Η τεστοστερόνη έχει πολυεπίπεδη αναβολική και ανδρογόνο δράση. Τα τελευταία χρόνια η άποψη ότι συμβάλει στην αύξηση της αθηρωμάτωσης, η οποία οδηγεί σε καρδιαγγειακά συμβάματα στο ανδρικό φύλο, άρχισε να κλονίζεται. Διάφορες μελέτες καταδεικνύουν ότι βασικές μεταβολικές παράμετροι που επηρεάζουν την εξέλιξη της αθηρωμάτωσης, όπως είναι το λιπιδαιμικό προφίλ και το βάρος μεταβάλλονται δυσμενώς με την πτώση των επιπέδων της τεστοστερόνης και αποκαθίστανται με την επάνοδο των επιπέδων της στο φυσιολογικό. Τα αποτελέσματα αυτών των ερευνών είναι όμως πολλές φορές αντιφατικά μεταξύ τους. Σημαντικό στοιχείο του συστήματος των λιπιδίων αποτελούν οι λιποπρωτεΐνες LDL και HDL καθώς και η απολιποπρωτεΐνη Ε και οι νυποδοχείς της LDL οι οποίοι είναι απαραίτητοι στην κάθαρση των LDL σωματιδίων στο ήπαρ. Στόχος της εργασίας αυτής ήταν η περαιτέρω διευκρίνιση του ρόλου της τεστοστερόνης σε βασικούς μεταβολικούς παράγοντες που εξελίσσουν την αθηρωματική διαδικασία. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν τρεις ομάδες μυών: μία με εξάλειψη του γονιδίου της ApoE (ApoE-/- ), μία με εξάλειψη του γονιδίου του υποδοχέα της LDL (LDLr-/- ) και μία αγρίου τύπου C57BL6. Οι μισοί μύες υπέστησαν ορχεκτομή και οι άλλοι μισοί ψευδοχειρουργείο και τέθηκαν σε δίαιτα δυτικού τύπου για 12 εβδομάδες. Οι LDLr-/- ορχεκτομηθέντες μύες είχαν σημαντικά μικρότερο ξηρό βάρος και λίπος από την ομάδα ελέγχου (9.1±0.9gr. και 19.0±1.4gr ξηρού βάρους καθώς και 8.8±0.9gr και 3.4±0.4gr λίπους αντίστοιχα ). Επιπλέον στους LDLr-/- μύες η δοκιμασία ανοχής γλυκόζης έδειξε χειρότερο γλυχαιμικό έλεγχο στην ομάδα ελέγχου αντίθετα με ότι συνέβαινε με την ομάδα των C57BL6. Παρεμφερής εικόνα υπήρξε και από τα τριγλυκερίδια του πλάσματος τα οποία ήταν αυξημένα στην ομάδα ελέγχου των LDLr-/- αντίθετα με τις ομάδες των ApoE-/- και C57BL6 στις οποίες δεν παρατηρήθηκε διαφορά. Τα ευρήματα αυτά καταδεικνύουν τον καθοριστικό ρόλο της τεστοστερόνης στην αύξηση του βάρους και την συνακόλουθη υπερτριγλυκεριδαιμία και διαταραχή στη δοκιμασία ανοχής γλυκόζης σε μύες LDLr-/-. Ειδικότερα, μπορεί να γίνει η υπόθεση ότι η παρουσία της τεστοστερόνης εξασφαλίζει ένα εναλλακτικό μοριακό μονοπάτι αναγκαίο για την αύξηση του βάρους σε LDLr-/- μύες. / Testosterone exhibits multiple anabolic and virilizing functions. Recently the classical view that testosterone contributes to the progression of atherosclerosis which leads to cardiovascular events is being doubted. Various studies have shown that a number of basic metabolic parameters affecting the progress of atherosclerosis such as blood lipid levels and body weight are deteriorated with the decrease of testosterone levels and restored after testosterone levels become normal again. Many of these studies provide contradicting results. The LDL and HDL lipoproteins constitute an important component to the lipid system as well as the Apolipoprotein E and the LDL receptors which are indispensable for the process of the LDL particle removal from circulation through the liver. The aim of this study was to further delineate the role of testosterone in affecting key metabolic parameters which in turn interfere with the rate of atherosclerosis progression. To achieve that, three groups of 10 mice each, were used: wild type C57BL6, ApoE deficient (ApoE-/-) and LDLr deficient (LDLr-/-). Half the mice were orchectomized and the rest were sham operated. After a four week recovery period the mice were fed western type diet. LDLr-/- orchectomized mice had significantly lower dry mass and body fat than the control group (9.1±0.9gr. και 19.0±1.4gr of dry mass and 8.8±0.9gr and 3.4±0.4gr of body fat respectively). Furthermore, glucose tolerance test revealed impaired control in the LDLr-/- control group contrary to what happened with the orchectomized LDLr-/- and C57BL6 mice. Likewise, triglyceride plasma levels were elevated in the LDLr-/- control group in contrast to their ApoE-/- and C57BL6 and, LDLr-/-orchectomized counterparts whose levels did not deviate significantly from their basal state. These findings underline the crucial role testosterone plays in hyperlipedaemia, weight gain and glucose tolerance. Specifically, testosterone seems to provide an alternative molecular route which is crucial for weight gain in LDLr-/- mice.

Atherosclerosis is a disease of cardiovascular system and is usually located within large arteries. It is a major cause of death and mortality and it is related to over 12 million deaths annually affecting nearly all people in the modern world. It is a disease that involves the circulation of low density lipoproteins –LDLs (a main carrier of cholesterol) within the blood stream. These eventually accumulate in the cell wall of large and medium sized arteries to form plaques or atherosclerotic patches gradually narrow the lumen and gradually become the site of bleeding and thrombus formation. It is well known that atherosclerotic lesions in the arterial wall develop at certain sites in the human arterial system such as along the inner walls of curved segments and the outer walls of arterial bifurcations. This phenomenon is called the localization of atherosclerosis. As the early event leading to the genesis of atherosclerosis is the accumulation of atherogenic lipids such as low density lipoproteins (LDLs) within the arterial wall, mass transport between the blood and the artery wall must play an important role in the genesis and development of atherosclerosis. In the present study we investigate the correlation of luminal surface LDL concentration (cw) distribution with the distribution of wall shear stress (WSS) and the effects of both non – Newtonian behavior and pulsation of blood flow on the distributions of luminal surface LDL concentration along the wall of the human aorta. The dependence of viscosity and diffusivity and the local density are incorporated in the single and two phase flow models rendering these quantities position dependent. Then we compared the predictions of a single phase model with those of the two phases one under both steady flow and realistic pulsatile flow conditions using a human aorta model constructed from CT images. Then local hemodynamics studied by using computational fluid-dynamics (CFD) applied to realistic geometric model of the aorta. It is therefore important to solve the problem of accurately reconstructing geometric models from CT image in order to gain accuracy in CFD computations and predictions. The present numerical study revealed an adverse correlation between wall shear stress and the luminal surface LDL concentration in the aorta. The results indicate that the luminal surface LDL concentration depends not only on the local wall shear stress but also on both the global and local flow patterns. Also the results showed that under steady flow conditions, although the shear thinning non – Newtonian nature of blood could elevate wall shear stress (WSS) in most regions of the aorta, especially in areas with low wall shear stress, it had little effect on luminal surface LDL concentration (cw) in most regions of the aorta. Nevertheless, it could significantly enhance cw in areas with high luminal surface LDL concentration through the shear depended diffusivity of LDLs. The pulsation of blood flow could significantly reduce cw in these disturbed places. In conclusion the shear shining non – Newtonian nature of blood has little effect on LDL transport in most regions of the aorta, but in the atherogenic – prone areas where luminal surface LDL concentration is high its effect is apparent. Similar is the effect of pulsatile flow on the transport of LDLs. / Η αθηροσκλήρωση είναι μία νόσος του καρδιαγγειακού συστήματος και βρίσκεται συνήθως μέσα σε μεγάλες αρτηρίες. Πρόκειται για μια σημαντική αιτία θανάτου και η θνησιμότητα της σχετίζεται με πάνω από 12 εκατομμύρια θανάτους ετησίως, η οποία επηρεάζει σχεδόν όλους τους ανθρώπους στο σύγχρονο κόσμο. Είναι μια ασθένεια που περιλαμβάνει την κυκλοφορία των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών-LDLs (ένας κύριος φορέας της χοληστερόλης) εντός της κυκλοφορίας του αίματος. Η χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνες συσσωρεύονται στο αρτηριακό τοίχωμα των μεγάλων και μεσαίου μεγέθους αρτηριών και σχηματίζουν πλάκες ή αθηρωματικά μπαλώματα, τα οποία σταδιακά προκαλούν στένωση του αυλού και έπειτα δημιουργείται αιμορραγία στη περιοχή, με αποτέλεσμα το σχηματισμό θρόμβων. Είναι γνωστό ότι οι αθηροσκληρωτικές βλάβες στο αρτηριακό τοίχωμα αναπτύσσονται σε συγκεκριμένες περιοχές στο ανθρώπινο αρτηριακό σύστημα, όπως κατά μήκος των εσωτερικών τοιχωμάτων των καμπυλωτών τμημάτων και των εξωτερικών τοιχωμάτων των αρτηριακών διακλαδώσεων. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται localization of atherosclerosis. Καθώς το πρώιμο συμβάν που οδηγεί στη γένεση της αθηροσκλήρωσης είναι η συσσώρευση των αθηρογόνων λιπιδίων όπως είναι οι λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDLs) εντός του αρτηριακού τοιχώματος, η μεταφορά μάζας μεταξύ του αίματος και του τοιχώματος της αρτηρίας μάλλον διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην γένεση και την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης . Στην παρούσα μελέτη διερευνάται η συσχέτιση της κατανομής της συγκέντρωσης των LDL (cw) στην επιφάνεια του αυλού με την κατανομή των διατμητικών τάσεων (WSS), καθώς και η επίδραση της μη - Νευτώνειας συμπεριφοράς και της παλμικής ροής του αίματος στις κατανομές της συγκέντρωσης των LDL στην επιφάνεια του αυλού κατά μήκος του τοιχώματος της ανθρώπινης αορτής. Η εξάρτηση του ιξώδους, της διάχυσης και της τοπικής πυκνότητας ενσωματώνονται στο μονοφασικό και το διφασικό μοντέλο ροής, καθιστώντας αυτές τις ποσότητες να εξαρτώνται από τη θέση. Στη συνέχεια, συγκρίνουμε τα αποτελέσματα του μονοφασικού μοντέλου με το διφασικό μοντέλο, τόσο υπό σταθερή ροή όσο και υπό ρεαλιστικές συνθήκες παλμικής ροής, χρησιμοποιώντας ένα ανθρώπινο μοντέλο αορτής κατασκευασμένο από CT εικόνες. Τέλος, μελετάτε η τοπική αιμοδυναμική με τη χρήση υπολογιστικής ρευστοδυναμικής (CFD) που εφαρμόζεται στο ρεαλιστικό γεωμετρικό μοντέλο της αορτής. Επομένως, είναι σημαντικό να λύσουμε το πρόβλημα της ακρίβειας στην ανακατασκευή του γεωμετρικού μοντέλου από την εικόνα CT, προκειμένου να έχουμε ακρίβεια στους CFD υπολογισμούς και στα αποτελέσματα. Η παρούσα αριθμητική μελέτη έδειξε ένα αντίστροφο συσχετισμό μεταξύ της διατμητικής τάσης του τοιχώματος και της συγκέντρωσης των LDL στην επιφάνεια του αυλού στην αορτή. Τα αποτελέσματα, επίσης έδειξαν ότι η συγκέντρωση των LDL στην επιφάνεια του αυλού εξαρτάται όχι μόνο από την τοπική διατμητική τάση του τοιχώματος αλλά από τα ολικά και τοπικά πρότυπα ροής. Επίσης, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κάτω από συνθήκες σταθερής ροής, η μη - Νευτώνεια φύση του αίματος αυξάνει τη διατμητική τάση του τοιχώματος (WSS) στις περισσότερες περιοχές της αορτής, ιδιαίτερα στις περιοχές με χαμηλή διατμητική τάση και έχει μικρή επίδραση στη συγκέντρωση των LDL (cw) στην επιφάνεια του αυλού, στις περισσότερες περιοχές της αορτής. Παρ 'όλα αυτά, μπορεί να ενισχύσει σημαντικά το cw στις περιοχές με υψηλή συγκέντρωση των LDL στην επιφάνεια του αυλού μέσω της εξαρτώμενης διατμητικής διάχυσης των LDLs. Η παλμικότητα της ροή του αίματος μπορεί να μειώσει σημαντικά το cw σε αυτές τις διαταραγμένες θέσεις. Εν κατακλείδι, η μη - Νευτώνεια συμπεριφορά του αίματος έχει μικρή επίδραση στη μεταφορά των LDL στις περισσότερες περιοχές της αορτής, αλλά στις αθηρογόνες - επιρρεπείς περιοχές όπου η συγκέντρωση LDL στην επιφάνεια του αυλού είναι υψηλή τα αποτελέσματα είναι εμφανή. Παρόμοια είναι η επίδραση της παλμικής ροής στη μεταφορά των LDLs.

Η αθηρωματική νόσος είναι η κύρια αιτία καρδιαγγειακών νοσημάτων (CVD). Σύμφωνα με τον WHO το 2004 οι θάνατοι λόγω CVD ήταν 17.1 εκατομμύρια, το 29% των θανάτων παγκοσμίως. Η παθογένεια της νόσου είναι πολυπαραγοντική και οφείλεται σε περιβαλλοντικά και γενετικά αίτια, ένα από τα οποία είναι οι λιπιδαιμικές διαταραχές. Μελέτες τόσο in vitro όσο και in vivo σε ανθρώπους και πειραματόζωα καταδεικνύουν την απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) ως κομβικό μόριο στη μεταφορά και το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, οι οποίες αποτελούν τα μεταφορικά μέσα των λιπιδίων. Η ΑpoE εκφράζεται σε ποικίλους ιστούς, όπως ο λιπώδης ιστός, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και ο εγκέφαλος, αν και η κύρια θέση παραγωγής της είναι το ήπαρ. Στις δράσεις της ΑpoE περιλαμβάνονται η ηπατική πρόσληψη των λιποπρωτεϊνών, η ενεργοποίηση ενζύμων που συμμετέχουν στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών (LCAT, CETP, HL) η μεταφορά χοληστερόλης από περιφερικούς ιστούς στο ήπαρ με στόχο την κάθαρση και τελικώς τη ρύθμιση της ομοιόστασης του ισοζυγίου της χοληστερόλης στο αίμα. Η απομάκρυνση VLDL και υπολειμμάτων χυλομικρών από την κυκλοφορία μέσω της αγρίου τύπου (wt) ΑpoE προϋποθέτει την ύπαρξη λειτουργικών υποδοχέων LDLr. Στους ανθρώπους μεταλλάξεις ή πλήρης έλλειψη έκφρασης του LDLr οδηγεί στη εμφάνιση Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (FH). Στην περίπτωση της ομόζυγης Οικογενής υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) οι ήδη υπάρχουσες φαρμακολογικές προσεγγίσεις είναι αναποτελεσματικές, με συνέπεια οι ασθενείς να καταλήγουν πρόωρα. Παρά τις ωφέλιμες δράσεις της wt ApoE στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, η θεραπευτική της αξία είναι περιορισμένη καθώς σε συγκεντρώσεις άνω των φυσιολογικών επιπέδων στο πλάσμα επάγει συνδυαστική υπερλιπιδαιμία. Η διερεύνηση της δομής και των λειτουργικών θέσεων της ΑpoΕ οδήγησε στην κατασκευή μιας τεχνητά μεταλλαγμένης μορφής, της ΑpoE4mut1 , η οποία όχι μόνο δεν προκαλεί διαταραχή λιπιδίων αλλά έχει και βελτιωμένες δράσεις σε σχέση με την wt ΑpoE. Η έρευνα που αναλύεται στην εργασία αυτή ξεκίνησε με σκοπό να μελετηθεί η αναγκαιότητα έκφρασης λειτουργικού υποδοχεά LDLr για την εκδήλωση των βελτιωμένων βιολογικών δράσεων της ΑpoE4mut1. Συγκεκριμένα, σε υπερχοληστερολαιμικά ποντίκια με ταυτόχρονη έλλειψη στην ΑpoE και τον LDLr (ApoE-/- x LDLr-/-) χορήγηση της μεταλλαγμένης μορφής ΑpoE4mut1 μέσω αδενοϊών οδήγησε σε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα τους. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει μια νέα ιδιότητα της ΑpoE4mut1 πολλά υποσχόμενη όσον αφορά στην ανακάλυψη νέων θεραπευτικών κατευθύνσεων για την ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ΗoFH). / Atherosclerosis is a focal disease that constitutes the main cause of coronary heart disease (CHD) and cardiovascular diseases (CVD). According to WHO an estimated 17.1 million people died from CVDs in 2004, representing 29% of all global deaths. The initial formation and progression of atheromatic lesions involves a complex interplay of both genetic and environmental factors, such as dyslipidemias. In vitro and in vivo studies, both in animal models and humans, have established that apolipoprotein E has a key role in the metabolism of lipoproteins, which are the main transport vehicles of the lipids in the circulation. ApoE is mainly synthesized by the liver and secondary by other tissues, such as fat tissue, macrophages, brain. The protein is involved in the efficient hepatic uptake of lipoprotein particles, the activation of enzymes, such as LCAT, CETP, which participate to metabolic pathways of lipoproteins, and the stimulation of reverse cholesterol transport from peripheral tissues to the liver. Therefore, ApoE is capable of regulating cholesterol homeostasis in plasma. The expression of functional LDLr is required by wild type ApoE, in order to perform the clearance of lipoprotein particles. In humans mutations or total deficiency in LDLr result in a disease called Familial Hypercholesterolemia (FH). Homozygote patients with FH (HoFH) do not benefit from the conventional therapies and die prematurely. Despite the central role of wt ApoE in the metabolism of lipoprotein particles, its therapeutic value is reduced due to the limitation that at concentrations higher than physiological, plasma ApoE induces combined hyperlipidemia. Studies on the structure-function relationship of the protein resulted in the generation of a mutant variant ApoE4mut1, which has improved functions regarding wt ApoE4 and does not induce hypertriglyceridemia. The present study was initiated in order to determine whether the improved functions of ApoE4mut1 require the expression of LDLr. The results demonstrated new possible interventions for the treatment of HoFH. In particular, hypercholesterolemic mice with deficiency both in ApoE and LDLr genes (ApoE-/- x LDLr-/-), which expressed through adenovirusmediated gene transfer the mutant ApoE4mut1, showed a decrease in the cholesterol levels. This finding may lead to important therapeutic applications as a new treatment for HoFH when gene therapy becomes a reality in the future.

Οι λιποκίνες αποτελούν πρωτεϊνικά προϊόντα του λιπώδους ιστού με αυτοκρινείς, παρακρινείς και ενδοκρινείς δράσεις που εμπλέκονται στην παθογένεια της καρδιαγγειακής νόσου. Η τοπική παραγωγή λιποκινών, ειδικά από τον περιαγγειακό λιπώδη ιστό, μπορεί να επηρεάσει τη φυσιολογία και την παθολογία των αγγείων. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα σχετίζεται με τη ρύθμιση της ενδοκρινούς λειτουργίας του λιπώδους ιστού, αλλά και με την παθογένεια της αθηροσκλήρωσης. Μελετήσαμε την έκφραση της αντιπονεκτίνης, της βισφατίνης, της λεπτίνης και των νεότερων λιποκινών χεμερίνης και βασπίνης, καθώς και του υποδοχέα ενδοκανναβινοειδών CB1 σε ανθρώπινο περιαορτικό και επικαρδιακό λιπώδη ιστό, καθώς και τη συσχέτισή τους με την αορτική και τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Εφαρμόστηκε ανοσοϊστοχημική χρώση για τις λιποκίνες και τον CB1 σε δείγματα ανθρώπινου περιαορτικού, περιστεφανιαίου και επικαρδιακού λίπους της κορυφής της καρδιάς. Οι αθηροσκληρωτικές βλάβες στο παρακείμενο αγγειακό τοίχωμα αξιολογήθηκαν με βάση την κατάταξη του AHA. Οι λιποκίνες εκφράστηκαν στον περιαγγειακό και επικαρδιακό λιπώδη ιστό της κορυφής και – με εξαίρεση την αντιπονεκτίνη – στα αγγειακά λεία μυικά κύτταρα και στα αφρώδη κύτταρα των αθηροσκληρωτικών βλαβών. Ο CB1 εκφράστηκε στον περιαορτικό και επικαρδιακό λιπώδη ιστό, καθώς και στα αορτικά και στεφανιαία αγγειακά λεία μυικά κύτταρα. Η αορτική αθηροσκλήρωση συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση της χεμερίνης, της βασπίνης, της βισφατίνης και της λεπτίνης στο περιαορτικό λίπος. Η στεφανιαία αθηροσκλήρωση συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση της χεμερίνης και της βασπίνης στο περιστεφανιαίο λίπος. Η έκφραση της αντιπονεκτίνης στο λιπώδη ιστό συσχετίστηκε αρνητικά τόσο με την αορτική όσο και με τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Η έκφραση λιποκινών στον επικαρδιακό λιπώδη ιστό της κορυφής δε συσχετίστηκε με την αθηροσκλήρωση. Επίσης, η έκφραση του CB1 δε συσχετίστηκε με την αορτική ή με τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Συμπερασματικά, παρατηρήθηκε: α) διαφορετικό προφίλ έκφρασης της αντιπονεκτίνης, βισφατίνης, λεπτίνης, χεμερίνης, βασπίνης και του CB1 στον περιαορτικό, περιστεφανιαίο και επικαρδιακό λιπώδη ιστό της κορυφής, β) συσχέτιση των λιποκινών, αλλά όχι του CB1, με την αορτική ή και με τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση, με χαρακτηριστικό τρόπο για κάθε λιποκίνη. Η τοπική παραγωγή λιποκινών ενδεχομένως επηρεάζει ποικιλοτρόπως την αθηροσκληρωτική διαδικασία σε διαφορετικές θέσεις. / Adipokines are protein products of adipose tissue with autocrine, paracrine and endocrine actions, which have been implicated in the pathogenesis of cardiovascular disease. Locally produced adipokines, especially by periadventitial adipose tissue, may affect vascular physiology and pathology. The endocannabinoid system has also been implicated in the pathogenesis of atherosclerosis and in adipose tissue endocrine function regulation. We investigated the expression of adiponectin, visfatin, leptin and novel adipokines chemerin and vaspin, as well as CB1 endocannabinoid receptor, in human periaortic and epicardial adipose tissue, as well as their correlation to aortic and coronary atherosclerosis. Standard immunohistochemical staining for the adipokines and CB1 was performed on samples of human periaortic, pericoronary and apical epicardial adipose tissue. Atherosclerotic lesions of the adjacent vascular wall were assessed using the AHA classification. Adipokines were expressed in periadventitial and apical epicardial adipose tissue and - except for adiponectin - in vascular smooth muscle cells and foam cells in atherosclerotic lesions. CB1 was expressed in periaortic and epicardial adipose tissue, as well as in aortic and coronary vascular smooth muscle cells. Aortic atherosclerosis was positively correlated with chemerin, vaspin, visfatin and leptin periaortic fat expression. Coronary atherosclerosis was positively correlated with chemerin and visfatin pericoronary fat expression. Adipose tissue adiponectin expression was negatively correlated to atherosclerosis in both locations. Expression of adipokines in apical epicardial fat was not associated to atherosclerosis. CB1 expression was not correlated with either aortic or coronary atherosclerosis. Our results show: a) a different expression pattern of adiponectin, visfatin, leptin, chemerin, vaspin and CB1 in periaortic, pericoronary and apical epicardial adipose tissue, b) a correlation of these adipokines - but not CB1 - with either aortic or coronary atherosclerosis or both in a pattern characteristic for each adipokine and suggest that locally produced adipokines might differently affect the atherosclerotic process in different locations.

Ο λιπώδης ιστός θεωρείται πλέον ενδοκρινές όργανο που παράγει πληθώρα βιολογικά δραστικών πεπτιδίων, που καλούνται λιποκίνες. Ανάλογα με την ανατομική τους εντόπιση, οι διαφορετικές αποθήκες λίπους έχουν και διαφορετική ικανότητα παραγωγής λιποκινών και επίδρασης σε φυσιολογικές λειτουργίες. Οι λιποκίνες που παράγονται από τον περιαγγειακό λιπώδη ιστό εμπλέκονται στην παθογένεια αγγειακών νόσων, συμπεριλαμβανόμενης της αθηροσκλήρωσης. Είναι γνωστό πως η αντιπονεκτίνη ασκεί αντιαθηρογόνες δράσεις, ενώ ο ρόλος της Τ-καντχερίνης ως υποδοχέα της αντιπονεκτίνης δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί. Το απελινεργικό σύστημα, αποτελούμενο από την απελίνη και τον υποδοχέα της APJ, αποτελεί μεσολαβητή ποικίλων καρδιαγγειακών λειτουργιών και ενδέχεται να συμμετέχει και στην αθηροσκληρωτική διαδικασία. Η χεμερίνη είναι λιποκίνη με γνωστό ρόλο στην ανοσία, στη λειτουργία του λιπώδους ιστού και στο μεταβολισμό, δρώντας κυρίως μέσω του υποδοχέα της CMKLR1. Μελετήσαμε την πρωτεϊνική έκφραση της αντιπονεκτίνης και της Τ-καντχερίνης, της απελίνης και του APJ, της χεμερίνης και του CMKLR1 σε ανθρώπινες αορτές, στεφανιαίες αρτηρίες και στον αντίστοιχο περιαγγειακό λιπώδη ιστό και συσχετίσαμε την έκφρασή τους με την παρουσία αθηροσκλήρωσης και με κλινικές παραμέτρους. Εφαρμόστηκε ανοσοϊστοχημική χρώση για την αντιπονεκτίνη, την Τ-καντχερίνη, την απελίνη, τον APJ, τη χεμερίνη και τον CMKLR1 σε δείγματα ανθρώπινων αορτών και στεφανιαίων αρτηριών, περιλαμβανόμενου και του περιαγγειακού λίπους. Οι αορτικές και στεφανιαίες αθηρωματικές βλάβες αξιολογήθηκαν με βάση την κατάταξη του AHA. Ανοσοϊστοχημική χρώση, ποικίλης έντασης, για την αντιπονεκτίνη ανιχνεύθηκε μόνο στα λιποκύτταρα, ενώ η Τ-καντχερίνη εντοπίστηκε στα αγγειακά λεία μυικά κύτταρα (ΑΛΜΚ) και στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ανοσοϊστοχημική χρώση για την απελίνη ανιχνεύθηκε σε λιποκύτταρα, ΑΛΜΚ, ενδοθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα-αφρώδη κύτταρα των αθηρωματικών βλαβών, ενώ ο APJ εντοπίστηκε στα ΑΛΜΚ και στο ενδοθήλιο των αγγείων. Ανοσοθετικότητα για τη χεμερίνη παρατηρήθηκε και στις δύο αποθήκες λίπους ,στα ΑΛΜΚ και σε αφρώδη κύτταρα των αθηρωματικών βλαβών. Ο CMKLR1 εκφράστηκε σε ΑΛΜΚ και σε αφρώδη κύτταρα αορτών και στεφανιαίων αγγείων με αθηρωματικές βλάβες. Η έκφραση αντιπονεκτίνης στον περιαγγειακό λιπώδη ιστό και η έκφραση Τ-καντχερίνης στα ΑΛΜΚ συσχετίστηκαν αρνητικά με την αθηροσκλήρωση και στις δύο εντοπίσεις, όπως και η έκφραση απελίνης στα ΑΛΜΚ. Η έκφραση χεμερίνης στις περιαγγειακές αποθήκες λίπους και στα αφρώδη κύτταρα συσχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με τη βαρύτητα της αθηροσκλήρωσης και στις δύο εντοπίσεις. Πολλές ακόμα – ειδικές για την εντόπιση – συσχετίσεις παρατηρήθηκαν. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν πιθανό ρόλο της Τ-καντχερίνης ως μεσολαβητή των αντιαθηρογόνων δράσεων της αντιπονεκτίνης, ενώ υποστηρίζουν το ενδεχόμενο αντιαθηρογόνο προφίλ της απελίνης και του υποδοχέα της APJ στις ανθρώπινες αρτηρίες. Ενισχύουν, ακόμα, τον υποτιθέμενο ρόλο της χεμερίνης στην εξέλιξη των αθηρωματικών βλαβών, πιθανότατα δρώντας μέσω του CMKLR1 υποδοχέα της. Περαιτέρω έρευνα είναι αναγκαία για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος της τοπικά παραγόμενης αντιπονεκτίνης, απελίνης και χεμερίνης και της σηματοδότησης μέσω των αντίστοιχων υποδοχέων τους – T-cadherin, APJ και CMKLR1 – στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης στον άνθρωπο. / Adipose tissue is considered an endocrine organ, producing numerous bioactive peptides, called adipokines. Depending on their anatomical location, different fat depots have a different capacity to produce adipokines and influence physiological functions. Adipokines produced by periadventitial fat have been implicated in the pathogenesis of vascular disease, including atherosclerosis. Adiponectin has established anti-atherogenic actions, while the role of T-cadherin as an adiponectin receptor is not fully elucidated. The apelinergic system, consisting of apelin and its APJ receptor, is a mediator of various cardiovascular functions and may also be involved in the atherosclerotic process. Chemerin is an adipokine with an established role in immunity, adipose tissue function and metabolism, acting, mainly through its CMKLR1 receptor. We investigated the protein expression of adiponectin and T-cadherin, apelin and APJ, chemerin and CMKLR1 in human aortas, coronary vessels and the respective periadventitial adipose tissue and correlated their expression with the presence of atherosclerosis and clinical parameters. Immunohistochemistry for adiponectin, T-cadherin, apelin, APJ, chemerin and CMKLR1 was performed on human aortic and coronary artery samples including the periadventitial adipose tissue. Aortic and coronary atherosclerotic lesions were assessed using the AHA classification. Adiponectin immunostaining, of varied intensity, was detected only in adipocytes, while T-cadherin was localized to vascular smooth muscle cells (VSMCs) and endothelial cells. Apelin immunostaining was detected in adipocytes, VSMCs, endothelial cells and foam cells in atherosclerotic lesions, while APJ was found in VSMCs and endothelia. Chemerin immunopositivity was noticed in both periadventitial fat depots, in VSMCs and foam cells in atherosclerotic lesions. CMKLR1 was expressed in VSMCs and foam cells in aortic and coronary vessels with atherosclerotic lesions. Periadventitial adiponectin and VSMC T-cadherin expression were negatively correlated with atherosclerosis in both sites, as was VSMC apelin expression. Chemerin expression in periadventitial fat depots and foam cells was statistically significantly correlated with the severity of atherosclerosis in both locations. Several other – depot specific – associations were observed. Our results suggest a possible role for T-cadherin as a mediator of anti-atherogenic adiponectin actions, while they support the putative anti-atherogenic profile for apelin and its APJ receptor in human arteries. They also lend some support to a presumable role of chemerin in the progression of atherosclerotic lesions, possibly acting through its CMKLR1 receptor. Further research is necessary to elucidate the role of locally produced adiponectin, apelin and chemerin and signaling through their respective receptors – T-cadherin, APJ and CMKLR1 – in the pathogenesis of human atherosclerosis.