Orientador: Heitor Moreno Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-27T10:22:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 YugarToledo_JuanCarlos_M.pdf: 19212530 bytes, checksum: f7040f40cfc7e9194c28b7aa358fc601 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: O tabagismo, o diabete melito e a hipertensão arterial são reconhecidos como importantes fatores de risco para aterosclerose e doença cardiovascular precoce. Tabagistas de grau importante, diabéticos não-compensados e hipertensos não-controlados, neste estudo, mostraram reduzida vasodilatação arterial como resultado de disfunção endotelial. Avaliou-se o diâmetro e o fluxo da artéria braquial em resposta ao estímulo mecânico (dependente do endotélio) e farmacológico, pós-nitroglicerina (não- dependente do endotélio), em indivíduos saudáveis, tabagistas, diabéticos não- insulino-dependentes (tipo 2) não-compensados e hipertensos essenciais não- controlados. Níveis plasmáticos de nitritos/nitratos, GMPc e tromboxano B2foram quantificados. Sessenta pacientes (34M e 26F), com idade entre 22 e 65 anos (x=48.1) foram alocados em quatro grupos: 1) Controle: n=15; 2) Tabagistas de grau importante (maior que 20 cigarros por dia): n=15; 3) Diabéticos não-insulino-dependentes não-compensados glicemia>140rng/dl e hemoglobina glicosilada maior que 8.0%): n=15; 4) Hipertensos essenciaisnão-controlados: n=15. o diâmetro da artéria braquial foi mensurado pela técnica de uhra-sonografia de aha resolução antes e após hiperemia reativa e administração de nitroglicerina sublingual. Tabagistas de grau importante, diabéticos tipo 2 não-compensados e hipertensos essenciais não-controlados mostraram reduzida vasodilatação dependente do endotélio (8.0 ± 2.5%, 5.7±2.5% e 7.2±3.3%, respectivamente) comparados ao grupo-controle (12.0±3.3%)(P<0.001). Tabagistas tiveram uma resposta não-dependente do endotélio normal comparada ao grupo controle (25.0±78.3% vs 25.5±9.2%). Diabéticos tipo 2 não-compensados e hipertensos essenciais não-controlados tiveram reduzida resposta não-dependente do endotélio (17.2±6.8% e 16.9 ±6.9%, respectivamente) comparados ao grupo controle (25.59.2%) (P<0.005).Os níveis de GMPc e tromboxano B2não mostraram diferença nos quatro grupos, mas as concentrações de nitritos/nitratos estavam aumentadas em diabéticos, se comparados ao grupo-controle (266 ± 47 µ .1Mvs 125 ± 22 µ M)(P<0.005). Diminuição da resposta vasodilatadora dependente do endotélio foi semelhante em tabagistas, diabéticos tipo 2 não-compensados e hipertensos essenciais não-controlados, mas somente os tabagistas tiveram resposta não- dependente endotélio normal / Abstract: Cigarette smoking, non-insulin-dependent diabetes mellitus and essential hypertension are stablished risk factors for atherosclerosis and premature cardiovascular disease. Heavy smokers, uncompensated diabetics and patients with uncontrolled essential hypertension show impaired arterial vasodilatation which results ftom endothelial dysfunction, a key factor in early atherogenesis.We evaluated the brachial artery diameter and flow in response to mechanical (endothelium-dependent) and pharmacological (endothelium-independent) stimuli in healthy subjects and in groups with smoking, noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) and essential hypertension. Nitrite/nitrate, cGMP and thromboxane B2 levelswere quantified. sixty patients (34M and 26F) aged 22-65 years old (x =48.3) were classified into four groups: 1) Controls-n=15, 2) Heavy smokers-n=15, 3) Uncompensated diabeticsn= 15 (glycemia>140rng/dl and glycosylated haemoglobin >8.0 %), and 4) Patients with uncontrolled essential hypertension - n=15. Brachial artery diameter was measured by a high resolution ultrasound technique before and afier reactive hyperemia and glyceryl trinitrate (Nitrostat, 0.4 mg) administration. Heavy smokers, uncompensated diabetics and uncontrolled hypertensive patients showed impaired flow-dependent vasodilatation (8.0 ± 2.5%, 5.7 ± 2.5% and 7.2 ± 3.3%,respectively) compared to the controls (12.0 ± 3.3%)(p<0.001). Smokers had a normal endothelium-independent response compared to the controls (25.0 ± 78.3% vs 25.5 ± 9.2%). Uncompensated diabetics and patients with uncontrolled essential hypertension had an impaired endothelium independent response (17.2 ± 6.8% and 16.9 ± 6.9%, respectively) compared to the controls (25.5 ± 9.2%)(P<0.005). The levels of cGMP and thromboxane B2 were not different in the four groups, but nitrite/nitrate concentrations also were increased in diabetics compared to the controls (266 ± 47 µ M vs 125 ± 22 µ M) (P<0.005). Smokers, uncompensated diabetics and uncontrolled hypertensive patients showed a similar endothelium-dependent response, but only smokers had unimpaired endothelium-independent functions / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador : Heitor Moreno Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-31T14:49:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Favarelli_MairaHelenaCittadino_M.pdf: 1506546 bytes, checksum: df1664eb436c08e1fe377ca91fcc136c (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: É desconhecida a participação do endotélio na patogênese da hipertensão arterial HA resistente. Neste estudo, pacientes com HA diagnosticada como refratária ao tratamento foram encaminhados ao Ambulatório de Farmacologia Cardiovascular para confirmação diagnóstica baseada no seguinte método: monitorização arterial de pressão arterial por 24 horas (MAPA, sistema Space Labs ¿ USA), antes e após a administração oral vigiada dos fármacos prescritos pelo médico assistente do paciente, na presença do pesquisador. Hipertensos leves/moderados foram utilizados como controles. As alterações ocorridas no remodelamento vascular (em nível de vasos) foram obtidas pelo método ultrassonográfico. Através do ecocardiograma, foram estudadas as possíveis alterações a nível de miocárdio. Selecionou-se 60 voluntários, de ambos os sexos, com idade entre 18 e 60 anos alocados em grupos: 1) Controle (normotensos): n=15; 2) hipertensos leves: n=15 e 3) hipertensos refratários: n=15. Pela manhã, em jejum, antes da administração das medicações rotineiramente ingeridas pelos pacientes, foram coletadas amostras de sangue venoso (10 ml/amostra) para realização de exames bioquímicos. Todos os pacientes HAL e HR estavam devidamente medicados e controlados com as seguintes drogas anti-hipertensivas: Diuréticos tiazídicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), antagonistas de angiotensina II, bloqueadores de canais de cálcio e ß-bloqueadores. Foram realizadas nestas amostras a quantificação de tromboxano B2, GMPc e nitratos e nitritos pelo método ELISA. Análise de variância para medidas repetidas ou amostras independentes foram utilizadas para as variáveis descritas. Os pacientes foram observados pelo período de 12 meses, com retorno ambulatorial a cada dois meses. Verificou-se os seguintes resultados: a) a HVE no grupo HR demonstrou-se aumentada; b) o remodelamento também demonstrou-se aumentado; c) a determinação de tromboxano B2, GMPc e nitratos e nitritos foram similares nos três grupos estudados; d) a pressão de pulso teve aumento nos pacientes HR quando comparados com os demais grupos em estudo. Observação: O grupo de pacientes HAL não apresentou resultados de ultrassonografia de carótidas e de ecocardiograma. Não se observou correlação entre os marcadores bioquímicos endoteliais analisados e o remodelamento vascular / miocárdio em pacientes com HR. Entretanto, verificou-se aumento considerável na pressão de pulso nos pacientes com HR quando comparados com os demais grupos em estudo. Além disso, os pacientes HR tiveram massa do ventrículo esquerdo aumentada / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Antonio Roberto Martins / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-31T15:09:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Zanella_CesarAugustoBueno_M.pdf: 20682837 bytes, checksum: c0f8e5f63d925ba85f94e349339b4f1c (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: A ontogênese do cérebro ocorre através de um programa coordenado de eventos celulares, entre eles, divisão celular, migração neuronal, morte celular seletiva e diferenciação. A interrupção desses processos, ou de um deles, pode provocar anormalidades da arquitetura do córtex cerebral em desenvolvimento e de suas propriedades eletrofisiológicas. Uma manifestação de malformação relacionada ao desenvolvimento cortical é a epilepsia. Entre as lesões estruturais do SNC que causam epilepsia destacam-se as displasias corticais. No SNC, o NO é um importante neurotransmissor e participa da regulação de diversas funções cerebrais. O NO é sintetizado após ativação ou indução da enzima NOS, e no córtex cerebral ele é produzido sob demanda pela nNOS. No entanto, quando presente em altas concentrações, o NO, assim como o glutamato, podem iniciar uma cascata neurotóxica. Pode, também, ter papel importante na fisiopatologia da epilepsia. No presente trabalho, realizamos um estudo imunohistoquímico para mostrar a expressão da nNOS em displasias corticais e no córtex cerebral humano normal. Padronizamos um método para recuperação da antigenicidade de secções de tecido de córtex cerebral humano fixados em formalina e embebidos em parafina com tratamento em forno de microondas em tampão Tris-HCI 50 mM pH 9.5 , e que foi utilizado nos experimentos imunohistoquímicos. Os córtices displásicos mostraram nNOS-IR em neurônios por toda a espessura do córtex, om predomínio em duas camadas que correspondem às camadas III e V. A intensidade de marcação foi variável e com predomínio de marcação citoplasmática, embora alguns neurônios mostraram marcação nuclear. Fibras com varicosidade em toda espessura cortical apresentaram intensa nNOS IR. No córtex cerebral humano normal, neurônios nNOS imunorreativos foram encontrados, preferencialmente, nas camadas mais profundas da substância cinzenta e na substância branca. A camada I não mostrou neurônios nNOS imunorreativos. A nNOS-IR de corpos celulares neuronais teve predomínio de marcação citoplasmática. Um número expressivo de fibras apresentaram nNOS-IR por toda a espessura do córtex. Os tecidos displásicos utilizados em nossos estudos estão associados com epilepsia farmacologicamente intratável. Assumindo que a nNOS-IR detectada nos neurônios corresponda à forma cataliticamente ativa da nNOS, nós sugerimos que a liberação do NO por estes neurônios poderia ativar neurônios alvo aditivamente provocando uma hipersincronização, e eventualmente disparando uma descarga epiléptica / Abstract: Nitric oxide (NO) is a diffusible and reactive molecular messenger in the nervous, vascular and immune systems. NO is not stored, but rather synthesized on demand from the amino acid L-arginine by a family of isoenzymes, the nitric oxide synthases (NOS). NO is a mediator of many physiological roles. In the brain, NO acts as a neurotransmitter/neuromodulator and regulate many cerebral functions. NO also plays patophysiological roles such as in epilepsy and some neurodegenerative diseases. The heading of cortical dysplasia groups heterogenous disorders of development often associated with epilepsy. Some neocortical dysplasias are considered disorders of neuronal migration, which have variously been classified regarding their morfology or putative etiology. We describe here cytoarchitetonic alterations in displatic tissue from patients affected by pharmacologically resistant epilepsy, which were obtained at surgery for epilepsy. This study shows the distribution of nNOS immunoreactivity-like structures in displastic and normal neocortex. Normal cortex was obtained from patients without history of neurologic disease and evidence of neuropathologic changes. In the displastic cortex, cortical laminar disorganization was found in all cases. The strongest nNOS immunoreactivity was detected in the cytoplasm and nucleus of neurons in the deepest cortical layers and in the white matter. The normal cortex showed nNOS immunoreactivity predominantly in neurons of layers III e V. Varicose fibers were detected throughout both the normal and displastic cortex. Assuming that the nNOS immunoreactivity in the deepest cortical neurons of displastic neocortex corresponds to a catalytically active form of the enzyme, we suggest that the release of NO by them might additively activate target neurons, possibly via soluble guanylate cyclase, thereby leading to their hypersynchronization, and eventually triggering an epileptic discharge / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Jr / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T00:54:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sabha_Maricene_M.pdf: 1057952 bytes, checksum: 1ad4bb725f649c839a685c019ea9d370 (MD5) Previous issue date: 2000 / Resumo: Fumar é um dos maiores fatores de risco para doenças coronarianas arteriais e causa disfunção endotelial. Além dos presumíveis efeitos autonômicos dependentes da nicotina, vários estudos têm demonstrado que fumar diminui a disponibilidade de óxido nítrico (NO) em artérias e veias. Nicotina está entre os diversos compostos contidos no cigarro que poderia ser responsável por esta resposta prejudicial do endotélio. Estudamos 9 não fumantes sadios e 12 fumantes sadios, eves/moderados, através da técnica da complacência da veia dorsal da mão. Curvas de dose resposta à bradicinina (BK) e nitroprussiato de sódio (NPS) foram construídas para testar o relaxamento dependente e independente do endotélio antes e durante o uso de adesivo de nicotina (21 mg). Pressão arterial média (PAM) foi medida, batimento a batimento, durante as 4 horas do estudo. Amostras de sangue foram coletadas para quantificar o tromboxano B2 (TXB2). . Co-administração de nicotina transdérmica reduziu a responsividade vascular à BK em veias de não fumantes (Emáx=88.0::!::17.9% e 54.3:t14.9%, respectivamente antes e após o adesivo de nicotina; p<O.05), semelhante aos fumantes (Emáx=56.3:t16.6%). Venodilatação induzida por NPS foi inalterada. PAM aumentou em ambos, fumantes e não fumantes. O uso de nicotina transdérmica aumentou a concentração de.TXB~ somente no grupo-controle. A nicotina poder ser a principal responsável pela função endotelial prejudicada em fumantes. As descobertas da presente investigação são específicas para veias humanas, mas podem ser aplicáveis às artérias, uma vez que o adesivo de nicotina aumentou a PAM em fumantes e não fumantes / Abstract: Cigarette smoking is a major risk tactor tor CAD (coronary arterial disease) and causes endothelial dystunction. Besides the presumable nicotine-dependent autonomic eftects, several studies have demonstrated that smoking decreases the nitric oxide (NO) availability in arteries and veins. Nicotine is among the numerous compounds contained in the cigarette smoke that c0uld be responsible tor this impaired endothelial response. We studied 09 healthy non-smokers and 12 healthy mild/moderate smokers with the dorsal hand vein compliance technique. Dose response curves to bradykinin (BK) and sodium nitroprusside (SNP), were constructed to test the endothelium -dependent and -independent relaxation betore and during the placement ot a nicotine patch (21 mg). MABP was measured beat-to-beat during the 4-hours study, Serial blood samples were drawn to assay thromboxane B2 (TXB2 ). .Transdermal nicotine co-administration reduced the vascular responsiveness to BK in nonsmokers' veins (Emax=88.0j: 17.9% and 54.3j: 14.9%, respectively betore and after nicotine patch; p<0.05), similar to smqkers (Ernax=56.3j: 16.6%). SNP-induced venodilatation was unaltered. MABP increased in both smokers and nonsmokers. The use ot transdermal nicotine increased the TxB2 concentrations only in the control group. Nicotine can be the major responsible tor impaired endothelial tunction in smokers. The tindings in the present investigation are specitic to human veins but may be applicable to arterial beds since nicotine patch simultaneously increased the MABP in both smokers and nonsmokers subjects / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Sergio de Albuquerque / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T06:13:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pontin_Karina_M.pdf: 6476173 bytes, checksum: 9da9eec541d3c0baf96a68556e8352c7 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Os antimoniais são atualmente as drogas de escolha para o tratamento da Leishmaniose, porém apresentam problemas como uma grave toxicidade e situações de resistência parasitária. Muitos autores vêm averiguando a possibilidade dos produtos de origem vegetal e animal desempenharem importante papel na terapêutica desta enfermidade, promovendo uma menor toxicidade e custo inferior. No presente trabalho foi avaliada a atividade leishmanicida de um extrato da própolis, produto apiterápico, e de um bioterápico, medicamento homeopático, sobre as formas promastigotas e amastigotas de Leishmania (Viannia) braziliensis, por meio de ensaios in vitro, e in vivo por meio do tratamento em animais Mus musculus experimentalmente infectados pelo parasita. Pelas observações decorrentes dos ensaios in vitro, a própolis apresentou sobre as formas promastigotas porcentagem de lise e valor de coeficiente de inibição (IC50) melhores, quando comparados com o controle positivo (anfotericina B). Tanto o bioterápico quanto a própolis não apresentaram resultados satisfatório sobre as formas amastigotas. Nos ensaios in vivo, durante os 90 dias de tratamento com os compostos em análise, foi verificada a variação do diâmetro médio das lesões dos camundongos Afus musculus infectados com L. (V.) braziliensis, observando uma diminuição no tamanho das lesões. Ambos os compostos apresentaram resultados favoráveis em relação ao controle negativo (solução de cloreto de sódio à 0,9%). Sabendo-se da importância da produção do óxido nítrico (NO) para o controle da infecção sobre diversos parasitas intracelulares, foi avaliada a capacidade de indução de NO pela própolis e pelo bioterápico, observando uma indução significativa apenas no caso da própolis. Tais achados são animadores para uma pesquisa mais aprofundada em relação a estes diferentes tipos de medicamentos, corno por exemplo, a caracterização química e o isolamento do princípio ativo da própolis, responsável pela atividade biológica, e a comprovação e padronização da metodologia homeopática no processo de inativação do bioterápico, a fim da melhoria da ação terapêutica / Abstract: Nowadays antimonials have been the drugs chosen for the Leishmaniosis treatment. Nevertheless, they have shown problems such as high toxicity and some parasite resistance occurrences. Many researchers have investigated the possibility that products from animal and vegetal origin may play an important role in the therapeutics of this disease, with less toxicity and lower prices. This work evaluates the leishmanicyd activity of propolis extract, an apitherapic product, and also of a biotherapic homeopathic drug over the Leishmania (Viannia) braziliensis promastigote and amastigote forms, through in vitro and in vivo assays by means of Mus Musculus animals treatment, which were experimentally infected. Resulting trom the in vitro assays, propolis revealed a better lysis percentage and inhibition coefficient (IC 50) over the promastigote forms when compared to positive control (anphotericin B). Both the biotherapic drug and propolis extract did not show reasonable results over amastigote fonns. Regarding to the in vivo assays, during a 90-day-treatement, a variation of the lesion mean diameter of the Mus Muscu/us mice infected by L.(V.) braziliensis was observed, there was a reduction in the lesion size. Both drugs showed good results in respect to negative control (0.9% saline solution). Being aware of the importance of NO production to control the infection on several intracellular parasites, the capacity of inducting NO production was evaluated using both propolis and biotherapics. An expressive induction was observed only concerning propolis. Such find encourages a further research on those drugs, for instance, the chemical characterization and the isolation of propolis active principles, responsible for its biological activity, as well as the standardization of homeopatic methodologies in the biotherapic inactivation with the pourposes of a better therapeutic drug action / Mestrado / Mestre em Parasitologia

Orientador: Oswaldo Luiz Alves / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T21:01:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Otubo_Larissa_M.pdf: 4526876 bytes, checksum: 96ac10b4c2b53068efac0d4988767ba7 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Neste trabalho foram feitas preparações de nanopartículas de ouro passivadas com diferentes moléculas orgânicas (4,4'-tiobisbenzenotiol, benzenotiol, aminotiofenol e tiocolesterol). Tais moléculas possuem cadeias aromáticas mono ou difuncionalizadas, tendo tióis e aminas como grupamentos terminais. Foram estudados parâmetros como tamanho, estabilidade frente à agregação e coalescência, formação de blocos de agregados de nanopartículas conectadas por moléculas bifuncionais, variações das absorções no UV-Vis frente à sua formação e agregação, mostrando a importância das moléculas passivadoras nas propriedades das nanopartículas. Foram estudados também os efeitos causados pelo tratamento hidrotérmico sobre os agregados de nanopartículas passivadas com mono e ditióis. Tal estudo reforçou a importância das moléculas passivadoras na estabilidade das nanopartículas, sendo que o ditiol utilizado foi capaz de impedir o crescimento e coalescência das nanopartículas. Na segunda parte desta Tese, foram feitas as purificação e modificação química de nanotubos de carbono de parede simples com grupamentos oxigenados, tióis e aminas, visando a sua interação com nanopartículas de ouro. Foram abordados dois métodos de interação dos nanotubos com as nanopartículas de ouro: o in situ e o ex situ. Tais métodos estão relacionados com a redução do ouro e formação das nanopartículas em presença ou não dos nanotubos modificados, respectivamente. Foi observado que o tipo de grupamento na superfície dos nanotubos e o método de interação influenciaram tanto na quantidade de nanopartículas aderidas aos nanotubos, dado as diferenças de afinidade, quanto na distribuição de tamanho / Abstract: In this Thesis, passivated gold nanoparticles were prepared with different types of organic molecules (4,4'-thiobisbenzenethiol, benzenethiol, aminethiophenol e thiocolesterol). These molecules have aromatic chains, mono or difunctionalized, with thiols and amines as terminal groups. Some aspects were studied: size, stability against aggregation and coalescence, formation of blocks of nanoparticles, connected through bifuntional molecules, variations of UV-Vis absorption during aggregation, wich showed the importance of the passivating molecules on the final properties of the nanoparticles. Hydrothermal treatments were also carried out on the nanoparticles aggregates.Such study reinforced the importance of the passivating molecules on the nanoparticles' stabilization, once the dithiol showed to be capable of preventing the growing and coalescence of the nanoparticles. In the second part of this work, single-walled carbon nanotubes were purified and chemically modified. The chemical modification on the surface of the carbon nanotubes were done resulting in oxygenated, thiol and amine groups, aiming their interaction with gold nanoparticles. Two methods of interaction of the carbon nanotubes with gold nanoparticles were used: in situ and ex situ. Such methods are related with the reduction of gold and formation of the nanoparticles in presence or not of the modified nanotubes, respectively. It was observed that the type of surface modification of the nanotubes and the method of interaction influenced not only in the amount of nanoparticles on the surface of the nanotubes, due to different affinity, but also the size distribution / Mestrado

Orientador: Marta Helena Krieger / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T21:21:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ricardo_KellyFabianeSantos_D.pdf: 4885891 bytes, checksum: 7925cc1e7a782f3c0eaf7c71580aabe1 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Aterogênese e a hipercolesterolemia são patologias envolvidas principalmente com a disfunção vascular, a qual se correlaciona diretamente com o aumento no nível de estresse oxidativo no ambiente vascular. Alterações na biodisponibilidade da molécula de óxido nítrico ("NO) e no sistema NOINO sintase, constituem-se eventos chave no processo aterogênico vascular. Assim, as restaurações destas alterações podem ser promovidas por doadores de NO. Recentemente, o reconhecimento de que os S-nitrosotióis atuam como fontes endógenas de. NO têm se tomado muito evidente. Eles podem ocorrer naturalmente no plasma ou ainda podem ser sintetizados quimicamente. Dentre estes últimos, elegemos o SNAC (S-nitroso-N-acetilcisteína) para nossas investigações. Em nosso primeiro estudo, caracterizamos o efeito hipotensor do SNAC em animais normotensos e hipertensos acordados. Os resultados mostraram que: i) O SNAC possui efeito hipotensor dose-dependente positivo, e parcialmente dependente do GMPc; ii) Seu efeito vasodilatador é mais potente e duradouro que o nitroprussiato de sódio (NPS); iii) A associação do NPS com N - acetil - L - cisteína (NAC) resultou em uma potencialização do efeito vasodilatador do NPS. Esses resultados indicam que o SNAC pode estar envolvido no mecanismo de vasodilatação promovido pelo NPS, atuando como um intermediário na doação de NO, por meio da reação de transnitrosação. Em nosso segundo estudo, caracterizamos o efeito anti aterogênico do SNAC em camundongos knockout para o receptor da LDL, sob dieta hipercolesterolêmica (20% gordura, 1,25 % colesterol e 0,5 % de ácido cólico). Os camundongos foram divididos em 3 grupos: controle, HC (dieta hipercolesterolêmica), SNAC+HC (0,51 Ilmol/Kg, i.p diariamente e dieta hipercolesterolêmica). Após duas semanas de tratamento, verificamos que camundongos sob dieta hipercolesterolêmica apresentaram as seguintes disfunções relacionadas ao início da aterogênese: i) alterações na motricidade vascular dependente e independente do endotélio, ii) aumento do estresse oxidativo, iii) desenvolvimento da área da lesão próxima a raiz da aorta, iv) aumento nos níveis de lípides plasmáticos e v) alterações no perfil lipídico, vi) aumento na expressão das NO sintases aórticas, vii) aumento na coloração para nitrotirosina. Após duas semanas de tratamento com SNAC e dieta hipercolesterolêmica, verificou-se uma prevenção de 55 % na formação da placa e uma restauração nas alterações desencadeadas pela dieta hipercolesterolêmica. As disfunções na motricidade vascular foram normalizadas e acompanhadas de uma redução no estresse oxidativo e na superexpressão das NOS constitutivas. Finalmente, nossos resultados mostraram que no início do processo aterosclerótico há alterações no sistema NOINO sintase e um aumento no estresse oxidativo. Essas alterações estão correlacionadas principalmente com o aumento no vasorelaxamento dependente do endotélio e com o aumento na expressão das NOS constitutivas. O SNAC mostrou ser uma droga promissora, pois pode reverter ou minimizar as alterações relacionadas com a fase inicial da aterosclerose / Abstract: Pathophysiology of the NO/NO synthase system and endothelium dysfunctional changes in early phases of the atherogenic process are incompletely understood. In hypercholesterolemic LDLr-/- mice, we addressed changes in endothelium-dependent relaxations, NO synthase expression and plaque burden in the absence or presence of the nitrosothiol NO donor S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC). Initially, we characterized the hypotensive effect of the S-nitroso-N-acetylcysteine (SNAC) in normotensive and hypertensive conscious rats. The results showed that i) SNAC reduced the medium arterial pressure in a dose-response manner in both normotensive and hypertensive animaIs; ii) At the same doses (ECso of SNAC), SNAC showed a vasodilator effect in normotensive rats more potent and more prolonged than that of sodium nitroprusside (SNP); iii) SNAC acts by both cGMP-dependent and cGMP-independent pathways; iii) It was also shown that the thiol N - acetyl - L - cysteine (NAC) potentiates the action of SNP in hypertensive rats, pointing to the mediation of thiols in the vasodilator action of SNP in this condition. Such mediation may involve the formation of a more potent thiol complex with the nitroprusside anion ar the transfer of.NO to NAC, generating SNAC as a primary vasoactive species. In the second study we characterized the SNAC effect on the endothelial dysfunction in hypercholesterolemic LDLr-/- rnice for two weeks. Increase in plasma cholesterol/triglyceride levels was accompanied by aortic root lesions. Aortic vasorelaxation to acetylcholine was paradoxically increased, while endothelium independent relaxations to sodium nitroprusside were decreased suggesting enhanced basal or stimulated NO release. This dysfunction was associated with enhanced aortic superoxide production and with increased levels of constitutive NOS isoform expression, particularly neuronal NOS. SNAC (O.51Ilmol/Kg i.p., per two weeks) treatment in HC mice (SNAC + HC ) decreased plaque extension by 55%, prevented the alterations in vasorelaxation and brought about a 20% decrease in cholesterol levels. In conc1usion, the present study disc1osed, in early stages of plaque development in LDLr-/- mice, particular changes in NO/NOS pathophysiology, characterized by increased endothelium-dependent vasorelaxation and increased constitutive NOS expression. Such changes were prevented by SNAC, which may therefore constitute a novel strategy to halt early plaque progression / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular