fondamentaux de la variabilité inter-individuelle.

L’âge, le génotype et les traumatismes crâniens (TCC) sont trois facteurs de risque majeurs du développement de la maladie d’Alzheimer (MA). Avec une accumulation d’évidences démontrant la persistance d’anomalies cérébrales suite aux plus légers des TCC, qui affichent d’ailleurs la plus haute incidence, il devient impératif de tester l’hypothèse selon laquelle même les commotions cérébrales puissent interagir avec l’âge et les gènes afin de précipiter la neurodégénération. Trente ex-athlètes de haut niveau (âge M = 60 ans), dont la moitié a subi des commotions cérébrales il y a plus de 30 ans, ont été évalués en neuropsychologie, en neuroimagerie multimodale ainsi qu’en génétique. De nombreuses mesures neuroanatomiques, dont l’expansion du volume des ventricules latéraux, se trouvent à corréler avec divers déficits cognitifs (mémoire différée et de reconnaissance) détectés chez les participants commotionnés. D’un intérêt particulier, certains de ces résultats sont modulés par le polymorphisme nucléotidique simple du gène Apolipoprotéine E. Ces résultats appuient l’hypothèse selon laquelle la commotion cérébrale chez de jeunes athlètes serait un facteur de risque de neurodégénération dans le vieillissement normal. / Age, genotype and traumatic brain injury (TBI) are three of the most important risk factors of Alzheimer’s Disease. With a growing body of evidence showing the persistent deleterious effects of the mildest form of TBI, it becomes imperative to test the hypothesis that sports concussion could interact with aging to precipitate neurodegeneration. Thirty former high-level athletes (mean age = 60 yrs), half of them having sustained sports concussion during their young adulthood, underwent neuropsychological, neuroanatomical and APOE genotype examination. Data analysis revealed numerous neurobiological anomalies, such as ventricular enlargement, correlating with cognitive deficits (delayed and recognition memory) in concussed participants. Of particular interest, some neuroanatomical measures were found to be modulated by APOE single-nucleotide polymorphisms. These findings support the idea that sports concussions sustained in early adulthood are a risk factor of neurodegeneration in late adulthood.

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Un des objectifs majeurs de la neuroimagerie moderne est l'identification de nouveaux marqueurs qui puissent aider au diagnostic et au suivi des pathologies neurologiques. L'imagerie par résonnance magnétique multimodale (IRMm) est une approche permettant l'évaluation de plusieurs biomarqueurs complémentaires au cours d'un seul examen d'IRM. Cette approche a montré son efficacité dans de nombreuses études récentes et notamment dans la maladie de Parkinson. A l'approche IRMm précédemment utilisée, nous avons introduit un nouveau biomarqueur i.e. les changements de forme des structures sous-corticales à partir d'images pondérées en T1. Ce dernier marqueur vient enrichir l'approche IRMm composée de la quantification de : (i) la volumétrie à partir d'images pondérées en T1 (ii) de l'intégrité et l'orientation microstructurales à partir des images pondérées en diffusion et (iii) des dépôts de métaux à partir de la relaxométrie T2*. Nous avons appliqué l'approche IRM multimodale à une autre maladie neurodégénérative, la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Les résultats de cette étude préliminaire nous ont permis de suggérer la présence de processus physiopathologiques différents à la phase prodromique de la maladie d'Alzheimer. En effet nous avons observé pour l'hippocampe et l'amygdale une atrophie avec modification de l'intégrité microstructurale alors que seule une atrophie a été observée pour le thalamus et le putamen. Ces résultats nous ont aussi permis de confirmer l'importance d'une approche multimodale pour les études portant sur les maladies neurodégénératives. Parmi les marqueurs de l'IRMm, la quantification du fer intracérébral par relaxométrie T2* est une des méthodes qui a été développé ces dernières années à l'unité Inserm U825. Le dérèglement du métabolisme du fer et son accumulation sont en effet impliqués dans la physiopathologie de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson. L'expérience acquise à travers les différentes validations cliniques de cette méthode ces dernières années nous a conduit à améliorer cette dernière. Nous avons dirigé nos travaux sur l'amélioration de la méthode de relaxométrie R2* en optimisant l'acquisition d'une part et le traitement des images d'autre part. Nous avons donc comparé différentes résolutions, antennes, facteurs d'accélération, et nombres d'acquisitions par temps d'écho afin de déterminer les paramètres permettant d'obtenir le plus haut rapport signal sur bruit. Pour la partie traitement des images nous avons comparé la méthode utilisée comme référence, la méthode des moindres carrés par algorithme de Levenberg-Marquardt, à une autre méthode, la décomposition en valeur singulière pour estimer avec le plus de justesse le taux relaxation R2*. Nous avons ainsi pu mettre au point une séquence de relaxométrie T2* optimisée que nous avons comparé à celle utilisée lors de la première étude, dans le modèle du vieillissement physiologique. Au final en plus de permettre la discrimination entre sujets âgés et jeunes, les résultats obtenus avec cette nouvelle séquence se sont révélés être beaucoup moins sensibles au bruit. / One of the main goals of modern neuroimaging is the identification of new markers that can help in the diagnosis and monitoring of neurological pathologies. Multimodal magnetic resonance imaging (MRIm), is an approach allowing the evaluation of several complementary biomarkers within one MRI. This approach has already demonstrated its efficiency in several recent studies, and in particular in Parkinson's disease. We added a new biomarker to the MRIm approach previously used i.e. shape changes of subcortical structures based on T1 images. This marker is now a part of our MRIm approach along with: (i) volumetry from T1 images, (ii) microstructural integrity and orientation from diffusion images and (iii) metal deposits from T2* relaxometry. We applied this multimodal MRI approach to an other neurodegenerative disease, the Alzheimer's disease at a prodromal stage. Results of this preliminary study gave us the opportunity to suggest the existence of two different physiopathological processes at the prodromal phase of the Alzheimer's disease. In fact we observed atrophy with modification of the microstructural integrity for the hippocampus and the amygdala, while only atrophy has been observed for the thalamus and the putamen. Those results also confirmed the necessity of studying neurodegenerative diseases in a multimodal way. Among MRIm markers, the T2* relaxometry for the quantification of intracerebral iron is one of the methods which has been developed lately at the Inserm U825. Dysregulation of iron metabolism and its accumulation are involved in the physiopathology of several neurodegenerative diseases like Parkinson's disease. The experience gained through the different clinical validation of this method in recent years has led us to improve it. Our work was to improve T2* relaxometry by optimizing the acquisition of the images on one hand, and the processing of the images on the other hand. We compared several resolutions, acquisition antennas, number of acquisition by echo time, to determine which parameters gave the higher signal to noise ratio. For the part about the process of the images, we compared the method used as a reference, the least square method using a Levenberg-Marquard algorithm, to an other method, the singular value decomposition to obtain the best estimation of the relaxation rate R2*. Then we were able to develop an optimized T2* relaxometry sequence, which we compared to the one used in the first study, but in the physiological ageing model. Finally in addition to allowing discrimination between elderly and young people, the results obtained with this new sequence were found to be much less sensitive to noise.