Magnetic resonance mammography (MRM) is a promising technique, since it provides high resolution breast imaging with no use of ionising radiation and with inherently good soft tissue discrimination. The addition of dynamic contrast enhancement kinetics of the breast upgraded the method to a great extend, due to highly differentiated malignant vs. benign lesion hemodynamics resulting from the angiogenetic properties of cancerous cells. Straightforward pharmacokinetic analysis, such as the 3TP algorithm, has been implemented in commercially available CAD systems. Quantitative parameters can be extracted that directly correspond to different aspects of the underlying pathology and can be compared to biopsy results. However, there is a general understanding that straightforward pharmacokinetic analysis (3TP model) requires a very demanding imaging protocol in order to be able to measure such parameters accurately. Fitting the experimental data of the dynamic series to simple mathematical models extracting quantitative features provides a means to evaluate and to shrink the big amount of data of the study to one set of images, in order make the diagnostic process faster and more robust. That could facilitate the clinical routine. The dynamic series of the MRM examinations of the 55 patients were analyzed in this study. Radiologists specialized in MRM have identified and characterized all suspicious lesions according to BIRADS lexicon. Dynamic data were fitted pixel-wise to a simple bilinear model to extract washout, time to peak and washin parameters. Subsequently, those parameters were mapped to Hue, Saturation and Value, respectively, of an HSV color model, which was utilized for characterizing the lesions. Also, Hue heterogeneity was qualitatively assessed for the characterization of lesions. In addition, observers evaluated the haemodynamic properties of the lesions with the conventional hand-drawn ROI based technique (Kuhl system). The results of the two methods were then compared to the histological ground truth to derive their classification performance. Classification performance for the proposed and the conventional one was Az=0.880.05 and Az=0.860.05, respectively, by means of ROC analysis. Results indicate no statistically different performance between the two methods, with the proposed one offering time savings and reproducibility. / Η μαγνητική τομογραφία μαστών (MRM) είναι μια πολλά υποσχόμενη τεχνική, αφού προσφέρει απεικόνιση των μαστών με υψηλή διακριτική ικανότητα αλλά και εγγενή ικανότητα διάκρισης διαφόρων τύπων μαλακών ιστών, χωρίς τη χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας. Η προσθήκη δυναμικής απεικόνισης των ιστών του μαστού με τη χρήση παραμαγνητικής σκιαγραφικής ουσίας στο εξεταστικό πρωτόκολλο ισχυροποίησε τη μέθοδο αφού υπάρχει σημαντική διαφοροποίηση στην αιμοδυναμική συμπεριφορά ανάμεσα σε καλοήθεις και κακοήθεις παθήσεις λόγω του αγγειακού δικτύου που δημιουργούν οι μεταβολικές ανάγκες των καρκινικών κυττάρων. Υπολογιστικά συστήματα αυτόματης διάγνωσης που διατίθενται εμπορικά, πραγματοποιούν φαρμοκοκινητική ανάλυση της δυναμικής συμπεριφοράς των ιστών του μαστού με χρήση μαθηματικών αλγορίθμων όπως ο αλγόριθμος τριών χρονικών σημείων (3TP). Από τέτοιες αναλύσεις εξάγονται ποσοτικές παράμετροι που έχουν ευθεία συσχέτιση με διάφορα χαρακτηριστικά της υποκείμενης παθολογίας και μπορούν να συγκριθούν με τα αποτελέσματα ιστολογικών μελετών. Παρόλα αυτά είναι γενικά αποδεκτό ότι για να επιτευχθεί ακριβής υπολογισμός των παραμέτρων αυτών απαιτείται η επιλογή ειδικού εξεταστικού πρωτοκόλλου με μεγάλες απαιτήσεις σε χρονική διακριτική ικανότητα. Η επιλογή απλών μαθηματικών μοντέλων για τον υπολογισμό ποσοτικών παραμέτρων με έμμεση συνάφεια με την παθολογία μας δίνει τη δυνατότητα να ελαχιστοποιήσουμε τον όγκο δεδομένων που παρέχει η εξέταση σε ένα σετ εικόνων και να κάνουμε τη διαδικασία της διάγνωσης πιο γρήγορη και ασφαλή από ότι παρουσιάζεται σήμερα στην κλινική ρουτίνα. Η σειρά των εικόνων της δυναμικής μελέτης των εξετάσεων μαγνητικής τομογραφίας μαστών 55 ασθενών αναλύθηκαν για αυτή τη μελέτη. Ακτινολόγοι με εξειδίκευση στην εξέταση κατέταξαν όλες τις ανιχνευθείσες παθολογικές περιοχές κατά BIRADS. Έγινε προσέγγιση των πειραματικών τιμών των pixels των δυναμικών σειρών με ένα απλό διγραμμικό μοντέλο και εξάχθηκαν χάρτες ποσοτικών παραμέτρων έκπλυσης σήματος (washout), χρόνου μέγιστης ενίσχυσης (time to peak) και ενίσχυσης (washin). Στη συνέχεια αυτές οι παράμετροι χρησιμοποιήθηκαν σαν απόχρωση (Hue), κορεσμό (Saturation) και ένταση (Value) της χρωματικής κλίμακας HSV. Με αυτή την αντιστοίχηση δημιουργήθηκαν χάρτες λειτουργικής απεικόνισης οι οποίοι και χρησιμοποιήθηκαν για το χαρακτηρισμό της παθολογίας. Για τον τελικό χαρακτηρισμό εκτιμήθηκε ποιοτικά και η ανομοιογένεια των λειτουργικών χαρτών ως προς την απόχρωση. Επιπλέον η αιμοδυναμική συμπεριφορά των ευρημάτων εκτιμήθηκε με τη συμβατική μέθοδο περιγραφής περιοχής ενδιαφέροντος με το χέρι και εξαγωγής καμπύλης σήματος – χρόνου από αυτήν την περιοχή (μέθοδος Kuhl). Τα αποτελέσματα των δυο μεθόδων συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα της ιστολογικής εξέτασης των ελεγχθεισών παθολογιών και υπολογίστηκε η απόδοση της κάθε μεθόδου. Αυτή βρέθηκε Az=0.880.05 για την προτεινόμενη μέθοδο και Az=0.860.05 για την κλασική, με χρήση ανάλυσης ROC. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ των δυο μεθόδων, με την προτεινόμενη να παρουσιάζει κέρδος χρόνου και αυξημένη επαναληψιμότητα.

Η γνωστική έκπτωση εμφανίζεται στο 40-70% των ασθενών με ΠΣ, επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα ζωής τους και έχει συσχετισθεί τόσο με τη σωματική αναπηρία, όσο και με διάφορες απεικονιστικές παραμέτρους, όπως ο συνολικός όγκος βλαβών και δείκτες ατροφίας του εγκεφάλου. Μέθοδοι: Στην παρούσα μελέτη συμμετείχαν 80 ασθενείς με ΠΣ (50 με υποτροπιάζουσα-RRMS, 30 με δευτεροπαθώς προϊούσα-SPMS). Κατεγράφησαν δημογραφικά δεδομένα και η κλίμακα αναπηρίας EDSS. Παράλληλα, έγινε νευροψυχολογική εκτίμηση με το υπολογιστικό πρόγραμμα CNS-VS καθώς και με τη δοκιμασία οπτικονοητικής ιχνηλάτησης (TMT A και Β) και λεκτικής ροής. Μελετήθηκε η επίδραση στην καθημερινή λειτουργικότητα των ασθενών (κλίμακα IADL, ικανότητα για εργασία) και υπολογίσθηκε ο συνολικός όγκος βλαβών, η ατροφία μεσολοβίου, ατροφία θαλάμων και η διάταση της 3ης κοιλίας. Χρησιμοποιήθηκε επίσης ομάδα 31 υγιών μαρτύρων για τις νευροψυχολογικές δοκιμασίες και ξεχωριστή ομάδα 51 υγιών μαρτύρων για τα απεικονιστικά δεδομένα. Αποτελέσματα: Παρατηρήθηκε έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών στο 38% των ασθενών με RRMS και στο 80% των ασθενών με SPMS. Οι ασθενείς μας, εμφάνισαν συχνότερα χαμηλές επιδόσεις στο χρόνο αντίδρασης (83,33% SPMS/ 58% RRMS), στη δοκιμασία TMT Β (76,67% SPMS/ 34% RRMS), στην ψυχοκινητική ταχύτητα (66,67% SPMS/ 20% RRMS), στη δοκιμασία TMT Α (63,33% SPMS/ 34% RRMS), στη δοκιμασία φωνολογικής λεκτικής ροής (50% SPMS/ 30% RRMS) και στη μνήμη (40% SPMS/ 16% RRMS). Στους ασθενείς με RRMS, η γνωστική έκπτωση εμφάνισε ασθενή συσχέτιση τόσο με τη σωματική αναπηρία, όσο και με τη διάρκεια της νόσου και το συνολικό όγκο βλαβών (p<.05). Αντίθετα, ισχυρή συσχέτιση παρατηρήθηκε μεταξύ της γνωστικής έκπτωσης και των δεικτών ατροφίας του εγκεφάλου (p<.001) Παράλληλα, η κλίμακα IADL εμφάνισε ισχυρή συσχέτιση με τη μνήμη, την ψυχοκινητική ταχύτητα, την ταχύτητα επεξεργασίας και με όλους τους δείκτες ατροφίας (p<.001). Στους ασθενείς με SPMS ανευρέθη ασθενή συσχέτιση μεταξύ γνωστικής έκπτωσης και πάχους 3ης κοιλίας (p<.05). Στο σύνολο των ασθενών με ΠΣ, συνυπολογίζοντας ως συμμεταβλητές την ηλικία, το φύλο, τα έτη εκπαίδευσης και τη διάρκεια της νόσου, η χαμηλή ψυχοκινητική ταχύτητα και οι χαμηλές επιδόσεις στη δοκιμασία TMT B αποτελούν τους πλέον ευαίσθητους δείκτες πρόβλεψης αυξημένης σωματικής αναπηρίας (p=.004 για ψυχοκινητική ταχύτητα και p=.007 για TMTB) και έκπτωσης καθημερινής λειτουργικότητας (p=.001 για ψυχοκινητική ταχύτητα), ενώ η έκπτωση της σύνθετης μνήμης (p=.002) και η χαμηλή επίδοση στη δοκιμασία TMT Β (p=.004) αποτελούν τους πλέον ευαίσθητους προγνωστικούς δείκτες της ανικανότητας των ασθενών για εργασία. Στο σύνολο των ασθενών με ΠΣ, η ατροφία των θαλάμων αποτελεί τον καλύτερο προγνωστικό δείκτη χαμηλής επίδοσης στη δοκιμασία TMT Β (p=.000) και έκπτωσης της σύνθετης μνήμης (p=.000), ενώ η ατροφία τοu μεσολοβίου αποτελεί τον πλέον ευαίσθητο δείκτη πρόβλεψης μειωμένης ψυχοκινητικής ταχύτητας (p=.000). Συμπεράσματα: Παρόλο που η έκπτωση των γνωστικών λειτουργιών είναι παρούσα από τα αρχικά στάδια της νόσου, είναι συχνότερη, πλέον έκδηλη και βαρύτερη στη χρόνια προιούσα ΠΣ. Δεν ανευρέθη διαφορετικό πρότυπο έκπτωσης γνωστικών λειτουργιών μεταξύ ασθενών με RRMS και ασθενών με SPMS. Το σφαιρικό αυτό πρότυπο, χαρακτηρίζεται από έκπτωση στην ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, ακολουθούμενο από ελλειμματικές εκτελεστικές λειτουργίες και έκπτωση της σύνθετης μνήμης. Η έκπτωση των καθημερινών δραστηριοτήτων είναι πολύ βαρύτερη στην SPMS, σε σύγκριση με την RRMS . Η επιφάνεια του μεσολοβίου και των θαλάμων αναδείχθηκαν οι πλέον ευαίσθητοι δείκτες στο διαχωρισμό των ασθενών με RRMS από SPMS. Παρατηρούμε δηλαδή, ότι παρόλο που η ατροφία είναι παρούσα από τα αρχικά στάδια της νόσου, με την πάροδο των ετών αυξάνεται σημαντικά. Η ψυχοκινητική ταχύτητα, η μνήμη και η δοκιμασία ΤΜΤ Β έχουν τη μεγαλύτερη προβλεπτική ικανότητα για την εξέλιξη της νόσου, τόσο σε επίπεδο σωματικής αναπηρίας, όσο και καθημερινής λειτουργικότητας. Οι δείκτες ατροφίας παρουσίασαν την ισχυρότερη συσχέτιση με τη γνωστική έκπτωση και την έκπτωση στην καθημερινή λειτουργικότητα. Από τους δείκτες αυτούς, η ατροφία των θαλάμων και του μεσολοβίου φαίνεται να έχουν την ικανότητα να προβλέψουν τη γνωστική έκπτωση στο σύνολο των ασθενών με ΠΣ. / Cognitive decline is present in 40%-70% of patients with MS and affects their quality of life. It has been significantly correlated with physical disability as well as with total lesion load and atrophy measures on MRI. Methods: In the present study, we evaluated 80 patients with MS (50 with RRMS, 30 with SPMS). We studied their demographic characteristics and assessed them clinically with EDSS. All patients underwent thorough Neuropsychological assessment with a computerized cognitive screening battery (CNS-VS) as well as with Trail Making Test A and B and verbal fluency task. We evaluated their everyday activities with the Instrumental Activities of Daily Living Scale, and we calculated the total lesion volume, thalamic atrophy, corpus callosum atrophy and 3rd ventricle width as apeared on the MRI. In addition, 31 healthy individuals underwent the same Neuropsychological assessment and 51 healthy individuals had brain MRI scans for comparison with our patients. Results: We found 38% of our RRMS patients and 80% of our SPMS patients to have cognitive deficits. More frequently affected measures were reaction time (83,33% SPMS/ 58% RRMS), TMT B(76,67% SPMS/ 34% RRMS), psychomotor speed (66,67% SPMS/ 20% RRMS), TMT A (63,33% SPMS/ 34% RRMS), phonological verbal fluency task (50% SPMS/ 30% RRMS) and memory (40% SPMS/ 16% RRMS). In our RRMS patients, cognitive impairment had a weak correlation with physical disability and total MR lesion load (p<.05) and a strong correlation with all atrophy measures (p<.001). Moreover, IADL were highly correlated with psychomotor speed, processing speed, memory and all MR atrophy measures (p<.001). On the other hand, our SPMS cognitively impaired patients had only a weak correlation with 3rd ventricle width (p<.05). When taking our MS patients as a single group and using as covariates age, sex, years of education and disease duration, we found that low psychomotor speed (p=.004) and poor performance on TMT B (p=.007) were the most sensitive predictors of increased physical disability, whereas psychomotor speed predicted impaired every day activities (p=.001). Employment status was predicted by impaired composite memory (p=.002) and poor performance on TMT B (p=.004). Thalamic atrophy was the most sensitive indicator for poor performance on TMT B (p=.000) and impaired memory (p=.000), while corpus callosum atrophy was the best indicator for slow psychomotor speed (p=.000). Conclusions: Although cognitive impairment is present from the early stages of MS, it is much commoner, more pronounced and severe at the progressive stage of MS. In the present study, we were not able to find a different pattern of cognitive decline between RRMS and SPMS patients. We observed a global pattern, consisting of impairment in information processing speed, followed by executive dysfunction and memory deficits. As disease progresses, everyday activities are affected more severely. Comparison of RRMS and SPMS patients revealed statistical significant difference in the surface of corpus callosum and thalami, indicating that although atrophy is present form the early stages of the disease, it is more prominent in the progressive stage. Psychomotor speed, composite memory and TMT B are the best predictors of EDSS and every day activities impairment (IADL). All of our MR atrophy measures had a strong correlation with cognitive decline and impaired every day activities. It seems that thalamic atrophy and corpus callosum atrophy are the best predictors of cognitive decline in our MS patients.

Η ηπατική εγκεφαλοπάθεια είναι ένα νευροψυχιατρικό κλινικό σύνδρομο που αναπτύσσεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Οι κλινικές εκδηλώσεις που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο ποικίλουν από ελαφρές διαταραχές της ψυχικής κατάστασης μέχρι κώμα, ενώ σε ιστολογικό επίπεδο οι αλλοιώσεις του ΚΝΣ είναι μη ειδικές. Πολλοί μηχανισμοί ενέχονται στην παθογένεια της νόσου, όπως εναπόθεση στο εξωκυττάριο υγρό τοξικών προιόντων που δεν μεταβολίζονται στο ήπαρ, αλλαγές στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ανώμαλη ισορροπία νευρομεταβιβαστών, διαταραχές μεταβολισμού και ηλεκτρικής ισορροπίας στα νευρωνικά κύτταρα του εγκεφάλου. Σύμφωνα με την τελευταία ταξινόμηση της ηπατικής εγκεφαλοπάθειας (ΗΕ) (Παγκόσμιο Συνέδριο Γαστρεντερολογίας, Βιέννη 1998) προσδιορίσθηκε η κλινική οντότητα της ελάχιστης ή υποκλινικής ηπατικής εγκεφαλοπάθειας σαν υποκατηγορία της ΗΕ σχετιζόμενης με κίρρωση και πυλαία υπέρταση. Η Υποκλινική Ηπατική Εγκεφαλοπάθεια (ΥΗΕ) είναι ο όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει λεπτές διαταραχές της εγκεφαλικής λειτουργίας και μεταβολές φυσιολογικών παραμέτρων στους κιρρωτικούς ασθενείς που δεν έχουν κλινικές ενδείξεις ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Σε κλινικό επίπεδο παρατηρούνται μια σειρά από διαταραχές σε βιολογικές παραμέτρους όπως ο ύπνος, και περιορισμός σε πολλές φυσικές δραστηριότητες και συμπεριφορές της καθημερινής ζωής. Ενώ η διάγνωση της ΗΕ λόγω της κλινικής της αναγνώρισης δεν παρουσιάζει προβλήματα, η διάγνωση της ΥΗΕ είναι προβληματική, καθώς στις διάφορες σειρές μελετών που μέχρι σήμερα έχουν γίνει το “gold standard” διάγνωσης της νόσου δεν έχει καθορισθεί. Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται ψυχομετρικές δοκιμασίες, ερωτηματολόγια καταγραφής συμπεριφοράς και χρονότυπου, μελέτη ιστορικού ύπνου, ηλεκτροφυσιολογικές μέθοδοι(ΗΕΓ) και νεώτερες νευροαπεικονιστικές τεχνικές (MRI εγκεφάλου). Ανώμαλοι κιρκαδιανοί ρυθμοί σε πολλές βιολογικές παραμέτρους έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος. Η παρουσία του βιολογικού ρολογιού, του υπερχιασματικού πυρήνα του υποθαλάμου (SCN) με τις προσαγωγές και απαγωγές συνδέσεις του επιτρέπει τον συγχρονισμό των ρυθμών των βιολογικών παραμέτρων με τα εξωτερικά ερεθίσματα που αναπτύσσονται στον 24ωρο κύκλο ημέρας/νύχτας. Οι σύγχρονες απόψεις περιλαμβάνουν δύο βασικές ερμηνείες για τις διαταραχές της κιρκαδιανής λειτουργίας που παρατηρούνται στην χρόνια ηπατική νόσο. Πρώτον, οι ανωμαλίες στους κιρκαδιανούς ρυθμούς ξεκινούν από τις επιδράσεις στον SCN των νευροτοξινών που δεν μεταβολίζονται επί ηπατικής ανεπάρκειας και τις προσαγωγές/απαγωγές συνδέσεις του. Δεύτερον, ο ανώμαλος ηπατικός μεταβολισμός της μελατονίνης και η διαφορετικού βαθμού επίδρασή της στον SCN οδηγεί σε μετάθεση φάσεων, αποσυγχρονισμό ρυθμών και τελικά μεταβολή στην απόδοση του βιολογικού ρολογιού. Φαίνεται ότι και οι δύο ερμηνείες, οι οποίες συνδυάζουν τις επιδράσεις της ηπατοκυτταρικής δυσλειτουργίας και της πυλαιοσυστηματικής αναστόμωσης, είναι υπεύθυνες για τις κιρκαδιανές δυσλειτουργίες στην ηπατική νόσο. Σκοπός της μελέτης είναι, αφού μελετήσει κιρρωτικούς ασθενείς ώστε να τους χαρακτηρίσει ότι πάσχουν από ελάχιστη ηπατική εγκεφαλοπάθεια, να καταγράψει όποιες διαταραχές βιολογικών παραμέτρων όπως ο ύπνος και μεταβολές της καθημερινής συμπεριφοράς, καθώς και το ενδοκρινολογικό τους profile με μελέτη υποφυσιακών ορμονών και της μελατονίνης. Οι ανωτέρω μέθοδοι εν συνεχεία συσχετίσθηκαν με νευροφυσιολογικές μεθόδους(ΗΕΓ) και νευροαπεικονιστικές τεχνικές (MRI εγκεφάλου) στην προσπάθεια προσέγγισης πληρέστερα της διάγνωσης της ΥΗΕ, και αναζήτησης δεικτών πρωιμότερης διάγνωσης της νόσου. Μελετήθηκε ομάδα κιρρωτικών ασθενών χωρίς κλινικά ευρήματα εγκεφαλοπάθειας, με παράλληλη χρησιμοποίηση ομάδας ελέγχου παθολογικών μη ηπατοπαθών ασθενών ίδιας ηλικίας και κοινωνικού profile. Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε πλήρη κλινική νευρολογική εξέταση, εργαστηριακό βιοχημικό έλεγχο, ψυχομετρικές δοκιμασίες(NCT-A,DST), μελέτη ιστορικού ύπνου και ερωτηματολόγια ανάλυσης χαρακτηριστικών χρονότυπου (BNSQ, Horne) και καθημερινής συμπεριφοράς (SIP), μετρήσεις και ανάλυση κιρκαδιανού ρυθμού υποφυσιακών ορμονών και μελατονίνης, καθώς και ΗΕΓ και MRI εγκεφάλου. Τα αποτελέσματα των ψυχομετρικών δοκιμασιών ήταν παθολογικά σε όλους τους κιρρωτικούς και αφορούσαν διαταραχές λεπτών νοητικών λειτουργιών, κινητική αντίδραση και εγρήγορση. Ιδιαίτερο εύρημα ανεδείχθη από την μελέτη οι διαταραχές του ύπνου στους χωρίς εγκεφαλοπάθεια κιρρωτικούς που περιελάμβαναν μειωμένη διάρκεια νυχτερινού ύπνου, παρατεταμένο χρόνο κατάκλισης πριν την έλευσή του και αυξημένο αριθμό νυχτερινών αφυπνίσεων.Παράλληλα όμως ανεδείχθη από τα ερωτηματολόγια και την μελέτη SIP, ένας χρονότυπος καλύτερης συμπεριφοράς που περιγράφεται ως «Περισσότερο Πρωινός Τύπος» για τους κιρρωτικούς, που συμπίπτει με αυτόν της ομάδας ελέγχου παθολογικών μη ηπατοπαθών ασθενών, αλλά και γενικότερα είναι αποδεκτός από τα καθιερωμένα κοινωνικά status. Το ιστορικό του ύπνου κρίνεται ως απαραίτητο εργαλείο συμπλήρωσης κατά την λήψη του ιατρικού ιστορικού, ενώ τα φαινόμενα ημερήσιας υπνηλίας είναι εύρημα σε πιο προχωρημένα στάδια της νόσου. Η MRI εγκεφάλου ανέδειξε παθολογικά ευρήματα σε 69% των κιρρωτικών ασθενών. Αυτά συνίσταντο σε αυξημένης έντασης μαγνητικό σήμα στις Τ-1 ακολουθίες στα βασικά γάγγλια του εγκεφάλου, ενώ οι μη ηπατοπαθείς ασθενείς είχαν φυσιολογική MRI εγκεφάλου. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης έδειξε ότι η αυξημένη ένταση του παθολογικού μαγνητικού σήματος εμφάνισε σημαντική συσχέτιση με την επιδείνωση της υπερχολερυθσιναιμίας, την υποαλβουμιναιμία, και την υπερσφαιριναιμία, ενώ συνολικά και με το άθροισμα κατά Child-Pugh. H ανάλυση του ΗΕΓ ανέδειξε παθολογικά ευρήματα-μη ειδικές αλλοιώσεις (θ και δ κύματα σε διάφορους συνδυασμούς) στο 50% των κιρρωτικών χωρίς εγκεφαλοπάθεια και φυσιολογικά ευρήματα στους μη ηπατοπαθείς. Ανευρέθη επίσης στατιστική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης του παθολογικού σήματος της MRI εγκεφάλου και της βαρύτητας των ΗΕΓ ανωμαλιών. Μελετήθηκαν επίσης υποφυσιακές ορμόνες, η κορτιζόλη και η μελατονίνη, αναλύοντας τόσο τις απόλυτες τιμές τους όσο και την συμπεριφορά και περιοδικότητά τους μέσα στο 24ωρο. Κύρια ευρήματα ήταν για τις προλακτίνη, θυρεοειδοτρόπο και μελατονίνη, κατά την στατιστική ανάλυση διασποράς και λαμβάνοντας υπόψη την σημαντικότητα του παράγοντα αλληλεπίδρασης, η διαφορετική συμπεριφορά των ορμονών μέσα στο 24ωρο τόσο σε σχέση με την ομάδα ελέγχου των μη ηπατοπαθών ασθενών, όσο και σε σχέση με τα βιβλιογραφικά δεδομένα υγιών μαρτύρων. Η κορτιζόλη δεν ανέδειξε διαφορετική συμπεριφορά 24ώρου σε σχέση με τους μη ηπατοπαθείς παθολογικούς, παρατηρήθηκε όμως μια συνολικά επιμένουσα υποκορτιζολαιμία με έλλειψη των γνωστών εκκριτικών αιχμών της ορμόνης στο 24ωρο.Από την μελέτη επίσης φάνηκε μια μετάθεση της καμπύλης της μελατονίνης προς τις πρωινές ώρες , με αυξημένα επίπεδα το πρωί, και μια αναστροφή της περιοδικότητας στην έκκριση της TSH. Συνολικά παρατηρήθηκε μια διαταραχή στον κιρκαδιανό ρυθμό έκκρισης όλων των ορμονών και απουσία των φυσιολογικών διακυμάνσεών τους στο 24ωρο. Τα αποτελέσματα των ορμονών συγκρινόμενα με τις υπόλοιπες μεθόδους διάγνωσης της ελάχιστης εγκεφαλοπάθειας έδειξαν ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την ποσοτική μέθοδο προσδιορισμού του ανθρώπινου χρονότυπου Horne score, και ότι οι μεταβολές της μελατονίνης, προλακτίνης και θυρεοειδοτρόπου δεν σχετίζονται στατιστικά με την ένταση του παθολογικού σήματος στην MRI εγκεφάλου και την βαρύτητα των ΗΕΓ αλλοιώσεων. Για την κορτιζόλη όμως οι μεταβολές των τιμών της σχετίζονται στατιστικά σημαντικά με την αύξηση της έντασης του παθολογικού μαγνητικού σήματος, με την επιδείνωση του βαθμού της ηπατικής επάρκειας(Child-Pugh score), και την επιδείνωση των αλλοιώσεων στο ΗΕΓ. Τέλος, η στατιστική ανάλυση ανέδειξε ότι οι βαρύτερα πάσχοντες κιρρωτικοί (Child score >5) παρουσιάζουν επίταση των ορμονικών διαταραχών, αφού σε αυτούς ανευρίσκονται ακόμα χαμηλότερα επίπεδα κορτιζόλης το πρωί και μελατονίνης το βράδυ. Η μελέτη κιρρωτικών ασθενών, ακόμα και αυτών χωρίς παθολογικά νευρολογικά ευρήματα παρουσιάζει μια σειρά από διαταραχές λεπτών λειτουργιών του ΚΝΣ, αλλά και ανωμαλίες σε πολλές φυσιολογικές και ενδοκρινολογικές παραμέτρους. Στην παρούσα μελέτη οι κιρρωτικοί ασθενείς με ελάχιστη εγκεφαλοπάθεια παρουσίασαν ένα γενικά κοινωνικά αποδεκτό χρονότυπο συμπεριφοράς, «Περισσότερο Πρωινό Τύπο», με σαφείς όμως διαταραχές στον νυχτερινό ύπνο, και περιορισμό σε πολλές λειτουργικές ικανότητες και δραστηριότητες του 24ώρου. Τα αυξημένα πρωινά επίπεδα της μελατονίνης ενοχοποιούνται πρωτίστως για την μετάθεση φάσεων 24ώρου και τις διαταραχές του ύπνου. Στα παραπάνω ευρήματα προστίθενται τα παθολογικά ψυχομετρικά tests ως ειδικοί δείκτες διάγνωσης της ΥΗΕ. Το ΗΕΓ κατέγραψε μη ειδικές διαταραχές στο 50% των κιρρωτικών χωρίς εγκεφαλοπάθεια, όμως η MRI εγκεφάλου φαίνεται ότι έχει μεγαλύτερη ευαισθησία και αξία ως πρώιμος δείκτης νευρολογικών αλλαγών, καθώς το παθολογικής έντασης μαγνητικό σήμα σχετίζεται στατιστικά σημαντικά με παραμέτρους επιδείνωσης της ηπατικής βιοχημείας, με την ταξινόμηση της βαρύτητας της ηπατικής νόσου (Child score),αλλά και τον προοδευτικά αυξανόμενο βαθμό αλλοιώσεων στο ΗΕΓ. Σε επίπεδο ανάλυσης των προαναφερθέντων διαταραχών των κιρκαδιανών ρυθμών των υποφυσιακών ορμονών στην κίρρωση και επί απουσίας έκδηλης εγκεφαλοπάθειας και δοθείσας της θέσης του βιολογικού ρολογιού στον υποθάλαμο, φαίνεται ότι η επίδραση των παθολογικών επιπέδων της μελατονίνης στον SCN καθορίζει σε όποιο βαθμό την απόδοση του κιρκαδιανού βηματοδότη. Δημιουργούνται έτσι μεταθέσεις φάσεων και αποσυγχρονισμός σε πολλές βιολογικές παραμέτρους. Στην διαταραχή της λειτουργίας του βιολογικού ρολογιού συμμετέχουν σαφώς και διαταραχές στα προσαγωγά/απαγωγά μονοπάτια του SCN, οι επιδράσεις των τοξινών που δεν μεταβολίζονται στην ηπατική ανεπάρκεια, ανώμαλη νευρομεταβιβαστική λειτουργία, αυξημένα GABA-εργική δραστηριότητα, και διαταραχές των εγκεφαλικών αστροκυττάρων. Στην παρούσα μελέτη διαφαίνεται ότι οι επιδράσεις των νευροτοξινών προηγούνται, καθώς οι διαταραχές ρυθμού και έκκρισης μελατονίνης παρατηρούνται κυρίως σε πιο προχωρημένα στάδια της ηπατικής νόσου (Child score>5).Παράλληλα η όποιου βαθμού απορρύθμιση των εκλυτικών παραγόντων του υποθαλάμου για τις υποφυσιακές ορμόνες διαταράσσει την περιοδικότητά τους και τα επίπεδά τους με ότι αυτό μεταφράζεται σε κλινικό επίπεδο. Το σημαντικό επίσης στην παρούσα μελέτη είναι και η διαφορετικότητα στην συμπεριφορά των ορμονών μέσα στο 24ωρο των κιρρωτικών χωρίς εγκεφαλοπάθεια, τόσο από μη ηπατοπαθείς παθολογικούς όσο και από τα φυσιολογικά βιβλιογραφικά δεδομένα υγιών μαρτύρων. Αποτελεί τέλος ιδιαίτερο προβληματισμό για τον κλινικό ιατρό η αναζήτηση της ΥΗΕ και κατ επέκταση των αρχόμενων νευρολογικών αλλαγών , τόσο με ανάλυση του ιστορικού και μελέτη ύπνου και νεώτερες νευροαπεικονιστικές τεχνικές(MRI εγκεφάλου), αλλά και αναζήτηση του πρώιμα διαταραγμένου ενδοκρινολογικού profile των ασθενών αυτών. / Hepatic encephalopathy, a major complication of liver cirrhosis, is a clinical syndrome characterized by abnormal mental status occuring in patients with severe hepatic insufficiency. The clinical manifestations range from a slightly altered mental status to coma. In the absence of clinical symptoms, but with a number of disturbances in biological parameters, such as sleep and function abnormalities in every day life, the term minimal hepatic encephalopathy is established. A high proportion of cirrhotic patients ranging from 30% to 70% show neuropsychological or neurophysiological abnormalities, although conventional neurological and mental assessment is normal. In this absence of biological correlates, diagnosis of minimal or Subclinical Hepatic Encephalopathy (SHE) relies on psychometric, neurophysiological and recently neuroimaging tests, although the “gold standard” of this clinical diagnosis has not yet been established. Abnormal rhythms of several biological parameters have been described in patients with cirrhosis. The existence of the “biological” clock, the Suprachiasmatic Nucleus (SCN) of hypothalamus, with its afferent/efferent connections allows the organism to foresee and anticipate the modifications in the external enviroment that occur during the day/night cycle. Current views propose two explanations for the alterations in circadian function seen in chronic liver disease. First, abnormalities of circadian rhythms arise from the effects on the SCN and/or its afferent/efferent connections of neurotoxins implicated in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Second, the impaired hepatic metabolism of melatonin results in elevated morning plasma levels that cause a phase shift of the output from the circadian clock. It is possible that both explanations, that combine the effects of hepatocellular dysfunction and portal-systemic shunting, are responsible for the circadian abnormality in liver disease. The aim of this study was to evaluate cirrhotic patients without evidence of encephalopathy, and as they have been characterized with the term minimal encephalopathy, to describe their clinical status, analyze their chronotypology, and redifine neuropsychiatric abnormalities and abnormal daily activities using psychometric tests, neurophysiologic exams (HCG) and neuroimaging images (brain MRI). Aim also of the study was to analyse the endocrinologic profile of cirrhotics without encephalopathy, trying to correlate any abnormal circadian rhythm of hormones with biological parameters, clinical performances and laboratory tests. Twenty six cirrhotic patients without signs of encephalopathy and a controll group of thirteen patients without hepatopathy, and normal neurological exam, took part in the study. Psychometric status was evaluated using NCT-A and Digit Symbol test, also the Sickness Impact Profile (SIP) analysis was used. The findings of NCT-A and DST studies were a worse performance of cirrhotic subjects in psychomotor speed and attention. A diminished level of daily functioning in patients with minimal HE, reflected by significantly impairments of all SIP categories, was recognised, while non hepatopathy patients did not exhibit such abnormalities. Further analysis of everyday activities using BNSQ and Horne Score tests took place, while an interview of sleep history was performed. Results of these tests showed a chronotypology of Moderate Morningness Type, although non encephalopathic cirrhotics were found to have some particular sleep abnormalities. These were found to be a decreased sleeping time (<6h/night), sleep latency>30 min, and often awakenings during night sleep (>3 episodes/night). Although chronotypology of non hepatopathy patients was the same, Moderate Morningness Type, sleep abnormalities were not described in non cirrhotic group. Sleep history is recognised as a necessary tool for the assessment of early neurological abnormalities, and Evening chronotypology of cirrhotic patients is probably related with more severe liver disease. An awake 16-channel digital EEG was performed on all patients. The abnormal EEG findings were analysed as specific( epileptic form or paroxysmal) and non specific disturbances( theta and delta waves in various combinations). Furthermore, the non specific disturbances were classified as mild, moderate and severe. The EEG analysis demonstrated non specific disturbances in 50% of cirrhotics, while the rest of them had normal EEG recording. In the neuroimaging field, all patients underwent a brain MRI exam. 69% of cirrhotic patients exhibited abnormal signal intensity on T-1 weighted images. The affected sites were globus pallidus, putamen or both. The abnormality consisted of high billateral and symmetrical signal intensities of various extents. These abnormalities, compared to the signal of the adjacent white matter of the brain, were classified into three grades: Grade 0: no alterations, Grade 1: mild, Grade 2: severe. No abnormalities were demonstrated on T2-weighted images. According to a qualitative classification 12 patients were classified as Grade 1, 6 as Grade 2, whereas 8 patients had no alterations in the basal ganglia. None patient of the controll group exhibit any MRI abnormalities. There was a significant correlation between quantitative assessment of signal intensity in brain MRI and severity of EEG abnormalities. Using variant analysis to investigate further this relationship, a significant linear association was found between EEG grading and signal MRI intensity. MRI abnormalities were found in 40% of cirrhotics with normal EEG, suggesting MRI as a more sensitive method of evaluating patients with subclinical hepatic encephalopathy. Brain MRI abnormalities were also correlated with liver biochemistry and Child-Pugh category. In our study, Child score and albumin level were identified as significant predictors of the MRI signal intensity.The level of brain MRI abnormalities was also parallel with deterioration of serum bilirubin and globulins, as significant statistical correlations between these parameters were found. The levels and the circadian rhythmicity of cortizol, the pituitary hormones TSH and prolactin, and melatonin which is excreted by the pineal gland are also analysed in non encephalopathic cirrhotics. The results and the statistical analysis showed a disruption of the 24h cycle for melatonin, prolactin and TSH, regarding to normal levels and circadian rhythm. A different behaviour of each hormone in the 24h cycle regarding to non cirrhotic patients was also recognised. For cortisol the circadian rhythmicity was not affected, while the 24h plasma levels of the hormone were suppressed. Statistical analysis showed no significant correlation between the results of hormones tests and chronotypology. No statistical correlation was detected between levels of melatonin, prolactin and TSH, and the severity of brain MRI abnormalities and abnormal EEG findings. On the contrary, statistical analysis showed a relation between the levels of cortisol and brain MRI abnormalities, between 24h cortisol levels and EEG disturbances, also a correlation between cortisol levels and deterioration of hepatic sufficiency was recognised (Child score>5). Similar, disturbances of melatonin levels were correlated with the degree of liver insufficiency. As a conclusion of this study, cirrhotic patients with minimal encephalopathy have sleep disturbances and a chronotypology described as Moderate Morningness type. Cirrhotics with minimal encephalopathy failed to demonstrate good results in neuropsychiatric tests, also seem to have limitations in many activities of every day life, according to SIP questionnaire results. In the absence of neurological signs, these cirrhotics have abnormal EEG findings (50%), and abnormalities in brain MRI (69%). Brain MRI seems to have an important role in the diagnosis of minimal encephalopathy, as such abnormalities are in statistical correlation with biochemical parameters of liver insufficiency, also with overall Child-Pugh score. Cirrhotic patients with minimal encephalopathy have disturbances in many biological parameters, as a result of abnormal circadian rhythms, which are controlled by the biological clock, the SCN of hypothalamus. Abnormal circadian rhythms of pituitary hormones, also disturbances in the 24h cycle of melatonin are recognised in this study. The role of melatonin in the controll of the circadian rhythmicity is major, however as described in this study, abnormalities of melatonin secretion may result in more advanced liver disease. The abnormal endocrinologic pattern of cirrhotics with minimal encephalopathy seems to be different not only regarding to healthy individuals, also to other non hepatopathy patients , as described in this study. Except the role of melatonin in this abnormality, other factors play a key role, such false neurotransmitters, effects on afferent/efferent connections of the SCN, disturbances in the astrocyte function, increased GABA-ergic activity. A critical question for clinicians is whether this endocrinologic abnormality should be considered an early indicator of Hepatic Encephalopathy, and if that happens, how early it appears. We believe that further investigation is needed with re-assessment of the cirrhotic patients in the future. Hepatic encephalopathy, a major complication of liver cirrhosis, is a clinical syndrome characterized by abnormal mental status occuring in patients with severe hepatic insufficiency. The clinical manifestations range from a slightly altered mental status to coma. In the absence of clinical symptoms, but with a number of disturbances in biological parameters, such as sleep and function abnormalities in every day life, the term minimal hepatic encephalopathy is established. A high proportion of cirrhotic patients ranging from 30% to 70% show neuropsychological or neurophysiological abnormalities, although conventional neurological and mental assessment is normal. In this absence of biological correlates, diagnosis of minimal or Subclinical Hepatic Encephalopathy (SHE) relies on psychometric, neurophysiological and recently neuroimaging tests, although the “gold standard” of this clinical diagnosis has not yet been established. Abnormal rhythms of several biological parameters have been described in patients with cirrhosis. The existence of the “biological” clock, the Suprachiasmatic Nucleus (SCN) of hypothalamus, with its afferent/efferent connections allows the organism to foresee and anticipate the modifications in the external enviroment that occur during the day/night cycle. Current views propose two explanations for the alterations in circadian function seen in chronic liver disease. First, abnormalities of circadian rhythms arise from the effects on the SCN and/or its afferent/efferent connections of neurotoxins implicated in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Second, the impaired hepatic metabolism of melatonin results in elevated morning plasma levels that cause a phase shift of the output from the circadian clock. It is possible that both explanations, that combine the effects of hepatocellular dysfunction and portal-systemic shunting, are responsible for the circadian abnormality in liver disease. The aim of this study was to evaluate cirrhotic patients without evidence of encephalopathy, and as they have been characterized with the term minimal encephalopathy, to describe their clinical status, analyze their chronotypology, and redifine neuropsychiatric abnormalities and abnormal daily activities using psychometric tests, neurophysiologic exams (HCG) and neuroimaging images (brain MRI). Aim also of the study was to analyse the endocrinologic profile of cirrhotics without encephalopathy, trying to correlate any abnormal circadian rhythm of hormones with biological parameters, clinical performances and laboratory tests. Twenty six cirrhotic patients without signs of encephalopathy and a controll group of thirteen patients without hepatopathy, and normal neurological exam, took part in the study. Psychometric status was evaluated using NCT-A and Digit Symbol test, also the Sickness Impact Profile (SIP) analysis was used. The findings of NCT-A and DST studies were a worse performance of cirrhotic subjects in psychomotor speed and attention. A diminished level of daily functioning in patients with minimal HE, reflected by significantly impairments of all SIP categories, was recognised, while non hepatopathy patients did not exhibit such abnormalities. Further analysis of everyday activities using BNSQ and Horne Score tests took place, while an interview of sleep history was performed. Results of these tests showed a chronotypology of Moderate Morningness Type, although non encephalopathic cirrhotics were found to have some particular sleep abnormalities. These were found to be a decreased sleeping time (<6h/night), sleep latency>30 min, and often awakenings during night sleep (>3 episodes/night). Although chronotypology of non hepatopathy patients was the same, Moderate Morningness Type, sleep abnormalities were not described in non cirrhotic group. Sleep history is recognised as a necessary tool for the assessment of early neurological abnormalities, and Evening chronotypology of cirrhotic patients is probably related with more severe liver disease. An awake 16-channel digital EEG was performed on all patients. The abnormal EEG findings were analysed as specific( epileptic form or paroxysmal) and non specific disturbances( theta and delta waves in various combinations). Furthermore, the non specific disturbances were classified as mild, moderate and severe. The EEG analysis demonstrated non specific disturbances in 50% of cirrhotics, while the rest of them had normal EEG recording. In the neuroimaging field, all patients underwent a brain MRI exam. 69% of cirrhotic patients exhibited abnormal signal intensity on T-1 weighted images. The affected sites were globus pallidus, putamen or both. The abnormality consisted of high billateral and symmetrical signal intensities of various extents. These abnormalities, compared to the signal of the adjacent white matter of the brain, were classified into three grades: Grade 0: no alterations, Grade 1: mild, Grade 2: severe. No abnormalities were demonstrated on T2-weighted images. According to a qualitative classification 12 patients were classified as Grade 1, 6 as Grade 2, whereas 8 patients had no alterations in the basal ganglia. None patient of the controll group exhibit any MRI abnormalities. There was a significant correlation between quantitative assessment of signal intensity in brain MRI and severity of EEG abnormalities. Using variant analysis to investigate further this relationship, a significant linear association was found between EEG grading and signal MRI intensity. MRI abnormalities were found in 40% of cirrhotics with normal EEG, suggesting MRI as a more sensitive method of evaluating patients with subclinical hepatic encephalopathy. Brain MRI abnormalities were also correlated with liver biochemistry and Child-Pugh category. In our study, Child score and albumin level were identified as significant predictors of the MRI signal intensity.The level of brain MRI abnormalities was also parallel with deterioration of serum bilirubin and globulins, as significant statistical correlations between these parameters were found. The levels and the circadian rhythmicity of cortizol, the pituitary hormones TSH and prolactin, and melatonin which is excreted by the pineal gland are also analysed in non encephalopathic cirrhotics. The results and the statistical analysis showed a disruption of the 24h cycle for melatonin, prolactin and TSH, regarding to normal levels and circadian rhythm. A different behaviour of each hormone in the 24h cycle regarding to non cirrhotic patients was also recognised. For cortisol the circadian rhythmicity was not affected, while the 24h plasma levels of the hormone were suppressed. Statistical analysis showed no significant correlation between the results of hormones tests and chronotypology. No statistical correlation was detected between levels of melatonin, prolactin and TSH, and the severity of brain MRI abnormalities and abnormal EEG findings. On the contrary, statistical analysis showed a relation between the levels of cortisol and brain MRI abnormalities, between 24h cortisol levels and EEG disturbances, also a correlation between cortisol levels and deterioration of hepatic sufficiency was recognised (Child score>5). Similar, disturbances of melatonin levels were correlated with the degree of liver insufficiency. As a conclusion of this study, cirrhotic patients with minimal encephalopathy have sleep disturbances and a chronotypology described as Moderate Morningness type. Cirrhotics with minimal encephalopathy failed to demonstrate good results in neuropsychiatric tests, also seem to have limitations in many activities of every day life, according to SIP questionnaire results. In the absence of neurological signs, these cirrhotics have abnormal EEG findings (50%), and abnormalities in brain MRI (69%). Brain MRI seems to have an important role in the diagnosis of minimal encephalopathy, as such abnormalities are in statistical correlation with biochemical parameters of liver insufficiency, also with overall Child-Pugh score. Cirrhotic patients with minimal encephalopathy have disturbances in many biological parameters, as a result of abnormal circadian rhythms, which are controlled by the biological clock, the SCN of hypothalamus. Abnormal circadian rhythms of pituitary hormones, also disturbances in the 24h cycle of melatonin are recognised in this study. The role of melatonin in the controll of the circadian rhythmicity is major, however as described in this study, abnormalities of melatonin secretion may result in more advanced liver disease. The abnormal endocrinologic pattern of cirrhotics with minimal encephalopathy seems to be different not only regarding to healthy individuals, also to other non hepatopathy patients , as described in this study. Except the role of melatonin in this abnormality, other factors play a key role, such false neurotransmitters, effects on afferent/efferent connections of the SCN, disturbances in the astrocyte function, increased GABA-ergic activity. A critical question for clinicians is whether this endocrinologic abnormality should be considered an early indicator of Hepatic Encephalopathy, and if that happens, how early it appears. We believe that further investigation is needed with re-assessment of the cirrhotic patients in the future.

The scope of this thesis is to process and analyze statistically Magnetic Resonance Images (MR-T1) from Parkinson’s disease patients in order to detect brain areas that exhibit brain change which is caused by the disease. Parkinson’s disease is an idiopathic disease which means that its cause is yet unknown. It is a chronic neurodegenerative disorder of the central nervous system which causes the progressive death of specific brain neurons that leads to motor impairments (tremor, bradykinesia, muscle rigidity) and non motor ones (cognitive, sleep, sensation disturbances). Magnetic Resonance Images (T1-weighted) were acquired from both Parkinson’s patients and healthy subjects (Controls) at intervals of 0 and 5 years. The data have undergone longitudinal (two-time-point), cross sectional (single-time-point) and statistical analysis with the use of FSL software library. Evidence of atrophy among Parkinson’s patients aroused, in brain areas near the ventricles and the middle temporal gyrus, after statistical analysis / Ο σκοπός αυτής της εργασίας είναι η επεξεργασία και στατιστική ανάλυση μαγνητηκών τομογραφιών (MR-T1) από ασθενείς με Πάρκινσον για την ανίχνευση περιοχών του εγκεφάλου που παρουσιάζουν μεταβολές που οφείλονται στην ασθένεια. Η ασθένεια Πάρκινσον είναι ιδιοπαθής, δηλαδή ασθένεια της οποίας η αιτία παραμένει ακόμη άγνωστη. Είναι μια χρόνια δυσλειτουργία λόγω εκφυλισμού των νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος η οποία προκαλεί τη σταδιακή νεκρωση συγκεκριμένης ομάδας εγκεφαλικών νευρώνων. Αυτή η νέκρωση οδηγεί σε κινητικές δυσλειτουργίες (τρέμουλο, βραδυκινησία, και μυϊκή δυσκαμψία και σε μή κινητικές όπως γνωστικές, διαταραχής ύπνου,διαταραχές αφής κ.α. Μαγνητικές τομογραφίες (τύπου Τ1) ασθενών και υγιών ελήφθησαν σε διαστήματα 0 και 5 ετών. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με δυο μεθόδους (longitudinal και cross-sectional) και εν συνεχεία έγινε στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. Έγινε χρήση της βιβλιοθήκης FSL Μετά από στατιστική ανάλυση προέκυψαν ενδείξεις ατροφίας στους ασθενείς με Πάρκινσον σε περιοχές του εγεκφάλου κοντά στις εγκεφαλικές κοιλίες (ventricles) και στη μέσο-κροταφική έλικα (middle temporal gyrus).

Ο μυελός των οστών επηρεάζεται από λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές, μεταστατική νόσο, αλλά και από διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η μαγνητική τομογραφία είναι η πιο κατάλληλη μέθοδος για την ανίχνευση των μεταστάσεων και την παρακολούθηση μετά τη θεραπεία. Τεχνικές ανάλυσης εικόνας χρησιμοποιούνται επιπλέον προκειμένου να αντλήσουμε πρόσθετες διαγνωστικές πληροφορίες. Η παρούσα μελέτη επικεντρώνεται στις πρώιμες αλλαγές που προκαλούνται στον οστικό μυελό μετά από ακτινοβόληση και συγκρίνει καθιερωμένες μεθόδους για την ταυτοποίηση και τον χαρακτηρισμό αυτών των βλαβών με τη χρήση ενός αυτοματοποιημένου συστήματος ταξινόμησης. ΜΕΘΟΔΟΙ: 36 ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη πρωτοπαθή κακοήθεια και οστικές μεταστάσεις συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ακττινοθεραπεία για την αντιμετώπιση οστικών μεταστάσεων στη σπονδυλική στήλη ή τη λεκάνη. Η μαγνητική τομογραφία πραγματοποιήθηκε ακριβώς πριν, 12 έως 18 ημέρες και 3 μήνες μετά την έναρξη της ακτινοθεραπείας. Ελήφθησαν εικόνες εντός, πλησίον και εκτός του πεδίου ακτινοβόλησης. Η ποιοτική αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε ανεξάρτητα από δύο έμπειρους ακτινολόγους. Για την ποσοτική αξιολόγηση, συγκεκριμένες μετρήσεις επιλέχθηκαν και αξιολογήθηκαν με τη μέθοδο της περιοχής ενδιαφέροντος. Επιπλέον, χαρακτηριστικά υφής 1ης και 2ης τάξης εξήχθησαν και τοποθετήθηκαν σε ένα πιθανοτικό νευρωνικό δίκτυο, προκειμένου να δημιουργηθεί ένα σύστημα αυτόματης ταξινόμησης των βλαβών. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Σύμφωνα με την ποιοτική και ποσοτική αξιολόγηση, εντός του πεδίου ακτινοβολίας 22.22% και 33.33% των ασθενών αντίστοιχα παρουσίασε λιπώδη μεταστροφή του μυελού, 19.44% και 16.67% των ασθενών παρουσίασε αιμορραγία, ενώ 11.11% και 16.67% των ασθενών εμφάνισε οίδημα του οστικού μυελού. Παρακείμενα του πεδίου ακτινοβόλησης 11.11% και 19.44% των ασθενών παρουσίασε λιπώδη μεταστροφή, 8.33% παρουσίασε αιμορραγία, ενώ 2.78% και 8.33% έδειξε οίδημα του μυελού των οστών. Εκτός του πεδίου ακτινοβολίας 5.56% των ασθενών παρουσίασαν αλλαγές συμβατές με λιπώδη μεταστροφή, ενώ το υπόλοιπο 94.44% δεν έδειξε σημαντικές μεταβολές. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική μεταβολή του δείκτη σκιαγραφικής ενίσχυσης μετά τη χορήγηση γαδολινίου. Με βάση την πολυπαραγοντική ανάλυση, καμία από τις παραμέτρους που μελετήθηκαν δεν φάνηκε να επηρεάζει στατιστικά σημαντικά την εμφάνιση οποιασδήποτε από τις μετακτινικές αλλοιώσεις. Η μέγιστη συνολική ακρίβεια ταξινόμησης του συστήματός μας, ως προς τη διάκριση μεταξύ προ και μετακτινικών εικόνων ήταν 93.02%, με χρήση του συστήματος ταξινόμησης LSFT - PNN και της μεθόδου ECV. Η ακρίβεια του συστήματος στη διάκριση μεταξύ των τριών κυρίων τύπων των μετακτινικών βλαβών ήταν 86.67% . ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η παρούσα μελέτη δείχνει ότι σημαντικό ποσοστό των ασθενών που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία θα εμφανίσει τουλάχιστον μία από τις κοινές μετακτινικές μεταβολές του οστικού μυελού. Η λιπώδης μεταστροφή του μυελού είναι η πιο συχνά εμφανιζόμενη πρώιμη μεταβολή. Η ποιοτική ανάλυση των εικόνων μαγνητικής τομογραφίας υστερεί σε ευαισθησία σε σύγκριση με τις ποσοτικές μετρήσεις. Το βασζόμενο σε νευρικό δίκτυο προτεινόμενο σύστημα ταξινόμησης μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμο εργαλείο για το χαρακτηρισμό αυτών των βλαβών. / Bone marrow can be affected by lymphoproliferative disorders and metastatic disease but also by several therapeutic approaches. MRI is the most suitable method for the detection of metastases and post-treatment follow-up. Image analysis techniques are now used to extract additional diagnostic information. This study focuses on the early radiation-induced changes that can be detected by MRI and compares the established methods for the identification and characterization of these lesions with an automated classification system. METHODS: 36 patients with histologically confirmed primary malignancy and associated bone metastases were included in the study. All patients underwent radiation therapy (RT) to treat bone metastases to the spinal column or the pelvis. Magnetic resonance imaging (MRI) was performed just before the start of RT, 12 to 18 days and up to 3 months after the start of RT. Images were obtained within, adjacent and outside the radiation field. Qualitative assessment was performed independently by two experienced radiologists. For quantitative assessment, specific measurements were selected and evaluated by the method of the region of interest (ROI). In addition, textural features of 1st and 2nd class were exported and inserted into a probabilistic neural network classifier, in order to create an automatic classification system for these lesions. RESULTS: Following qualitative and quantitative assessment, within the radiation field, 22.22% and 33.33% of patients respectively showed fatty conversion of the bone marrow, 19.44% and 16.67% of patients showed haemorrhage, while 11.11% and 16.67% of the patients demonstrated bone marrow oedema. Adjacent to the radiation field, 11.11% and 19.44% of patients showed fatty conversion, 8.33% showed haemorrhage, while 2.78% and 8.33% demonstrated bone marrow oedema. Outside of the radiation field, 5.56% of patients showed changes compatible with fatty conversion, while the remaining 94.44% showed no significant change. There was no statistically significant change of the enhancement index after gadolinium administration. In multivariate analysis, none of the studied parameters did not appear to affect significantly the appearance of any of the radiation-induced lesions. The largest overall classification accuracy of the system designed to distinguish between the pre- radiation and radiation-induced images was 93.02% using the LSFT-PNN classification system of multiple sequences and the ECV method. Discrimination accuracy of the classification system designed to distinguish between the three main types of post-radiation lesions was 86.67%. CONCLUSIONS: This study shows that a significant proportion of patients undergoing RT will experience at least one of the common radiation-induced bone marrow changes. Fatty marrow conversion is the most often featured change in the examined period. Qualitative analysis of the MRI images lacks sensitivity comparing to quantitative measurements. The proposed classification system, based on the neural network, can be used as a very helpful tool for the characterization of these lesions.

Μαγνητικά νανοσωματίδια οξειδίων του σιδήρου παρασκευάσθηκαν μέσω της αλκαλικής συμπύκνωσης και ελεγχόμενης καταβύθισης συμπλόκων ιόντων FeII, υπό την παρουσία τυχαίου συμπολυμερούς PAA-co-MA. Οι παράμετροι της σύνθεσης μεταβλήθηκαν με σκοπό την απομόνωση προϊόντων που να εμφανίζουν τις καλύτερες μαγνητικές ιδιότητες. Όλα τα προϊόντα εμφάνισαν υψηλή κολλοειδή σταθερότητα σε υδατικά μέσα χαμηλής ιοντικής ισχύος, ενώ ο σιδηρομαγνητικός τους χαρακτήρας έδειξε να ποικίλει από ασθενής μέχρι αρκετά ισχυρός, όπως προέκυψε μετά τον χαρακτηρισμό τους με μαγνητοφόρηση και μαγνητική υπερθερμία με εναλλασόμενο μαγνητικό πεδίο. Το μέσο μέγεθος των νανοκρυσταλλιτών ήταν διαφορετικό σε κάθε προϊόν κυμαινόμενο από περίπου 3 έως 14 nm, όπως προσδιορίστηκε μέσω XRD. Η ανάλυση με ΤΕΜ έδειξε ότι στο προϊόν που εμφανίζει τις καλύτερες μαγνητικές ιδιότητες σχηματίζονται πλειάδες νανοσωματιδίων πυκνής διάταξης, και στις οποίες αποδίδεται η βελτιωμένη απόκριση σε μαγνητικά πεδία. Τα άλλα προϊόντα εμφάνισαν μικρότερα μεγέθη κρυσταλλιτών και διαφορετικά δομικά χαρακτηριστικά. Τα κολλοειδή καταβυθίζονταν κατόπιν αύξησης της ιοντικής ισχύος του διαλύτη. Για τον λόγο αυτό αποφασίστηκε η μελέτη της αντίδρασης σύζευξης των εξωτερικών καρβοξυλικών ομάδων του πολυμερικού φλοιού με mPEG-NH2, δεδομένου ότι η PEG αυξάνει σημαντικά τη σταθερότητα των κολλοειδών. Παρά το γεγονός ότι χρησιμοποιήθηκαν κοινά αντιδραστήρια σύζευξης, μόνο υπό πολύ ειδικές συνθήκες η απόδοση της αντίδρασης ήταν ικανοποιητική, οπότε και προέκυψαν σταθερά κολλοειδή σε συνθήκες υψηλής ιοντικής ισχύος. Τέλος, τα προϊόντα αξιολογήθηκαν για την ικανότητά τους να επάγουν υπερθερμία και μελετήθηκε ο χρόνος χαλάρωσης Τ2, ο οποίος σχετίζεται άμεσα με την ενίσχυση της αντίθεσης στην απεικόνιση μέσω μαγνητικού συντονισμού. Τέλος, ένα από τα προϊόντα, μελετήθηκε in vitro και in νίνο, προκειμένου να αξιολογηθεί η βιοσυμβατότητα του. Τα συστήματα αυτά παρουσιάζουν πολύ ενδιαφέρουσες ιδιότητες ώστε να τροποποιηθούν και να μελετηθούν περεταίρω ως θεραπευτικά ή/και διαγνωστικά νανοϋλικά. / Μagnetic nanoparticles of iron oxides were synthesized through condensation and controlled precipitation of a FeII complex, in alkaline environment, in the presence of a random copolymer PAA-co-MA, as polymeric corona. The synthetic parameters were varied with the aim of isolating products exhibiting the best magnetic properties. All products displayed high colloidal stability in low ionic strength aqueous media, while their ferromagnetic properties varied from weak to quite strong, as deduced after the characterization with magnetophoresis and magnetic hyperthermia with alternating magnetic field. The average crystallite size, as determined through XRD, varied from 8 to 14 nm depending on the product. TEM analysis showed that the product displaying the best magnetic properties formed clusters of densely packed nanocrystallites, leading to interesting superstructural motifs. All the other products displayed smaller crystallite sizes and different structural characteristics. The colloids precipitated upon increase of the ionic strength of the solvent (H2O) with NaCl. Therefore, it was decided to study the conjugation of the outer carboxyl groups of the polymeric corona with mPEG-NH2, since PEG is known to increase significantly the stability of colloids. Despite the fact that common conjugation reagents were used, only under specific conditions the yied of the reaction was appropriately high in order the resultant colloids to be stable in a high ionic strength (isotonic) medium. Finally the products were evaluated for their performance in magnetic hyperthermia and for contrast enhancement in magnetic resonance imaging, by studying the T2 relaxation time. One of the products was furthermore studied by in vitro and in vivo systems, in order to evaluate its biocompatibility. These colloidal systems exhibit very interesting properties in order to be further modified and studied as therapeutic and / or diagnostic (theragnostic) nanomaterials.

Σκοπός αυτής της διπλωματικής εργασίας είναι να ερευνηθούν μέθοδοι μηχανικής μάθησης για την ταξινόμηση διαφόρων τύπων καρκινικών όγκων εγκεφάλου με χρήση δεδομένων μαγνητικής τομογραφίας. Η διάγνωση του τύπου του καρκίνου είναι σημαντική για τον κατάλληλο σχεδιασμό της θεραπείας. Γενικά η ταξινόμηση καρκινικών όγκων αποτελείται από επιμέρους βήματα, όπως καθορισμός των περιοχών ενδιαφέροντος (ROIs), εξαγωγή χαρακτηριστικών, επιλογή χαρακτηριστικών, ταξινόμηση. Η εργασία αυτή εστιάζει στα δύο τελευταία βήματα ώστε να εξαχθεί μια γενική επισκόπηση της επίδρασης των εκάστοτε μεθόδων όσον αφορά την ταξινόμηση των διαφόρων όγκων. Τα εξαγόμενα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν χαρακτηριστικά φωτεινότητας και περιγράμματος από συμβατικές τεχνικές απεικόνισης μαγνητικής τομογραφίας (Τ2, Τ1 με έγχυση σκιαγραφικού, Flair,Τ1) καθώς και μη συμβατικές τεχνικές (Μαγνητική τομογραφία αιματικής διήθησης ). Για την επιλογή των χαρακτηριστικών χρησιμοποιήθηκαν διάφορες μέθοδοι φιλτραρίσματος, όπως CFSsubset, wrapper, consistency σε συνδυασμό με μεθόδους αναζήτησης, όπως scatter, best first, greedy stepwise, με τη βοήθεια του πακέτου Waikato Environment for Knowledge Analysis (WEKA). Οι μέθοδοι εφαρμόστηκαν σε 101 ασθενείς με καρκινικούς όγκους εγκεφάλου οι οποίοι είχαν διαγνωστεί ως μετάσταση (24), μηνιγγίωμα (4), γλοίωμα βαθμού 2 (22), γλοίωμα βαθμού 3 (17) ή γλοίωμα βαθμού 4 (34) και επαληθεύτηκαν με τη στρατηγική του αχρησιμοποίητου παραδείγματος (Leave One Out-LOO) / The objective of this study is to investigate the use of pattern classification methods for distinguishing different types of brain tumors, such as primary gliomas from metastases, and also for grading of gliomas. A computer-assisted classification method combining conventional magnetic resonance imaging (MRI) and perfusion MRI is developed and used for differential diagnosis. The characterization and accurate determination of brain tumor grade and type is very important because it influences and specifies patient's treatment planning. The proposed scheme consists of several steps including ROI definition, feature extraction, feature selection and classification. The extracted features include tumor shape and intensity characteristics. Features subset selection is performed using two filtering methods, correlation-based feature selection method and consistency method, and a wrapper approach in combination with three different search algorithms (best first, greedy stepwise and scatter). These methods are implemented using the assistance of the WEKA software [20]. The highest binary classification accuracy assessed by leave-one-out (LOO) cross-validation on 102 brain tumors, is 94.1% for discrimination of metastases from gliomas, and 91.3% for discrimination of high grade from low grade neoplasms. Multi-class classification is also performed and 76.29% accuracy achieved.

The aim of the current thesis is the exploitation of texture analysis approaches for the computer-aided diagnosis (CADx) of breast cancer. The first objective of the presented thesis is the exploitation of texture properties of the tissue surrounding microcalcifications (MCs) on x-ray mammograms for its differentiation into malignant or benign type. This approach is differentiated from previously reported texture-based CADx schemes by analyzing the “net texture pattern” of the underlying breast tissue, removing any bias introduced by the presence of MCs. This is achieved by employing a “coarse” MC segmentation step, relaxing requirements for accurate segmentation in morphology-based CADx schemes, and subsequently “excluding” the segmented MCs from the tissue area being analyzed by means of texture analysis approaches. The discriminating ability of the MCs surrounding tissue texture analysis approach is compared to that of a current state-of-the-art texture analysis approach and to a morphology-based one, employing supervised classification schemes. Classification performance is evaluated by means of Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis on a dataset of 108 pleomorphic MC clusters originating from the Digital Database for Screening Mammography (DDSM). Results suggested that the exploitation of texture properties of the tissue surrounding MCs on screening x-ray mammograms accounts for a competitive new methodological approach towards computer-aided diagnosis of breast cancer. The second objective of the current thesis is the exploitation of lesion enhancement kinetics heterogeneity for the differentiation of breast lesions in Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI). This approach is differentiated from previously reported studies by investigating the texture of the lesion not as depicted on a single post-contrast frame but by considering serial post-contrast data. This is achieved by generating parametric maps the reflect lesion enhancement kinetics properties and then subjecting the parametric maps to texture analysis. The discriminating ability of the enhancement kinetics “texture” analysis approach is compared to that of current state-of-the-art approach of single time frame texture analysis, employing supervised classification schemes. Classification performance is evaluated by means of ROC analysis on a dataset of 81 mass-like lesions, originating from a locally available Database. Results suggested that texture features extracted from parametric maps that reflect lesion washout properties can discriminate malignant from benign lesions more efficiently as compared to texture features extracted from either the 1st post-contrast frame lesion area or from a parametric map that reflects lesion initial uptake. Results of the current thesis suggest the contribution of texture analysis methods in breast imaging for the quantification of both anatomical and functional tissue heterogeneity, providing important information for breast cancer diagnosis. / Στα πλαίσια της παρούσας Διατριβής μελετήθηκε η συμβολή μεθόδων ανάλυσης υφής μαστογραφικών εικόνων στη διάγνωση καρκίνου του μαστού. Η μελέτη εστιάσθηκε σε δύο διαγνωστικά προβλήματα τα οποία αποτελούν ανοικτά ζητήματα τόσο στην κλινική ρουτίνα όσο και στις μεθοδολογικές προσεγγίσεις αυτόματων συστημάτων ανάλυσης εικόνας για την υποβοήθηση της διάγνωσης με χρήση υπολογιστή (Computer-aided diagnosis - CADx). Το πρώτο διαγνωστικό πρόβλημα στο οποίο εστίασε η παρούσα Διατριβή αφορά στο χαρακτηρισμό μικροαποτατινώσεων στη μαστογραφία ακτίνων-Χ. Στην παρούσα μελέτη ακολουθείται μια διαφορετική προσέγγιση για τη διάγνωση συστάδων μικροαποτιτανώσεων, βάσει της οποίας μελετάται η ετερογένεια του ιστού ο οποίος περιβάλλει τις μικροαποτιτανώσεις. Ο «περιβάλλων ιστός» προκύπτει από εφαρμογή μεθόδου τμηματοποίησης των μικροαποτιτανώσεων και εξαίρεσής τους από την περιοχής ενδιαφέροντος. Οι απαιτήσεις ακρίβειας της μεθόδου τμηματοποίησης στην προσέγγιση ανάλυση υφής του «περιβάλλοντος ιστού» είναι μειωμένες, σε σχέση με τις αντίστοιχες μεθόδους των CADx συστημάτων βάσει μορφολογίας, καθώς απαιτείται μόνο «αδρός» καθορισμός των ορίων τους. Η ετερογένεια του περιβάλλοντος ιστού μελετήθηκε βάσει μεθόδων εξαγωγής χαρακτηριστικών υφής εικόνας, σε δείγμα 108 συστάδων μικροαποτιτανώσεων, που αντλήθηκαν από μαστογραφικές εικόνες της ψηφιακής βάσης αναφοράς Digital Database for Screening Mammography. Η διαχωριστική ικανότητα των εξαχθέντων χαρακτηριστικών υφής διερυνήθηκε με χρήση επιβλεπόμενων σχημάτων ταξινόμησης. Η ακρίβεια ταξινόμησης αξιολογήθηκε βάσει του εμβαδού της καμπύλης απόκρισης παρατηρητών. Η προσέγγιση «ανάλυσης υφής του περιβάλλοντος ιστού» συγκρίθηκε με την τρέχουσα μέθοδο ανάλυσης υφής εικόνας περιοχής ενδιαφέροντος που εμπεριέχει τη συστάδα μικροαποτιτανώσεων, αλλά και με προσέγγιση βάσει ανάλυσης μορφολογίας μικροαποτιτανώσεων. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης συνιστούν ότι η προσέγγιση ανάλυσης υφής «του περιβάλλοντος ιστού» αποτελεί μία νέα ανταγωνιστική μεθοδολογία στη διάγνωση καρκίνου του μαστού υποβοηθούμενη από υπολογιστή. Το δεύτερο διαγνωστικό πρόβλημα στο οποίο εστίασε η παρούσα Διατριβή αφορά στο χαρακτηρισμό χωροκατακτητικών αλλοιώσεων στη μαστογραφία μαγνητικής τομογραφίας με χρήση σκιαγραφικού (Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging: DCE-MRI). Στην παρούσα μελέτη διερευνάται η ικανότητα ποσοτικοποίησης της ετερογένειας των αλλοιώσεων ως προς τη δυναμική τους συμπεριφορά για τη διάγνωση χωροκατακτητικών αλλοιώσεων στη DCE-MRI. Για το σκοπό αυτό δημιουργήθηκαν τρεις παραμετρικοί χάρτες βάσει υπολογισμού τριών δυναμικών χαρακτηριστικών των αλλοιώσεων σε επίπεδο εικονοστοιχείου, οι οποίοι αποτέλεσαν τη βάση για την εφαρμογή μεθόδου ανάλυσης υφής εικόνας, βάσει μητρών συνεμφάνισης στο πεδίο διαβαθμίσεων του γκρι. Μελετήθηκε η διαχωριστική ικανότητα μεμονωμένων χαρακτηριστικών υφής αλλά και επιλεχθέντων υποσυνόλων από κάθε παραμετρικό χάρτη με χρήση επιβλεπόμενων σχημάτων ταξινόμησης. Η ακρίβεια ταξινόμησης αξιολογήθηκε βάσει του εμβαδού της καμπύλης απόκρισης παρατηρητών. Η μέθοδος συγκρίθηκε με τη συμβατική προσέγγιση ποσοτικοποίησης ετερογένειας της αλλοίωσης σε συγκεκριμένο χρονικό στιγμιότυπο, όπως υιοθετείται από τρέχουσες προσεγγίσεις συστημάτων CADx στη DCE-MRI, σε δείγμα 81 αλλοιώσεων. Τα χαρακτηριστικά υφής που εξήχθησαν από χάρτες που εκφράζουν τη μεταβολή του σήματος κατά τη φάση της έκπλυσης του σκιαγραφικού παρουσίασαν την υψηλότερη ακρίβεια ταξινόμησης η οποία ήταν στατιστικώς σημαντικά διαφορετική συγκρινόμενη με χαρακτηριστικά που εξήχθησαν είτε από χάρτη που εκφράζει μεταβολή του σήματος κατά τη φάση της πρόσληψης του σκιαγραφικού ή από αλλοίωση όπως απεικονίζεται σε συγκεκριμένο χρονικό στιγμιότυπο. Τα αποτελέσματα της παρούσας Διατριβής υποδηλώνουν την ικανότητα μεθόδων ανάλυσης υφής στη μαστογραφική απεικόνιση για την ποσοτικοποίηση τόσο της ανατομικής όσο και της λειτουργικής ετερογένειας των αλλοιώσεων, παρέχοντας σημαντική πληροφορία για τη διάγνωση καρκίνου του μαστού.