Atherosclerosis is a disease of cardiovascular system and is usually located within large arteries. It is a major cause of death and mortality and it is related to over 12 million deaths annually affecting nearly all people in the modern world. It is a disease that involves the circulation of low density lipoproteins –LDLs (a main carrier of cholesterol) within the blood stream. These eventually accumulate in the cell wall of large and medium sized arteries to form plaques or atherosclerotic patches gradually narrow the lumen and gradually become the site of bleeding and thrombus formation. It is well known that atherosclerotic lesions in the arterial wall develop at certain sites in the human arterial system such as along the inner walls of curved segments and the outer walls of arterial bifurcations. This phenomenon is called the localization of atherosclerosis. As the early event leading to the genesis of atherosclerosis is the accumulation of atherogenic lipids such as low density lipoproteins (LDLs) within the arterial wall, mass transport between the blood and the artery wall must play an important role in the genesis and development of atherosclerosis. In the present study we investigate the correlation of luminal surface LDL concentration (cw) distribution with the distribution of wall shear stress (WSS) and the effects of both non – Newtonian behavior and pulsation of blood flow on the distributions of luminal surface LDL concentration along the wall of the human aorta. The dependence of viscosity and diffusivity and the local density are incorporated in the single and two phase flow models rendering these quantities position dependent. Then we compared the predictions of a single phase model with those of the two phases one under both steady flow and realistic pulsatile flow conditions using a human aorta model constructed from CT images. Then local hemodynamics studied by using computational fluid-dynamics (CFD) applied to realistic geometric model of the aorta. It is therefore important to solve the problem of accurately reconstructing geometric models from CT image in order to gain accuracy in CFD computations and predictions. The present numerical study revealed an adverse correlation between wall shear stress and the luminal surface LDL concentration in the aorta. The results indicate that the luminal surface LDL concentration depends not only on the local wall shear stress but also on both the global and local flow patterns. Also the results showed that under steady flow conditions, although the shear thinning non – Newtonian nature of blood could elevate wall shear stress (WSS) in most regions of the aorta, especially in areas with low wall shear stress, it had little effect on luminal surface LDL concentration (cw) in most regions of the aorta. Nevertheless, it could significantly enhance cw in areas with high luminal surface LDL concentration through the shear depended diffusivity of LDLs. The pulsation of blood flow could significantly reduce cw in these disturbed places. In conclusion the shear shining non – Newtonian nature of blood has little effect on LDL transport in most regions of the aorta, but in the atherogenic – prone areas where luminal surface LDL concentration is high its effect is apparent. Similar is the effect of pulsatile flow on the transport of LDLs. / Η αθηροσκλήρωση είναι μία νόσος του καρδιαγγειακού συστήματος και βρίσκεται συνήθως μέσα σε μεγάλες αρτηρίες. Πρόκειται για μια σημαντική αιτία θανάτου και η θνησιμότητα της σχετίζεται με πάνω από 12 εκατομμύρια θανάτους ετησίως, η οποία επηρεάζει σχεδόν όλους τους ανθρώπους στο σύγχρονο κόσμο. Είναι μια ασθένεια που περιλαμβάνει την κυκλοφορία των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών-LDLs (ένας κύριος φορέας της χοληστερόλης) εντός της κυκλοφορίας του αίματος. Η χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνες συσσωρεύονται στο αρτηριακό τοίχωμα των μεγάλων και μεσαίου μεγέθους αρτηριών και σχηματίζουν πλάκες ή αθηρωματικά μπαλώματα, τα οποία σταδιακά προκαλούν στένωση του αυλού και έπειτα δημιουργείται αιμορραγία στη περιοχή, με αποτέλεσμα το σχηματισμό θρόμβων. Είναι γνωστό ότι οι αθηροσκληρωτικές βλάβες στο αρτηριακό τοίχωμα αναπτύσσονται σε συγκεκριμένες περιοχές στο ανθρώπινο αρτηριακό σύστημα, όπως κατά μήκος των εσωτερικών τοιχωμάτων των καμπυλωτών τμημάτων και των εξωτερικών τοιχωμάτων των αρτηριακών διακλαδώσεων. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται localization of atherosclerosis. Καθώς το πρώιμο συμβάν που οδηγεί στη γένεση της αθηροσκλήρωσης είναι η συσσώρευση των αθηρογόνων λιπιδίων όπως είναι οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDLs) εντός του αρτηριακού τοιχώματος, η μεταφορά μάζας μεταξύ του αίματος και του τοιχώματος της αρτηρίας μάλλον διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην γένεση και την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης . Στην παρούσα μελέτη διερευνάται η συσχέτιση της κατανομής της συγκέντρωσης των LDL (cw) στην επιφάνεια του αυλού με την κατανομή των διατμητικών τάσεων (WSS), καθώς και η επίδραση της μη - Νευτώνειας συμπεριφοράς και της παλμικής ροής του αίματος στις κατανομές της συγκέντρωσης των LDL στην επιφάνεια του αυλού κατά μήκος του τοιχώματος της ανθρώπινης αορτής. Η εξάρτηση του ιξώδους, της διάχυσης και της τοπικής πυκνότητας ενσωματώνονται στο μονοφασικό και το διφασικό μοντέλο ροής, καθιστώντας αυτές τις ποσότητες να εξαρτώνται από τη θέση. Στη συνέχεια, συγκρίνουμε τα αποτελέσματα του μονοφασικού μοντέλου με το διφασικό μοντέλο, τόσο υπό σταθερή ροή όσο και υπό ρεαλιστικές συνθήκες παλμικής ροής, χρησιμοποιώντας ένα ανθρώπινο μοντέλο αορτής κατασκευασμένο από CT εικόνες. Τέλος, μελετάτε η τοπική αιμοδυναμική με τη χρήση υπολογιστικής ρευστοδυναμικής (CFD) που εφαρμόζεται στο ρεαλιστικό γεωμετρικό μοντέλο της αορτής. Επομένως, είναι σημαντικό να λύσουμε το πρόβλημα της ακρίβειας στην ανακατασκευή του γεωμετρικού μοντέλου από την εικόνα CT, προκειμένου να έχουμε ακρίβεια στους CFD υπολογισμούς και στα αποτελέσματα. Η παρούσα αριθμητική μελέτη έδειξε ένα αντίστροφο συσχετισμό μεταξύ της διατμητικής τάσης του τοιχώματος και της συγκέντρωσης των LDL στην επιφάνεια του αυλού στην αορτή. Τα αποτελέσματα, επίσης έδειξαν ότι η συγκέντρωση των LDL στην επιφάνεια του αυλού εξαρτάται όχι μόνο από την τοπική διατμητική τάση του τοιχώματος αλλά από τα ολικά και τοπικά πρότυπα ροής. Επίσης, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κάτω από συνθήκες σταθερής ροής, η μη - Νευτώνεια φύση του αίματος αυξάνει τη διατμητική τάση του τοιχώματος (WSS) στις περισσότερες περιοχές της αορτής, ιδιαίτερα στις περιοχές με χαμηλή διατμητική τάση και έχει μικρή επίδραση στη συγκέντρωση των LDL (cw) στην επιφάνεια του αυλού, στις περισσότερες περιοχές της αορτής. Παρ 'όλα αυτά, μπορεί να ενισχύσει σημαντικά το cw στις περιοχές με υψηλή συγκέντρωση των LDL στην επιφάνεια του αυλού μέσω της εξαρτώμενης διατμητικής διάχυσης των LDLs. Η παλμικότητα της ροή του αίματος μπορεί να μειώσει σημαντικά το cw σε αυτές τις διαταραγμένες θέσεις. Εν κατακλείδι, η μη - Νευτώνεια συμπεριφορά του αίματος έχει μικρή επίδραση στη μεταφορά των LDL στις περισσότερες περιοχές της αορτής, αλλά στις αθηρογόνες - επιρρεπείς περιοχές όπου η συγκέντρωση LDL στην επιφάνεια του αυλού είναι υψηλή τα αποτελέσματα είναι εμφανή. Παρόμοια είναι η επίδραση της παλμικής ροής στη μεταφορά των LDLs.

Η αθηρωματική νόσος είναι η κύρια αιτία καρδιαγγειακών νοσημάτων (CVD). Σύμφωνα με τον WHO το 2004 οι θάνατοι λόγω CVD ήταν 17.1 εκατομμύρια, το 29% των θανάτων παγκοσμίως. Η παθογένεια της νόσου είναι πολυπαραγοντική και οφείλεται σε περιβαλλοντικά και γενετικά αίτια, ένα από τα οποία είναι οι λιπιδαιμικές διαταραχές. Μελέτες τόσο in vitro όσο και in vivo σε ανθρώπους και πειραματόζωα καταδεικνύουν την απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) ως κομβικό μόριο στη μεταφορά και το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, οι οποίες αποτελούν τα μεταφορικά μέσα των λιπιδίων. Η ΑpoE εκφράζεται σε ποικίλους ιστούς, όπως ο λιπώδης ιστός, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και ο εγκέφαλος, αν και η κύρια θέση παραγωγής της είναι το ήπαρ. Στις δράσεις της ΑpoE περιλαμβάνονται η ηπατική πρόσληψη των λιποπρωτεϊνών, η ενεργοποίηση ενζύμων που συμμετέχουν στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών (LCAT, CETP, HL) η μεταφορά χοληστερόλης από περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ με στόχο την κάθαρση και τελικώς τη ρύθμιση της ομοιόστασης του ισοζυγίου της χοληστερόλης στο αίμα. Η απομάκρυνση VLDL και υπολειμμάτων χυλομικρών από την κυκλοφορία μέσω της αγρίου τύπου (wt) ΑpoE προϋποθέτει την ύπαρξη λειτουργικών υποδοχέων LDLr. Στους ανθρώπους μεταλλάξεις ή πλήρης έλλειψη έκφρασης του LDLr οδηγεί στη εμφάνιση Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (FH). Στην περίπτωση της ομόζυγης Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) οι ήδη υπάρχουσες φαρμακολογικές προσεγγίσεις είναι αναποτελεσματικές, με συνέπεια οι ασθενείς να καταλήγουν πρόωρα. Παρά τις ωφέλιμες δράσεις της wt ApoE στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, η θεραπευτική της αξία είναι περιορισμένη καθώς σε συγκεντρώσεις άνω των φυσιολογικών επιπέδων στο πλάσμα επάγει συνδυαστική υπερλιπιδαιμία. Η διερεύνηση της δομής και των λειτουργικών θέσεων της ΑpoΕ οδήγησε στην κατασκευή μιας τεχνητά μεταλλαγμένης μορφής, της ΑpoE4mut1 , η οποία όχι μόνο δεν προκαλεί διαταραχή λιπιδίων αλλά έχει και βελτιωμένες δράσεις σε σχέση με την wt ΑpoE. Η έρευνα που αναλύεται στην εργασία αυτή ξεκίνησε με σκοπό να μελετηθεί η αναγκαιότητα έκφρασης λειτουργικού υποδοχεά LDLr για την εκδήλωση των βελτιωμένων βιολογικών δράσεων της ΑpoE4mut1. Συγκεκριμένα, σε υπερχοληστερολαιμικά ποντίκια με ταυτόχρονη έλλειψη στην ΑpoE και τον LDLr (ApoE-/- x LDLr-/-) χορήγηση της μεταλλαγμένης μορφής ΑpoE4mut1 μέσω αδενοϊών οδήγησε σε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα τους. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει μια νέα ιδιότητα της ΑpoE4mut1 πολλά υποσχόμενη όσον αφορά στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών κατευθύνσεων για την ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH). / Atherosclerosis is a focal disease that constitutes the main cause of coronary heart disease (CHD) and cardiovascular diseases (CVD). According to WHO an estimated 17.1 million people died from CVDs in 2004, representing 29% of all global deaths. The initial formation and progression of atheromatic lesions involves a complex interplay of both genetic and environmental factors, such as dyslipidemias. In vitro and in vivo studies, both in animal models and humans, have established that apolipoprotein E has a key role in the metabolism of lipoproteins, which are the main transport vehicles of the lipids in the circulation. ApoE is mainly synthesized by the liver and secondary by other tissues, such as fat tissue, macrophages, brain. The protein is involved in the efficient hepatic uptake of lipoprotein particles, the activation of enzymes, such as LCAT, CETP, which participate to metabolic pathways of lipoproteins, and the stimulation of reverse cholesterol transport from peripheral tissues to the liver. Therefore, ApoE is capable of regulating cholesterol homeostasis in plasma. The expression of functional LDLr is required by wild type ApoE, in order to perform the clearance of lipoprotein particles. In humans mutations or total deficiency in LDLr result in a disease called Familial Hypercholesterolemia (FH). Homozygote patients with FH (HoFH) do not benefit from the conventional therapies and die prematurely. Despite the central role of wt ApoE in the metabolism of lipoprotein particles, its therapeutic value is reduced due to the limitation that at concentrations higher than physiological, plasma ApoE induces combined hyperlipidemia. Studies on the structure-function relationship of the protein resulted in the generation of a mutant variant ApoE4mut1, which has improved functions regarding wt ApoE4 and does not induce hypertriglyceridemia. The present study was initiated in order to determine whether the improved functions of ApoE4mut1 require the expression of LDLr. The results demonstrated new possible interventions for the treatment of HoFH. In particular, hypercholesterolemic mice with deficiency both in ApoE and LDLr genes (ApoE-/- x LDLr-/-), which expressed through adenovirusmediated gene transfer the mutant ApoE4mut1, showed a decrease in the cholesterol levels. This finding may lead to important therapeutic applications as a new treatment for HoFH when gene therapy becomes a reality in the future.