Dans cette thèse, nous analysons certains modèles épidémiologiques comportant des retards distribués. Le phénomène du retard est omniprésent en biologie. Les équations différentielles avec retard constant discret encore appelées "lag", ont été beaucoup étudiées. Cependant les retards distribués sont plus adaptés aux phénomènes biologiques. Nous entendons par retards distribués, des retards qui sont décrits par une fonction continue de densité de probabilité. Les retards jouent un rôle important en biologie plus particulièrement en épidémiologie. Par exemple dans le cas d'une maladie infectieuse, le temps d'incubation c'est-à-dire le temps entre le moment où l'individu est infecté et celui où il transmet cette maladie joue un rôle important dans l'analyse de la transmission. Un autre exemple est celui des modèles intra-hôtes d'une infection. Un parasite a besoin d'envahir une cellule cible pour se reproduire. C'est le cas de Plasmodium falciparum, le parasite du paludisme qui envahit les globules rouges, ou le virus VIH dont les cellules cibles sont les lymphocytes CD+4. Quand le parasite rentre dans la cellule cible cela déclenche toute une cascade d'évènements qui aboutiront à la production de nouveaux parasites par bourgeonnement ou lyse de la cellule. (HIV, HBV, Paludisme). La production de nouveaux parasites n'est pas instantanée. Plus généralement le mouvement de quantité de matières d'un endroit à un autre prend du temps. Si l'on veut modéliser une injection de substance dans le flot sanguin, le temps d'apparition dans les capillaires introduit un retard. Les modèles étudiés dans cette thèse sont des modèles intra-hôtes avec retard. Les modèles intra-hôtes ont pour objectif de décrire la dynamique des différents niveaux d'étapes de parasites ainsi que leur interaction avec les cellules cibles du parasite. Pour les modèles biologiques les systèmes compartimentaux sont naturellement utilisés dans la modélisation. Le retard est modélisé par la fonction d'Erlang comme fonction de densité de probabilité. Les modèles intra-hôtes de parasite avec retard peuvent aussi être vus comme les systèmes provenant des modèles SE1...En I, où les Ei sont les classes latentes des infectés. Les classes latentes sont représentées par des chaînes linéaires parallèles de différentes longueurs qui sont insérées entre le compartiment des susceptibles et celui des infectieux. Dans cette thèse, nous utilisons quelques outils de la théorie du contrôle pour "généraliser" le "linear chain trick". Nous calculons le nombre de reproduction de base R0 pour ces systèmes considérés et nous établissons les résultats suivants : – si R0 < 1 les parasites disparaissent et l'équilibre sans parasite (PFE) est globalement asymptotiquement stable dans l'orthant positif ; – si R0 > 1 et avec une hypothèse supplémentaire, il existe un équilibre endémique (EE) qui est globalement asymptotiquement stable dans l’orthant positif hormis l’axe des « susceptibles ». Ces résultats donnent une possibilité de relecture de certains modèles de parasites incluant le retard intracellulaire et d'étude de leur stabilité globale. Comme application de ce résultat, nous reprenons et améliorons les résultats de Nelson et Perelson dans sur les modèles intra-hôtes de l'infection au VIH / In this thesis, we analyze certain epidemiologic models with delays. The phenomenon of delay is omnipresent in biology. The differential equations with constant discrete delay called by Jacquez "lag"have been much studied. However the distributed delays are adapted to many biology phenomena. By distributed delays, we mean delays described by a continuous probability density function. Indeed for example the incubation time for a germs is not constant. The delays are very important in biology particulary in epidemiologic. For example in the case of infectious disease the time of incubation is very important for the analysis of the transmission. The entrance of a parasite into a targetcell initiates a cascade of events that ultimately lead to the production of new parasites by the infected cell. The production of new parasites is not instantaneous. The models studied in this thesis are within-host models with delays. The objectives of within-host parasite models is to describe the dynamic of various stages of the parasites and their interaction with the host cells like red blood cells and the immunity effectors. the delay used in this thesis is the probability density functions of Erlang. The within-host parasite models with distributed delays can also be see as the systems arising from systems with parallel classes of different length of latently infected target cells SE1... EnI where, Ei are latently infected classes. We used some tools of control theory to "generalize" the "linear chain trick". We computed the basic reproduction ratio R0 for systems under consideration. We established the following results : – if R< 1, the parasite is cleared and the parasite free equilibrium is glabal asymptotic stability on the positive orthan ; – if R > 1 and with a sufficient condition is satis fied, we conclude to the global asymptotic stability of the endemic equilibrium. In application, we improve the results of Nelson and Perelson

L'essentiel de nos travaux concernant les systèmes halieutiques et épidémiologiques sont présentés dans les chapitres 2 et 3. Au chapitre 1, nous faisons un bref rappel de certains travaux antérieurs en théorie du contrôle dont nous avons utilisé certains résultats par la suite pour l'étude des bio-systèmes. Nous avons choisi de détailler certaines parties qui ne figurent pas dans les articles fournis ou qui ne sont pas publiées. Nous finissons par présenter quelques perspectives et projets de recherche que nous comptons développer. En annexe, nous reproduisons sept articles qui contiennent les preuves et les détails techniques des résultats exposés dans les chapitres 1, 2 et 3.

Ce document est dédié à la modélisation dynamique des interactions hôtes-parasites. Il porte sur deux modèles biologiques très différents, mais étudiés à l’aide de modèles épidémiologiques standards construits à partir de systèmes dynamiques à compartiments. La première contribution est l’implémentation d’un modèle ‘micro-parasites’ pour étudier la transmission du parasite protozoaire Trypanosoma cruzi, agent étiologique de la trypanosomiase américaine (ou ‘maladie de Chagas’), au sein d’une communauté d’hôtes synanthropiques et domestiques. L’analyse du modèle mathématique montre pour la première fois dans ce système biologique un effet de dilution associé aux hôtes aviaires, ainsi que la possibilité de réduire la transmission à l’homme par modification de la composition de la communauté d’hôtes domestiques. La seconde contribution porte sur la dynamique des ‘parasites génomiques’ que sont les éléments transposables. En utilisant les analogies entre concepts de génomique et d’écologie proposées par l’approche d’ « Écologie du génome », il a été possible d’adapter des modèles développés pour les ‘macro-parasites’ à la dynamique d’éléments transposables de classe 1, les retro-transposons. L’analyse de cesmodèles permet de formuler des hypothèses sur l’importance relative de la démographie des hôtes, de la distribution du nombre de copies entre les individus et des mécanismes moléculaires de silencing de ces éléments, sur leurpersistance au sein de population d’hôtes se reproduisant de façon asexuée. / This document is dedicated to the dynamic modeling of host-parasite interactions. It is about two distant biological models, who are studied using standard epidemiological models built from dynamic compartmental models. The first contribution is the implementation of a 'micro-parasites' model to study the transmission of the protozoan parasite Trypanosoma cruzi, the etiological agent of American trypanosomiasis (or 'Chagas' disease), within a host community of synanthropic and domestic animals. The analysis of the mathematical model shows for the first time in this biological system a dilution effect associated with avian hosts, as well as the possibility of reducing the transmission to humans by modifying the composition of the domestic host communities. The second contribution deals with the dynamics of the "genomic parasites" that are the transposable elements. Using the analogies between genomics and ecology concepts proposed by the "Genome Ecology" approach, it was possible to adapt models developed for 'macro-parasites' to the dynamics of transposable elements of class 1, retro-transposons. The analysis of these models makes it possible toformulate hypotheses on the relative importance of the host demography, the distribution of the number of copies between individuals and the molecular mechanisms of silencing of these elements, on their persistence within the population of hosts reproducing asexually.

En basant l'analyse des modèles épidémiologiques sur leur représentation graphique plutôt que sur leurs équations différentielles, il est possible de mettre en évidence plusieurs concepts importants à l'aide des composantes d'un hypergraphe. On décrit une manière formelle de créer automatiquement un système d'équations différentielles à partir de ces composantes et on adapte ensuite la définition du produit cartésien pour les hypergraphes décrits, ce qui permet la fusion de modèles. À l'aide d'un algorithme qui ajoute automatiquement de nouvelles composantes à l'hypergraphe, il est possible d'isoler virtuellement certains individus, afin d'expliciter le calcul de nombres de reproduction. On montre ensuite que la forme des équations différentielles créées admettent une solution unique et que l'algorithme d'ajout aux hypergraphes est stable au niveau de la structure et de la dynamique des hypergraphes. On trouve que la méthode décrite pour le calcul des nombres de reproduction permet une meilleure prédiction de la croissance de l'épidémie que le calcul standard \(\mathcal{R}_t = \mathcal{R}_0 \cdot S / N\) et que le calcul de \(\mathcal{R}_0\) est très similaire aux résultats trouvés à l'aide de la matrice de prochaine génération, en plus d'être plus simple à mettre en place et d'offrir une justification plus robuste. On conclue ce mémoire en décrivant sommairement un processus d'apprentissage automatique des paramètres dans les modèles à compartiments, afin de permettre une calibration de modèles plus rapide. L'apprentissage machine peut être intégré en faisant appel à la librarie torchdiffeq, qui implémente les équations différentielles ordinaires neuronales en utilisant Pytorch. / By basing the analysis of epidemiological models on their graphical representation rather than on their differential equations, it is possible to highlight a few key concepts by using the components of a hypergraph. We give a formal way to automatically create a system of differential equations by using these components and we then adapt the definition of the cartesian product for the defined hypergraphs, which permits the merging of models. Using an algorithm which automatically adds new components to the graph, we can virtually isolate a few individuals to explicitly compute the reproduction numbers. We then show that the resulting differential equations allow for a unique solution and that the modification algorithm is stable for the structure and dynamics of the hypergraphs. We find that the described method for the computation of reproduction numbers gives a more accurate prediction of the growth of the epidemic than the standard computation \(\mathcal{R}_t = \mathcal{R}_0 \cdot S/N\) and that the computation of \(\mathcal{R}_0\) is very similar to the results found using the next generation matrix method, as well as being simpler to integrate into models and offering a more robust justification. We conclude this thesis with a brief outline of an automatic learning process for the parameters in compartmental models, which allows a faster calibration of epidemiological models. The implementation of machine learning can be done through the torchdiffeq library, which applies the theory of neural ordinary differential equations using Pytorch.