Ο λιπώδης ιστός δεν θεωρείται πλέον αποκλειστικά παθητικός αποταμιευτικός ιστός, αλλά εκκρίνει ποικίλα βιοδραστικά πεπτίδια, γνωστά ως λιποκίνες. Η εμπλοκή των τελευταίων στην παθογένεια του μεταβολικού συνδρόμου και των επιπλοκών του τις καθιστά μόρια-στόχους που δύνανται να συμβάλουν στη θεραπευτική προσέγγιση του μεταβολικού συνδρόμου. / Adipose tissue is no more considered a passive tissue with storage function, but it has proved to be a source of a variety of bioactive peptides, described as adipokines. The implication of adipokines in the pathogenesis of metabolic syndrome and its consequences renders many of them putative target molecules in a new therapeutic approach of this syndrome.

Η ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης ορίζεται ως παθολογική μείωση του ρυθμού εμβρυικής ανάπτυξης που καταλήγει σε ένα έμβρυο το οποίο δεν έχει την αναμενόμενη ανάπτυξη σύμφωνα με την ηλικία κύησης και το οποίο διατρέχει κίνδυνο αυξημένης περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης είναι η ανικανότητα του εμβρύου να διατηρήσει τον αναμενόμενο ρυθμό ανάπτυξης ανεξάρτητα αν το βάρος του είναι κάτω από τη 10η εκατοστιαία θέση. Όταν η ανάπτυξη του εμβρύου είναι κάτω από την 5η εκατοστιαία θέση τότε ίσως να μπορεί να θεωρηθεί πραγματική ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης. Σύμφωνα με το αμερικανικό κολέγιο γυναικολόγων και μαιευτήρων American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) η ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης ορίζεται ως το έμβρυο που αποτυγχάνει να έχει τον αναμενόμενο ρυθμό ανάπτυξης. Πολλές φορές οι όροι ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης (IUGR) και μικρό για την ηλικία κύησης (SGA) συγχέονται και για αυτό το λόγο διευκρινίζεται ότι ο όρος μικρό για την ηλικία κύησης (SGA) αναφέρεται σε έμβρυο του οποίου το εκτιμώμενο βάρος είναι κάτω από τη 10η εκατοστιαία θέση. Από το σύνολο των μικρών για την ηλικία κύησης (SGA) εμβρύων το 40% είναι υγιή, 20% είναι μικρά εξαιτίας χρωμοσωμικών και περιβαλλοντικών παραγόντων και 40% διατρέχουν ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο ενδομήτριου θανάτου και σχετίζονται με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης. Η ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης είναι μια πολυσυστηματική διαταραχή και διακρίνεται σε: Α) Συμμετρική. Όταν η ανάπτυξη της κεφαλής και της κοιλιάς επιβραδύνονται συμμετρικά. Είναι λιγότερο συχνή, 20%-30%. Β) Ασύμμετρη. Δυσανάλογη ελάττωση του μεγέθους της κοιλιάς σε σχέση με αυτό της κεφαλής. Είναι περισσότερο συχνή, 70%-80%, και οφείλεται συνήθως σε μητροπλακουντιακή ανεπάρκεια και συμβαίνει μετά την 28η εβδομάδα. Στη φάση αυτή γίνεται η μεγαλύτερη εναπόθεση λίπους. Η ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης αποτελεί κύριο πρόβλημα στην περιγεννητική ιατρική, είναι η ΔΕΥΤΕΡΗ αιτία θανάτου μετά την προωρότητα. 52% των ανεξήγητων ξαφνικών θανάτων των εμβρύων συσχετίζονται με ανάπτυξη IUGR. 10% των περιπτώσεων περιγεννητικής θνησιμότητας στην Ευρώπη είναι αποτέλεσμα μη διαγνωσμένης IUGR. Η επίπτωση της ενδομήτριας καθυστέρησης ανάπτυξης είναι 8% στον γενικό πληθυσμό. / Intrauterine growth restriction (IUGR) is the failure of the fetus to achieve his/her intrinsic growth potential and is associated with significantly increased perinatal morbidity and mortality. IUGR affects 10% of pregnancies and perinatal mortality rates are 4-8 times higher for infants with this disorder. Intrauterine growth restriction is not a specific disease entity with a unique pathophysiology, but the result of suboptimal intrauterine growth conditions in conjunction with a variety of disorders from genetic to metabolic, vascular, coagulative, autoimmune, as well as infectious. Newborns with intrauterine growth restriction (IUGR) present reduced fat mass and undergo adaptational changes of endocrine/metabolic mechanisms as a result of intrauterine malnutrition. Recently, it was shown that fat-secreted adipokines such as visfatin, a novel adipokine improving glucose tolerance through insulin-mimetic effects, and vaspin , profoundly influence insulin sensitivity and energy metabolism.

Οι λιποκίνες αποτελούν πρωτεϊνικά προϊόντα του λιπώδους ιστού με αυτοκρινείς, παρακρινείς και ενδοκρινείς δράσεις που εμπλέκονται στην παθογένεια της καρδιαγγειακής νόσου. Η τοπική παραγωγή λιποκινών, ειδικά από τον περιαγγειακό λιπώδη ιστό, μπορεί να επηρεάσει τη φυσιολογία και την παθολογία των αγγείων. Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα σχετίζεται με τη ρύθμιση της ενδοκρινούς λειτουργίας του λιπώδους ιστού, αλλά και με την παθογένεια της αθηροσκλήρωσης. Μελετήσαμε την έκφραση της αντιπονεκτίνης, της βισφατίνης, της λεπτίνης και των νεότερων λιποκινών χεμερίνης και βασπίνης, καθώς και του υποδοχέα ενδοκανναβινοειδών CB1 σε ανθρώπινο περιαορτικό και επικαρδιακό λιπώδη ιστό, καθώς και τη συσχέτισή τους με την αορτική και τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Εφαρμόστηκε ανοσοϊστοχημική χρώση για τις λιποκίνες και τον CB1 σε δείγματα ανθρώπινου περιαορτικού, περιστεφανιαίου και επικαρδιακού λίπους της κορυφής της καρδιάς. Οι αθηροσκληρωτικές βλάβες στο παρακείμενο αγγειακό τοίχωμα αξιολογήθηκαν με βάση την κατάταξη του AHA. Οι λιποκίνες εκφράστηκαν στον περιαγγειακό και επικαρδιακό λιπώδη ιστό της κορυφής και – με εξαίρεση την αντιπονεκτίνη – στα αγγειακά λεία μυικά κύτταρα και στα αφρώδη κύτταρα των αθηροσκληρωτικών βλαβών. Ο CB1 εκφράστηκε στον περιαορτικό και επικαρδιακό λιπώδη ιστό, καθώς και στα αορτικά και στεφανιαία αγγειακά λεία μυικά κύτταρα. Η αορτική αθηροσκλήρωση συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση της χεμερίνης, της βασπίνης, της βισφατίνης και της λεπτίνης στο περιαορτικό λίπος. Η στεφανιαία αθηροσκλήρωση συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση της χεμερίνης και της βασπίνης στο περιστεφανιαίο λίπος. Η έκφραση της αντιπονεκτίνης στο λιπώδη ιστό συσχετίστηκε αρνητικά τόσο με την αορτική όσο και με τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Η έκφραση λιποκινών στον επικαρδιακό λιπώδη ιστό της κορυφής δε συσχετίστηκε με την αθηροσκλήρωση. Επίσης, η έκφραση του CB1 δε συσχετίστηκε με την αορτική ή με τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση. Συμπερασματικά, παρατηρήθηκε: α) διαφορετικό προφίλ έκφρασης της αντιπονεκτίνης, βισφατίνης, λεπτίνης, χεμερίνης, βασπίνης και του CB1 στον περιαορτικό, περιστεφανιαίο και επικαρδιακό λιπώδη ιστό της κορυφής, β) συσχέτιση των λιποκινών, αλλά όχι του CB1, με την αορτική ή και με τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση, με χαρακτηριστικό τρόπο για κάθε λιποκίνη. Η τοπική παραγωγή λιποκινών ενδεχομένως επηρεάζει ποικιλοτρόπως την αθηροσκληρωτική διαδικασία σε διαφορετικές θέσεις. / Adipokines are protein products of adipose tissue with autocrine, paracrine and endocrine actions, which have been implicated in the pathogenesis of cardiovascular disease. Locally produced adipokines, especially by periadventitial adipose tissue, may affect vascular physiology and pathology. The endocannabinoid system has also been implicated in the pathogenesis of atherosclerosis and in adipose tissue endocrine function regulation. We investigated the expression of adiponectin, visfatin, leptin and novel adipokines chemerin and vaspin, as well as CB1 endocannabinoid receptor, in human periaortic and epicardial adipose tissue, as well as their correlation to aortic and coronary atherosclerosis. Standard immunohistochemical staining for the adipokines and CB1 was performed on samples of human periaortic, pericoronary and apical epicardial adipose tissue. Atherosclerotic lesions of the adjacent vascular wall were assessed using the AHA classification. Adipokines were expressed in periadventitial and apical epicardial adipose tissue and - except for adiponectin - in vascular smooth muscle cells and foam cells in atherosclerotic lesions. CB1 was expressed in periaortic and epicardial adipose tissue, as well as in aortic and coronary vascular smooth muscle cells. Aortic atherosclerosis was positively correlated with chemerin, vaspin, visfatin and leptin periaortic fat expression. Coronary atherosclerosis was positively correlated with chemerin and visfatin pericoronary fat expression. Adipose tissue adiponectin expression was negatively correlated to atherosclerosis in both locations. Expression of adipokines in apical epicardial fat was not associated to atherosclerosis. CB1 expression was not correlated with either aortic or coronary atherosclerosis. Our results show: a) a different expression pattern of adiponectin, visfatin, leptin, chemerin, vaspin and CB1 in periaortic, pericoronary and apical epicardial adipose tissue, b) a correlation of these adipokines - but not CB1 - with either aortic or coronary atherosclerosis or both in a pattern characteristic for each adipokine and suggest that locally produced adipokines might differently affect the atherosclerotic process in different locations.

Ο λιπώδης ιστός θεωρείται πλέον ενδοκρινές όργανο που παράγει πληθώρα βιολογικά δραστικών πεπτιδίων, που καλούνται λιποκίνες. Ανάλογα με την ανατομική τους εντόπιση, οι διαφορετικές αποθήκες λίπους έχουν και διαφορετική ικανότητα παραγωγής λιποκινών και επίδρασης σε φυσιολογικές λειτουργίες. Οι λιποκίνες που παράγονται από τον περιαγγειακό λιπώδη ιστό εμπλέκονται στην παθογένεια αγγειακών νόσων, συμπεριλαμβανόμενης της αθηροσκλήρωσης. Είναι γνωστό πως η αντιπονεκτίνη ασκεί αντιαθηρογόνες δράσεις, ενώ ο ρόλος της Τ-καντχερίνης ως υποδοχέα της αντιπονεκτίνης δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί. Το απελινεργικό σύστημα, αποτελούμενο από την απελίνη και τον υποδοχέα της APJ, αποτελεί μεσολαβητή ποικίλων καρδιαγγειακών λειτουργιών και ενδέχεται να συμμετέχει και στην αθηροσκληρωτική διαδικασία. Η χεμερίνη είναι λιποκίνη με γνωστό ρόλο στην ανοσία, στη λειτουργία του λιπώδους ιστού και στο μεταβολισμό, δρώντας κυρίως μέσω του υποδοχέα της CMKLR1. Μελετήσαμε την πρωτεϊνική έκφραση της αντιπονεκτίνης και της Τ-καντχερίνης, της απελίνης και του APJ, της χεμερίνης και του CMKLR1 σε ανθρώπινες αορτές, στεφανιαίες αρτηρίες και στον αντίστοιχο περιαγγειακό λιπώδη ιστό και συσχετίσαμε την έκφρασή τους με την παρουσία αθηροσκλήρωσης και με κλινικές παραμέτρους. Εφαρμόστηκε ανοσοϊστοχημική χρώση για την αντιπονεκτίνη, την Τ-καντχερίνη, την απελίνη, τον APJ, τη χεμερίνη και τον CMKLR1 σε δείγματα ανθρώπινων αορτών και στεφανιαίων αρτηριών, περιλαμβανόμενου και του περιαγγειακού λίπους. Οι αορτικές και στεφανιαίες αθηρωματικές βλάβες αξιολογήθηκαν με βάση την κατάταξη του AHA. Ανοσοϊστοχημική χρώση, ποικίλης έντασης, για την αντιπονεκτίνη ανιχνεύθηκε μόνο στα λιποκύτταρα, ενώ η Τ-καντχερίνη εντοπίστηκε στα αγγειακά λεία μυικά κύτταρα (ΑΛΜΚ) και στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ανοσοϊστοχημική χρώση για την απελίνη ανιχνεύθηκε σε λιποκύτταρα, ΑΛΜΚ, ενδοθηλιακά κύτταρα και μακροφάγα-αφρώδη κύτταρα των αθηρωματικών βλαβών, ενώ ο APJ εντοπίστηκε στα ΑΛΜΚ και στο ενδοθήλιο των αγγείων. Ανοσοθετικότητα για τη χεμερίνη παρατηρήθηκε και στις δύο αποθήκες λίπους ,στα ΑΛΜΚ και σε αφρώδη κύτταρα των αθηρωματικών βλαβών. Ο CMKLR1 εκφράστηκε σε ΑΛΜΚ και σε αφρώδη κύτταρα αορτών και στεφανιαίων αγγείων με αθηρωματικές βλάβες. Η έκφραση αντιπονεκτίνης στον περιαγγειακό λιπώδη ιστό και η έκφραση Τ-καντχερίνης στα ΑΛΜΚ συσχετίστηκαν αρνητικά με την αθηροσκλήρωση και στις δύο εντοπίσεις, όπως και η έκφραση απελίνης στα ΑΛΜΚ. Η έκφραση χεμερίνης στις περιαγγειακές αποθήκες λίπους και στα αφρώδη κύτταρα συσχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με τη βαρύτητα της αθηροσκλήρωσης και στις δύο εντοπίσεις. Πολλές ακόμα – ειδικές για την εντόπιση – συσχετίσεις παρατηρήθηκαν. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν πιθανό ρόλο της Τ-καντχερίνης ως μεσολαβητή των αντιαθηρογόνων δράσεων της αντιπονεκτίνης, ενώ υποστηρίζουν το ενδεχόμενο αντιαθηρογόνο προφίλ της απελίνης και του υποδοχέα της APJ στις ανθρώπινες αρτηρίες. Ενισχύουν, ακόμα, τον υποτιθέμενο ρόλο της χεμερίνης στην εξέλιξη των αθηρωματικών βλαβών, πιθανότατα δρώντας μέσω του CMKLR1 υποδοχέα της. Περαιτέρω έρευνα είναι αναγκαία για να αποσαφηνιστεί ο ρόλος της τοπικά παραγόμενης αντιπονεκτίνης, απελίνης και χεμερίνης και της σηματοδότησης μέσω των αντίστοιχων υποδοχέων τους – T-cadherin, APJ και CMKLR1 – στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης στον άνθρωπο. / Adipose tissue is considered an endocrine organ, producing numerous bioactive peptides, called adipokines. Depending on their anatomical location, different fat depots have a different capacity to produce adipokines and influence physiological functions. Adipokines produced by periadventitial fat have been implicated in the pathogenesis of vascular disease, including atherosclerosis. Adiponectin has established anti-atherogenic actions, while the role of T-cadherin as an adiponectin receptor is not fully elucidated. The apelinergic system, consisting of apelin and its APJ receptor, is a mediator of various cardiovascular functions and may also be involved in the atherosclerotic process. Chemerin is an adipokine with an established role in immunity, adipose tissue function and metabolism, acting, mainly through its CMKLR1 receptor. We investigated the protein expression of adiponectin and T-cadherin, apelin and APJ, chemerin and CMKLR1 in human aortas, coronary vessels and the respective periadventitial adipose tissue and correlated their expression with the presence of atherosclerosis and clinical parameters. Immunohistochemistry for adiponectin, T-cadherin, apelin, APJ, chemerin and CMKLR1 was performed on human aortic and coronary artery samples including the periadventitial adipose tissue. Aortic and coronary atherosclerotic lesions were assessed using the AHA classification. Adiponectin immunostaining, of varied intensity, was detected only in adipocytes, while T-cadherin was localized to vascular smooth muscle cells (VSMCs) and endothelial cells. Apelin immunostaining was detected in adipocytes, VSMCs, endothelial cells and foam cells in atherosclerotic lesions, while APJ was found in VSMCs and endothelia. Chemerin immunopositivity was noticed in both periadventitial fat depots, in VSMCs and foam cells in atherosclerotic lesions. CMKLR1 was expressed in VSMCs and foam cells in aortic and coronary vessels with atherosclerotic lesions. Periadventitial adiponectin and VSMC T-cadherin expression were negatively correlated with atherosclerosis in both sites, as was VSMC apelin expression. Chemerin expression in periadventitial fat depots and foam cells was statistically significantly correlated with the severity of atherosclerosis in both locations. Several other – depot specific – associations were observed. Our results suggest a possible role for T-cadherin as a mediator of anti-atherogenic adiponectin actions, while they support the putative anti-atherogenic profile for apelin and its APJ receptor in human arteries. They also lend some support to a presumable role of chemerin in the progression of atherosclerotic lesions, possibly acting through its CMKLR1 receptor. Further research is necessary to elucidate the role of locally produced adiponectin, apelin and chemerin and signaling through their respective receptors – T-cadherin, APJ and CMKLR1 – in the pathogenesis of human atherosclerosis.