Οι μικροαποτιτανώσεις είναι από τις πιο σημαντικές ενδείξεις παθήσεων του μαστού και μπορεί να αποτελέσουν πρώιμη ένδειξη καρκίνου του μαστού. Πρόκειται για εναποθέσεις ασβεστίου στο μαστό με τη διάμετρός τους να κυμαίνεται από 0.1 έως 1 mm και εμφανίζονται είτε μόνες είτε σε ομάδες. Η ακριβής τμηματοποίηση (segmentation) των μικροαποτιτανώσεων στη μαστογραφία συνεισφέρει στην εξαγωγή αξιόπιστων χαρακτηριστικών μορφολογίας, που χρησιμοποιούνται στην αυτόματη διάγνωση με υπολογιστή (Computer-aided Diagnosis, CADx). Στα πλαίσια της παρούσης διδακτορικής διατριβής προτείνεται μία νέα μέθοδος τμηματοποίησης μικροαποτιτανώσεων, η οποία αρχικά εντοπίζει σημεία του περιγράμματος αυτών. Αυτό επιτυγχάνεται με την εφαρμογή της μεθόδου ενεργών ακτίνων (Active Rays), πολικός μετασχηματισμός ενεργών περιγραμμάτων (Active Contours), σε 8 διευθύνσεις και σε δύο κλίμακες του μετασχηματισμού κυματίων (wavelet transform) με φίλτρα Β-spline. Ακολούθως, χρησιμοποιείται μέθοδος επέκτασης περιοχής (region growing) για τον ακριβή προσδιορισμό του περιγράμματος της μικροαποτιτάνωσης. Ως κριτήριο για την αύξηση της περιοχής χρησιμοποιήθηκαν τα σημεία στο περίγραμμα της μικροαποτιτάνωσης, όπως αυτά προσδιορίσθηκαν από τη μέθοδο των ενεργών ακτίνων. Επίσης, υλοποιήθηκε μέθοδος ακτινικής βάθμωσης, η οποία έχει πρόσφατα προταθεί στη βιβλιογραφία για την τμηματοποίηση μικροαποτιτανώσεων, και χρησιμοποιήθηκε για συγκριτική αξιολόγηση. Οι δύο μέθοδοι τμηματοποίησης εφαρμόστηκαν σε 149 ομάδες μικροαποτιτανώσεων, κυρίως πλειόμορφων, που αντλήθηκαν από 130 μαστογραφικές εικόνες από τη βάση DDSM (Digital Database for Screening Mammography). Η ακρίβεια τμηματοποίησης των δύο μεθόδων αξιολογήθηκε από τρεις ακτινολόγους με χρήση 5-βάθμιας κλίμακας. Η ακρίβεια τμηματοποίησης της προτεινόμενης μεθόδου βρέθηκε ίση με 3.96±0.77, 3.97±0.80 και 3.83±0.89, όπως αξιολογήθηκε από κάθε ακτινολόγο, και 2.91±0.86, 2.10±0.94 και 2.56±0.76 για την συγκρινόμενη μέθοδο. Οι διαφορές στην ακρίβεια τμηματοποίησης των δύο μεθόδων ήταν στατιστικώς σημαντικές (Wilcoxon signed-ranks test, p<0.05). Επίσης, μελετήθηκε η επίδραση των δύο μεθόδων τμηματοποίησης στην απόδοση μεθόδου αυτόματης διάγνωσης (χαρακτηρισμό) ομάδων μικροαποτιτανώσεων με υπολογιστή. Η μέθοδος αυτόματης διάγνωσης στηρίζεται σε επιβλεπόμενη ταξινόμηση προτύπων χαρακτηριστικών σχήματος ομάδας αποτιτανώσεων. Συγκεκριμένα, χρησιμοποιήθηκε ταξινομητής ελαχίστων τετραγώνων – ελάχιστης απόστασης και εξήχθησαν χαρακτηριστικά ομοιότητας και διαφοροποίησης (variability) ομάδας μικροαποτιτανώσεων, τα οποία περιγράφουν τη μορφολογία μεμονωμένων αποτιτανώσεων (εμβαδόν, μέγιστη διάμετρος, σχετική αντίθεση). Η απόδοση ταξινόμησης αποτιμήθηκε μέσω εμβαδού καμπύλης παρατηρητών (ROC). Τα χαρακτηριστικά Εμβαδού και μέγιστης Διαμέτρου επέδειξαν σημαντικά υψηλή απόδοση ταξινόμησης (Mann-Whitney U-test, p<0.05) όταν εξήχθησαν από μικροαποτιτανώσεις τμηματοποιημένες με την προτεινόμενη μέθοδο ενεργών ακτίνων (0.82±0.06 και 0.86±0.05, αντίστοιχα). Η απόδοση ταξινόμησης χαρακτηριστικών που εξήχθησαν με μέθοδο τμηματοποίησης ακτινικής βάθμωσης ήταν 0.71±0.08 και 0.75±0.08, αντίστοιχα. Συμπερασματικά, η προτεινόμενη μέθοδος επέδειξε βελτιωμένη ακρίβεια τμηματοποίησης, εκπληρώνοντας ποιοτικά κριτήρια και ενισχύοντας την ικανότητα χαρακτηρισμού των ομάδων αποτιτανώσεων με ανάλυση μορφολογίας (μεγέθους και σχήματος) μεμονωμένων αποτιτανώσεων. Οι περιορισμοί της προτεινόμενης μεθόδου τμηματοποίησης αποδίδονται κυρίως: • Στην ανάλυση δύο κλιμάκων του μετασχηματισμού κυματίου, με αποτέλεσμα τον περιορισμό της προσαρμοστικότητας της μεθόδου σε μικροαποτιτανώσεις διαφορετικών μεγεθών. • Στην μέθοδο επέκτασης περιοχής περιοριζόμενη από σημεία περιγράμματος σε 8 διευθύνσεις. Οι περιορισμοί της αξιολόγησης της προτεινόμενης μεθόδου τμηματοποίησης αποδίδονται κυρίως: • Στην ποιοτική μόνο αξιολόγηση της ακρίβειας τμηματοποίησης, μέσω ανάλυσης παρατηρητών. • Στην χρήση περιορισμένου αριθμού χαρακτηριστικών μορφολογίας στο σύστημα αυτόματης διάγνωσης. Για την αντιμετώπιση των προαναφερθέντων περιορισμών, προτάθηκε η μέθοδος Ενεργών Περιγραμμάτων Πολλαπλών Κλιμάκων με αρχικοποίηση Ενεργών Ακτίνων στην αυτόματα επιλεγόμενη αδρή κλίμακα κυματίου. Αρχικά, χρησιμοποιήθηκε ο μετασχηματισμός συνεχούς κυματίου για την παροχή πολλαπλών κλιμάκων ανάλυσης. Στο πεδίο των πολλαπλών κλιμάκων εντοπίζεται η βέλτιστη αδρή κλίμακα (coarse scale) ανάλυσης με βάση τη μέγιστη απόκριση περιοχής μικροαποτιτάνωσης (scale-space MC signature). Στη συγκεκριμένη βέλτιστη κλίμακα απόκρισης εφαρμόζεται η μέθοδος των ενεργών ακτίνων για τον εντοπισμό σημείων του περιγράμματος της μικροαποτιτάνωσης σε 8 διευθύνσεις. Από αυτά τα σημεία ορίζεται πλήρως το περίγραμμα με χρήση μεθόδου γραμμικής παρεμβολής στη βέλτιστη κλίμακα απόκρισης. Κάθε σημείο του περιγράμματος ακολουθεί την κατεύθυνση μεγιστοποίησης της βάθμωσης εικόνας για τον καθορισμό του περιγράμματος στην βέλτιστη κλίμακα (directional Active Contour). Για την τελική εξαγωγή του περιγράμματος, οι θέσεις των σημείων του περιγράμματος επανακαθορίζονται στις κλίμακες μεγαλύτερης ακρίβειας (fine scales). Η ακρίβεια τμηματοποίησης της δεύτερης προτεινόμενης μεθόδου αξιολογήθηκε ποσοτικά με το κριτήριο επικάλυψης περιοχής. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται τμηματοποιήσεις από ειδικευμένο ακτινολόγο. Τμηματοποιήθηκαν συνολικά 1157 μεμονωμένες μικροαποτιτανώσεις προερχόμενες από 128 ομάδες μικροαποτιτανώσεων, ψηφιοποιημένες σε ανάλυση 50μm (βάση δεδομένων DDSM). Μελετήθηκε επίσης η επίδραση της ακρίβειας τμηματοποίησης της δεύτερης προτεινόμενης μεθόδου στην απόδοση μεθόδου αυτόματης διάγνωσης ομάδων αποτιτανώσεων με βάση χαρακτηριστικά ομοιότητας και διαφοροποίησης (variability) ομάδας μικροαποτιτανώσεων, τα οποία περιγράφουν τη μορφολογία μεμονωμένων αποτιτανώσεων (εμβαδού: εμβαδόν, μέγιστη διάμετρος, σχετική αντίθεση, εκκεντρότητα, συμπαγότητα, διακύμανση ακτινικών αποστάσεων, περιοχής: ροπές 1ης και 2ης τάξης, και περιγράμματος: χαρακτηριστικό ροπής και συχνότητας). Ακολούθως, τέσσερα συστήματα αυτόματης διάγνωσης σχεδιάστηκαν βασιζόμενα στον ταξινομητή ελαχίστων τετραγώνων – ελάχιστης απόστασης και μορφολογικά χαρακτηριστικά εξήχθησαν από τις τρεις αυτόματες μεθόδους τμηματοποίησης (δύο προτεινόμενες και μία συγκρινόμενη). Η ποσοτική αξιολόγηση των προτεινόμενων μεθόδων τμηματοποίησης με χρήση δείκτη επικάλυψης περιοχής απέδειξε ότι μόνο η μέθοδος των Ενεργών Περιγραμμάτων Πολλαπλών Κλιμάκων με αρχικοποίηση Ενεργών Ακτίνων στη βέλτιστη κλίμακα ανάλυσης χαρακτηρίζεται από εξίσου υψηλή απόδοση για τις μικρού (<500μm) και μεγάλου (>500μm) μεγέθους μικροαποτιτανώσεις. Επιπλέον, ο ταξινομητής που βασίστηκε σε χαρακτηριστικά εξαγόμενα από τη βελτιστοποιημένη μέθοδο τμηματοποίησης παρουσίασε καλύτερη απόδοση ταξινόμησης (0.779±0.041) από τους ταξινομητές που βασίστηκαν σε χαρακτηριστικά εξαγόμενα από τη μέθοδο Ενεργών Ακτίνων (0.667±0.041) και τη μέθοδο ακτινικής βάθμωσης (0.670±0.044). Η απόδοση ταξινόμησης του βελτιωμένου αλγόριθμου τμηματοποίησης ήταν δε παρόμοια με την απόδοση του ταξινομητή που βασίστηκε σε χαρακτηριστικά εξαγόμενα από χειροκίνητα τμηματοποιημένες μικροαποτιτανώσεις (0.813±0.037). / Accurate segmentation of microcalcifications (MCs) in mammography is crucial for the quantification of morphologic properties by features incorporated in computer-aided diagnosis (CADx) schemes. At first, a novel segmentation method is proposed implementing active rays (polar-transformed active contours) on B-spline wavelet representation to identify microcalcification contour point estimates in a coarse-to-fine strategy at two levels of analysis. An iterative region growing method is used to delineate the final microcalcification contour curve, with pixel aggregation constrained by the microcalcification contour point estimates. A radial gradient method, representing the current state-of-the-art, was also implemented for comparative purposes. The methods were tested on a dataset consisting of 149 mainly pleomorphic microcalcification clusters originating from 130 mammograms of the DDSM database. Segmentation accuracy of both methods was evaluated by three radiologists, based on a 5-point rating scale. The radiologists’ average accuracy ratings were 3.96±0.77, 3.97±0.80 and 3.83±0.89 for the proposed method, and 2.91±0.86, 2.10±0.94 and 2.56±0.76 for the radial gradient-based method, respectively, while the differences in accuracy ratings between the two segmentation methods were statistically significant (Wilcoxon signed-ranks test, p<0.05). The effect of the two segmentation methods in the classification of benign from malignant microcalcification clusters was also investigated. A Least Square Minimum Distance (LSMD) classifier was employed based on cluster features reflecting three morphological properties of individual microcalcifications (area, length and relative contrast). Classification performance was evaluated by means of the area under ROC curve (Az). The area and length morphologic features demonstrated a statistically significant (Mann-Whitney U-test, p<0.05) higher patient-based classification performance when extracted from microcalcifications segmented by the proposed method (0.82±0.06 and 0.86±0.05, respectively), as compared to segmentation by the radial gradient-based method (0.71±0.08 and 0.75±0.08). The proposed method demonstrates improved segmentation accuracy, fulfilling human visual criteria, and enhances the ability of morphologic features to characterize microcalcification clusters. The limitations of this method could be attributed to: • Multiscale analysis restricted to two scales and ad-hoc selection of the coarsest scale of analysis, limiting the desired size-adaptation property of the proposed segmentation method. • Use of constrained region growing to delineate the final MC region to avoid discontinouities inherent to the 8-contour point estimates. • Segmentation accuracy assessed only qualitatively. • Limited morphology anaysis incorporated into the CADx framework. To overcome these limitations, a second method is introduced adaptive to coarse scale selection to initialize the segmentation algorithm, by means of scale-space signatures. Also, we suggest the analysis in the continuous wavelet transform offering a rich multiscale frame. In this framework, multiscale active contours are introduced, utilizing as initial step the previously proposed Active Rays method combined to linear interpolation, for initial contour estimation. Then, each contour point follows the direction where the gradient is maximized. MCs are finally delineated by refining each contour point position at finer scales more accurately. Segmentation accuracy is quantitatively assessed by means of the Area Overlap Measure, utilizing manual segmentation of individual MCs as ground truth, provided by expert radiologists. A total of 1157 individual MCs were segmented in a dataset of 128 MC clusters, digitized at 50μm pixel resolution. To further ensure feature reliability, features extracted from the improved segmentation method were compared (Pearson correlation) to features extracted from manual experts’ delineations. Following, four CADx schemes were implemented utilizing Least Square Minimum Distance (LSMD) classifier and morphology features extracted from the two proposed and the Radial Gradient method. Training of all classifiers was accoblished by features extracted from manually segmented MCs. Quantitative analysis indicated that Multiscale Active Contour method initialized by Active Rays (MAC-AR) had similar Area Overlap Measure performance either for small and large MCs. Furthermore, the improved method demonstrated better performance in terms of classification performance (Az=0.78), as compared to Multiscale Active Rays constrained Region Growing (MAR-RG) (Az=0.67) and the radial gradient one (Az=0.67), however, statistically similar to manual segmentation, representing the best performance (Az=0.81).

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί μία από τις συχνότερα εμφανιζόμενες μορφές καρκίνου παγκοσμίως και είναι η πρώτη σε αριθμό κρουσμάτων στο γυναικείο πληθυσμό. Υπολογίζεται ότι στην Ελλάδα κάθε χρόνο προσβάλλονται από καρκίνο του μαστού 4500 γυναίκες και χάνουν τη ζωή τους 1500, ενώ υπολογίζεται ότι 1 στις 8 γυναίκες παγκοσμίως θα παρουσιάσει καρκίνο μαστού σε κάποια φάση της ζωής της. Είναι ενδιαφέρον ότι, στην Ευρώπη, το 60% των κρουσμάτων καρκίνου του μαστού διαγιγνώσκεται σε πρώιμο στάδιο – ποσοστό που στην Ελλάδα μόλις και μετά βίας εγγίζει το 5%. Τα στοιχεία αυτά καταδεικνύουν πόσο ελλιπής είναι η σχετική ενημέρωση μεταξύ των Ελληνίδων, γεγονός εξαιρετικά λυπηρό, αν λάβουμε υπόψη τις δυνατότητες πλήρους ίασης που παρέχει μία έγκαιρη διάγνωση. Τα ποσοστά θανάτου από καρκίνο του μαστού χαρακτηρίζονται από πτωτική τάση από τις αρχές του 1990, με τις μεγαλύτερες μειώσεις να εντοπίζονται στις γυναίκες κάτω των 50. Οι ερευνητές αποδίδουν την πτώση αυτή στην έγκαιρη διάγνωση μέσω μαστογραφιών καθώς και στις βελτιώσεις που έχουν επέλθει στις σχετικές θεραπευτικές αγωγές. Ο αριθμός των ατόμων που έχουν αντιμετωπίσει με επιτυχία τον καρκίνο του μαστού αυξάνεται συνεχώς - από τον Ιανουάριο του 2006, υπήρξαν περίπου 2,5 εκατομμύρια γυναίκες στις ΗΠΑ που, βάσει της έκθεσης, έχουν ξεπεράσει με επιτυχία την περιπέτεια του καρκίνου του μαστού. Το κλειδί για την επιτυχή καταπολέμηση του καρκίνου του μαστού είναι η πρώιμη ανίχνευση. Ο έγκαιρος εντοπισμός επιτυγχάνεται με διάφορες διαγνωστικές τεχνικές όπως η μαστογραφία, το σπινθηρογράφημα, το υπερηχογράφημα κ.α. Στη διπλωματική αυτή εργασία γίνεται προσπάθεια περιγραφής μια πειραματικής τεχνικής που βασίζεται στη θερμοκρασία της επιφάνειας του μαστού και που έχει ως σκοπό να λειτουργήσει συμπληρωματικά στις υπόλοιπες διαγνωστικές μεθόδους. / The breast cancer is one of the most common kinds of cancer worldwide and the first in incidence counts among women. It is estimated that 4500 women in Greece are diagnosed with breast cancer every year and 1500 die from breast cancer, while about 1 in 8 women worldwide will develop invasive breast cancer over the course of her lifetime. It is interesting that in Europe the 60% of the breast cancer incidence counts is diagnosed in an early stage, while in Greece this percentage barely reaches the 5%. These data reveal how deficient the decreased awareness among Greek women, which is really sad considering the chances for a full recovery in case of early detection. Breast cancer death rates began decreasing since 1990, with larger decreases in women under 50. These decreases are thought to be the result of treatment advances, earlier detection through screening, and increased awareness. The amount of people that have survived breast cancer is constantly increasing. Since January of 2006, more than 2,5 million women in the United States have been treated for breast cancer. The key for the successful prevention and treatment of breast cancer is the early detection. The early detection is achieved with various diagnostic screening techniques such as mammography, scintigraph, ultrasound etc. In this diploma thesis an experimental method which is based on breast surface temperature is being described and its purpose is to work supplementary with the rest of methods.

Ο μαζικός αδένας σχηματίζεται την 6η εμβρυϊκή εβδομάδα ως πάχυνση του εξωδέρματος (μαζική ακρολοφία), ενώ κατά τον 5ο εμβρυϊκό μήνα αναπτύσσονται από τις αρχικές επιθηλιακές καταβολές, συμπαγείς χορδές κυττάρων στο υποκείμενο χόριο. Ο μαστός ως εξωκρινής αδένας φέρει υποδοχείς, μέσω των οποίων υπόκειται σε ορμονικό έλεγχο τόσο κατά τη διάρκεια του έμμηνου κύκλου, όσο και κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλακτοφορίας, η οποία αποτελεί και το σκοπό ύπαρξης του μαστού. Όμως ο μαστός αποτελεί ένα από τα όργανα του ανθρώπινου σώματος το οποίο υφίσταται καρκινική εξαλλαγή, αφού αποτελεί την 1η αιτία θανάτου από καρκίνο μεταξύ των γυναικών. Υπολογίζεται πως ο ετήσιος κίνδυνος για να προσβληθεί μία γυναίκα από καρκίνο του μαστού είναι 1: 37.000 μεταξύ των ηλικιών 30-40, ενώ ο αριθμός αυτός αυξάνει σε 1: 200-235 σε ηλικίες άνω των 70 ετών. Σημαντικοί τρόποι προληπτικού ελέγχου, και αυτοί οι οποίοι θα μελετηθούν, προκειμένου να διαγιγνώσκεται έγκαιρα μια κακοήθης αλλοίωση του μαστού είναι η μαστογραφία, που με τη βοήθεια πάντα του υπερηχογραφήματος και του έγχρωμου Doppler είναι σε θέση να εντοπίζει αλλοιώσεις μεγέθους ακόμα και 2 mm, οι οποίες δεν έχουν δώσει ακόμα κλινική σημειολογία. Όταν η μάζα γίνει ψηλαφητή αυτό σημαίνει ότι θα είναι ήδη μεγέθους 2 cm και θα έχει διηθήσει τους γύρω ιστούς. Το υπερηχογράφημα θα μειώσει τον αριθμό των γυναικών οι οποίες θα χρειαστεί να υποβληθούν σε βιοψία, καθώς δίνει τη δυνατότητα καθορισμού της κυστικής ή συμπαγούς σύστασης της απεικονιζόμενης στη μαστογραφία αλλοίωσης. Σκοπός του screening με τις απεικονιστικές αυτές μεθόδους είναι να μειωθεί ακόμα περισσότερο η θνητότητα και η θνησιμότητα από καρκίνο του μαστού καθώς ιάσιμη νόσος είναι αυτή η οποία δεν έχει δώσει ακόμα κλινική σημειολογία. / The mammary gland is formed during the 6th week of fetal life, as an exoderma thickening, while during the 5th month compact cords are being developed subcutaneously. The mammary gland as an exocrine gland, carries receptors through which is subject to hormonal control. Not only does this occur during menstrual circle, but also during gestation and lactation, which is the purpose of its existence. Statistics show that the mammary gland is among the human organs, which are most susceptible to cancerous transmutation, since breast cancer is the first cause of death from cancer among women. It is estimated that the annual risk a woman runs to be affected by breast cancer is 1: 37.000 between the ages 30-40, while this risk increases to 1: 200-235 to women above 70 years of age. Mammography along with ultrasonography and color Doppler are significant preventive measures, in order to obtain a prompt diagnosis of a malignant breast lesion. They are capable of pinpointing a lesion as small as 2mm, before this can be clinically detected. When it reaches the point of being palpable, it measures more than 2cm and will have already infiltrated the surrounding tissue. Ultrasonography will reduce the number of women who will need to undergo biopsy in order to distinguish the cystic or solid nature of a suspicious lesion detected in a mammogram. The aim of screening mammography along with ultrasonography is to decrease the morbidity of breast cancer, since breast cancer is curable only at the stage when clinical examination cannot detect it.

The current thesis is focused on the study of tomosynthesis techniques applied on breast imaging, in order to improve the detection of breast lesions. Breast Tomosynthesis (BT) is a pseudo-three-dimensional (3D) x-ray imaging technique that provides reconstructed tomographic images from a set of angular projections taken in a limited arc around the breast, with dose levels similar to those of a two-view conventional mammography. Simulation studies and clinical trials suggest that BT is very useful for imaging the breast in an attempt to optimize the detection and characterization of lesions particularly in dense breasts and has the potential to reduce the recall rate. Reconstruction algorithms and acquisition parameters are critical for the quality of reconstructed slices. The aim of this research is to explore tomosynthesis modalities for breast imaging and evaluate them against existing mammographic techniques as well as to investigate the effect of reconstruction algorithms and acquisition parameters on the image quality of tomosynthetic slices. A specific aim and innovation of the study was to demonstrate the feasibility of combining BT and monochromatic radiation for 3D breast imaging, an approach that had not been studied thoroughly yet. For the purposes of this study a computer-based platform has been developed in Matlab incorporating reconstruction algorithms and filtering techniques for BT applications. It is fully parameterized and has a modular architecture for easy addition of new algorithms. Simulations studies with the XRayImaging Simulator and experimental work at ELETTRA Synchrotron facilities in Trieste, Italy, have been performed using software and complex hardware phantoms, of realistic shape and size, consisting of materials mimicking the breast tissue. The work has been carried out in comparison to conventional BT and mammography and demonstrates the feasibility of the studied new technique and the potential advantages of using BT with synchrotron modality for the detection of breast low- and high-contrast breast lesions such as masses and microcalcifications (μCs). Evaluations of both simulation and experimental tomograms demonstrated superior visibility of all reconstructed features using appropriately optimized filtered algorithms. Moreover, image quality and evaluation metrics are improved with extending the acquisition length for the masses. The visualization of μCs was found less sensitive to this parameter due to their high inherent contrast. Breast tomosynthesis shows advantages in visualizing features of small size within phantoms of increased thickness and especially in bringing into focus and localizing low-contrast masses hidden in a highly heterogeneous background with superimposed structures. Monochromatic beams can result in better tissue differentiation and in combination with BT can lead to improvement of features’ visibility, better detail and higher contrast. Monochromatic BT provided improved image quality at lower incident exposures, compared to conventional mammography, concerning mass detection and visibility of borders, which is important for their characterization, especially when they are spiculated. Overall it has been proved that while reducing the radiation dose, monochromatic beams combined with BT, result in an improvement of image quality. These findings are encouraging for the development of a tomosynthesis system based on monochromatic beams. / Η συγκεκριμένη διατριβή εστιάζει στη μελέτη των τεχνικών της τομοσύνθεσης όπως αυτές εφαρμόζονται στην απεικόνιση του μαστού, με στόχο την βελτίωση της ανίχνευσης των αλλοιώσεων του μαστού. Η τομοσύνθεση του μαστού είναι μια τεχνική ψευδό-τρισδιάστατης απεικόνισης με ακτίνες-χ που ανακατασκευάζει τομογραφικές εικόνες χρησιμοποιώντας μια σειρά προβολικών λήψεων υπό διαφορετικές γωνίες σε περιορισμένο τόξο γύρω από το μαστό και με δόσεις ακτινοβολίας παρόμοιες με εκείνες που απαιτούνται για τις δύο τυπικές λήψεις της κλασικής μαστογραφία. Μελέτες προσομοίωσης και κλινικές δοκιμές δείχνουν πως η τομοσύνθεση του μαστού βελτιώνει την απεικόνιση του μαστού, με αποτέλεσμα την καλύτερη ανίχνευση των αλλοιώσεων ειδικά σε πυκνούς μαστούς και αναμένεται ότι η εφαρμογή της θα μπορούσε να μειώσει την ανάγκη επανάληψης της εξέτασης. Οι αλγόριθμοι ανακατασκευής και οι παράμετροι λήψης των προβολικών εικόνων είναι μεγάλης σημασίας για την ποιότητα των ανακατασκευασμένων τομογραφικών εικόνων. Ο στόχος αυτής της έρευνας είναι να μελετήσει τεχνικές που βασίζονται στην τομογραφική απεικόνιση του μαστού και να τις συγκρίνει με υπάρχουσες τεχνικές μαστογραφίας καθώς και να διερευνήσει την επίδραση των αλγορίθμων ανακατασκευής και των παραμέτρων λήψης στην ποιότητα της ανακατασκευασμένης τομογραφικής εικόνας. Ένας συγκεκριμένος στόχος και καινοτομία αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει πιθανά πλεονεκτήματα και να επιδείξει την σκοπιμότητα του συνδυασμού της τομοσύνθεσης του μαστού με μονοχρωματική ακτινοβολία που παράγεται από σύγχροτρον για την τρισδιάστατη απεικόνιση του μαστού, μία προσέγγιση που δεν είχε ακόμα μελετηθεί εκτενώς. Για τις ανάγκες αυτής της μελέτης αναπτύχθηκε στο Matlab μια πλατφόρμα που ενσωματώνει αλγορίθμους ανακατασκευής και τεχνικές φιλτραρίσματος για τομοσύνθεση μαστού. Η εφαρμογή είναι πλήρως παραμετροποιημένη και σχεδιασμένη ώστε να είναι εύκολη η προσθήκη νέων αλγορίθμων. Προσομοιώσεις με τη χρήση του προσομοιωτή XRayImagingSimulator καθώς και πειραματικές μελέτες στις εγκαταστάσεις σύγχροτρον ELETΤRA, στην Τεργέστη της Ιταλίας έχουν πραγματοποιηθεί, με χρήση απλών και σύνθετων ομοιωμάτων μαστού, μιμούμενα τις ιδιότητες του ιστού του μαστού, με ρεαλιστικό μέγεθος και σχήμα. Οι μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί σε σύγκριση με την τυπική τομοσύνθεση μαστογραφία και δείχνουν πόσο εφικτή είναι η νέα τεχνική και τα δυνητικά πλεονεκτήματα της τομοσύνθεσης του μαστού με χρήση μονοχρωματικής ακτινοβολίας για την εύρεση χαμηλής και υψηλής αντίθεσης αλλοιώσεων όπως μάζες και μικροαποτιτανώσεις. Εκτιμήσεις των τομογραφικών εικόνων που έχουν προκύψει τόσο από προσομοιώσεις όσο και από πειράματα δείχνουν βελτιωμένη απεικόνιση όλων των ανακατασκευασμένων στοιχείων ενδιαφέροντος με χρήση κατάλληλων βελτιστοποιημένων φίλτρων. Επιπλέον, η ποιότητα της εικόνας βελτιώνεται με τη διεύρυνση του τόξου λήψης για τις μάζες, ενώ η απεικόνιση των μικροαποτιτανώσεων βρέθηκε να είναι λιγότερο ευαίσθητη σε αυτή τη παράμετρο λόγω της υψηλότερης αντίθεσης που έχουν σε σχέση με τον περιβάλλοντα φυσιολογικό ιστό του μαστού. Η τομοσύνθεση του μαστού φάνηκε να έχει πλεονεκτήματα στην απεικόνιση αλλοιώσεων μικρού μεγέθους και πιο συγκεκριμένα στο να διακρίνει και να ανιχνεύει χαμηλής αντίθεσης μάζες, μέσα σε πυκνούς μαστούς με έντονα ετερογενή σύσταση, μετριάζοντας τα προβλήματα επικάλυψης. Η μονοχρωματική ακτινοβολία μπορεί να προσφέρει καλύτερη διαφοροποίηση των ιστών του μαστού και σε συνδυασμό με την τομοσύνθεση μπορεί να οδηγήσει στην βελτίωση της απεικόνισης των αλλοιώσεων και στην παραγωγή εικόνων με καλύτερη λεπτομέρεια και υψηλότερη αντίθεση. Γενικά βρέθηκε ότι η μονοχρωματική τομοσύνθεση του μαστού παρέχει βελτιωμένη ποιότητα εικόνας, σε σύγκριση με την κλασική μαστογραφία, όσον αφορά την ανίχνευση όγκων και την ορατότητα των περιγραμμάτων τους, που είναι σημαντική για τον χαρακτηρισμό των μαζών, ειδικά όταν δεν έχουν καλώς καθορισμένα όρια. Συνολικά η μελέτη αυτή έδειξε ότι ακόμα και με μικρότερη δόση ακτινοβολίας, η χρήση μονοχρωματικής ακτινοβολίας σε συνδυασμό με την τομοσύνθεση του μαστού, έχουν ως αποτέλεσμα την βελτίωση της εικόνας, γεγονός που είναι ενθαρρυντικό για την ανάπτυξη ενός συστήματος τομοσύνθεσης βασισμένο σε ακτίνες-χ μονοχρωματικής δέσμης.

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί τον πιο συχνό τύπο καρκίνου των γυναικών. Παρότι η σχετική έρευνα είναι αρκετά εκτεταμένη, οι υποκείμενοι μηχανισμοί δεν έχουν πλήρως αποσαφηνιστεί. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει τη σημαντικότητα της διαντίδρασης των καρκινικών κυττάρων και του καρκινικού μικροπεριβάλλοντος ως μια κομβική συνιστώσα στη παθοφυσιολογίας της νόσου. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της ανοσοϊστοχημικής έκφραση του υποδοχέα CXCR4, της χημοκίνης SDF-1, της μεταλλοπρωτεϊνάσης MMP-9 και του παράγοντα HIF-1α σε διηθητικά καρκινώματα του μαστού και στον παρακείμενο μη καρκινικό ιστό (τόσο στο επιθηλιακό όσο και στο στρωματικό στοιχείο), καθώς και οι συσχετίσεις των ποικίλων ανοσοεντοπίσεων με τις κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και την επιβίωση. η επιλογή των μορίων έγινε βάσει της σημαντικότητάς τους σε ποικίλα στάδια της παθογένειας της νόσου (υποξία, νεοαγγείωση, ανάπτυξη κτλ). Η έκφραση όλων των υπό εξέταση μορίων ήταν στατιστικά σημαντικότερη στον καρκινικό ιστό σε σχέση με τον παρακείμενο μη νεοπλασματικό. Από τα αποτελέσματα προκύπτει επίσης συσχέτιση μεταξύ ανοσοϊστοχημικών εντοπίσεων της MMP-9 και των υπολοίπων υπό διερεύνηση μορίων. Προέκυψαν επίσης ποικίλες συσχετίσεις μεταξύ συγκεκριμένων προτύπων έκφρασης (pattern) και προγνωστικών παραγόντων. Η έκφραση της MMP-9 στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων σχετίστηκε θετικά με τη λεμφαδενική προσβολή, αλλά αρνητικά με το μέγεθος του όγκου. Επίσης, η έκφραση του CXCR4 και της SDF-1 στα καρκινικά κύτταρα σχετίστηκε με την παρουσία οστικών μεταστάσεων και με τον ιστολογικό βαθμό κακοήθειας, αντίστοιχα. Επιπλέον, η ανοσοεντόπιση της SDF-1 στους ινοβλάστες του καρκινικού στρώματος συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση του Ki67 και με το στάδιο κατά ΤΝΜ, ενώ η ανοσοεντόπιση της SDF-1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα του καρκινικού στρώματος με την έκφραση του Her2. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση του HIF-1α συσχετίστηκε αρνητικά με την έκφραση των στεροειδικών υποδοχέων ER και PR. Επιπλέον, η έκφραση της MMP-9 στους ινοβλάστες του καρκινικού στρώματος και η έκφραση της SDF-1 στα επιθηλιακά κύτταρα και στους ινοβλάστες του παρακείμενου μη καρκινικού ιστού συσχετίστηκαν με δυσμενέστερη επιβίωση. Το εύρημα αυτό τονίζει τη σημαντικότητα τόσο του στρώματος όσο και του ξενιστή στην παθογένεια του καρκίνου. Τα αποτελέσματα αυτά αναδεικνύουν τη σημαντικότητα των υπό μελέτη μορίων στην καρκινογένεση και στην εξέλιξη της νόσου. Για την επαλήθευση των αποτελεσμάτων αυτών απαιτείται η διενέργεια μελετών μεγαλύτερης κλίμακας ενώ προσεγγίσεις με λειτουργικές μεθοδολογίες θα μπορούσαν να αναδείξουν πιθανώς κοινά ή διαπλεκόμενα υποκείμενα μηνυματοδοτικά μονοπάτια στα οποία εμπλέκονται τα ως άνω μόρια. / Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer in women. Despite the ongoing research in breast cancer tumorigenesis the underlying mechanisms are not yet well elucidated. In recent years, the interaction between tumour cells and tumour microenvironment has gained appreciation as an active participant in cancer pathophysiology. In the present study we attempt to investigate the immunohistochemical staining of CXCR4, SDF-1, MMP-9 and HIF-1a in invasive breast cancer and adjacent normal breast tissue (including epithelial and stromal components) and to determine the relationship between different expression patterns and various tumor clinicopathological parameters and survival. The understudy molecules where chosen due to their crucial role in different steps of breast cancer progression (tumor growth, hypoxia, neovascularisation, invasiveness etc). All molecules showed statistically significant higher expression in cancer tissue compared to expression in the adjacent noncancerous tissue. Our results reveal a correlation between expression patterns of MMP9 and the other understudy molecules (SDF1, CXCR4 and HIF-1a). Furthermore, MMP9 expression in fibroblasts of cancer stroma and SDF1 expression in normal epithelial cells and fibroblasts of adjacent normal stroma were associated with poorer survival, underscoring the importance of tumor microenvironment and host derived molecules in tumor progression. There were also various correlations between specific expression patterns and prognostic factors: MMP9 expression in cancer cells was positively correlated with lymph node involvement, but negatively with tumor size,¬ while CXCR4 and SDF-1 expression in cancer cells was positively correlated with bone metastases and tumor grade, respectively. Furthermore, SDF-1 immunoexpression of cancer stromal fibroblasts was positively correlated with Ki67 expression and TNM stage, whereas SDF1 immunoexpression in endothelial cells of cancer stroma was positively correlated with Her2 expression. HIF-1a expression in cancer cells was negatively correlated with expression of steroid receptors. The abovementioned results underline the importance of the understudy molecules in carcinogenesis and tumor progression. Larger scale studies are necessary to confirm our results, while functional approaches could possibly reveal common or interwoven molecular pathways for the understudy molecules.

The aim of the current thesis is the exploitation of texture analysis approaches for the computer-aided diagnosis (CADx) of breast cancer. The first objective of the presented thesis is the exploitation of texture properties of the tissue surrounding microcalcifications (MCs) on x-ray mammograms for its differentiation into malignant or benign type. This approach is differentiated from previously reported texture-based CADx schemes by analyzing the “net texture pattern” of the underlying breast tissue, removing any bias introduced by the presence of MCs. This is achieved by employing a “coarse” MC segmentation step, relaxing requirements for accurate segmentation in morphology-based CADx schemes, and subsequently “excluding” the segmented MCs from the tissue area being analyzed by means of texture analysis approaches. The discriminating ability of the MCs surrounding tissue texture analysis approach is compared to that of a current state-of-the-art texture analysis approach and to a morphology-based one, employing supervised classification schemes. Classification performance is evaluated by means of Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis on a dataset of 108 pleomorphic MC clusters originating from the Digital Database for Screening Mammography (DDSM). Results suggested that the exploitation of texture properties of the tissue surrounding MCs on screening x-ray mammograms accounts for a competitive new methodological approach towards computer-aided diagnosis of breast cancer. The second objective of the current thesis is the exploitation of lesion enhancement kinetics heterogeneity for the differentiation of breast lesions in Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI). This approach is differentiated from previously reported studies by investigating the texture of the lesion not as depicted on a single post-contrast frame but by considering serial post-contrast data. This is achieved by generating parametric maps the reflect lesion enhancement kinetics properties and then subjecting the parametric maps to texture analysis. The discriminating ability of the enhancement kinetics “texture” analysis approach is compared to that of current state-of-the-art approach of single time frame texture analysis, employing supervised classification schemes. Classification performance is evaluated by means of ROC analysis on a dataset of 81 mass-like lesions, originating from a locally available Database. Results suggested that texture features extracted from parametric maps that reflect lesion washout properties can discriminate malignant from benign lesions more efficiently as compared to texture features extracted from either the 1st post-contrast frame lesion area or from a parametric map that reflects lesion initial uptake. Results of the current thesis suggest the contribution of texture analysis methods in breast imaging for the quantification of both anatomical and functional tissue heterogeneity, providing important information for breast cancer diagnosis. / Στα πλαίσια της παρούσας Διατριβής μελετήθηκε η συμβολή μεθόδων ανάλυσης υφής μαστογραφικών εικόνων στη διάγνωση καρκίνου του μαστού. Η μελέτη εστιάσθηκε σε δύο διαγνωστικά προβλήματα τα οποία αποτελούν ανοικτά ζητήματα τόσο στην κλινική ρουτίνα όσο και στις μεθοδολογικές προσεγγίσεις αυτόματων συστημάτων ανάλυσης εικόνας για την υποβοήθηση της διάγνωσης με χρήση υπολογιστή (Computer-aided diagnosis - CADx). Το πρώτο διαγνωστικό πρόβλημα στο οποίο εστίασε η παρούσα Διατριβή αφορά στο χαρακτηρισμό μικροαποτατινώσεων στη μαστογραφία ακτίνων-Χ. Στην παρούσα μελέτη ακολουθείται μια διαφορετική προσέγγιση για τη διάγνωση συστάδων μικροαποτιτανώσεων, βάσει της οποίας μελετάται η ετερογένεια του ιστού ο οποίος περιβάλλει τις μικροαποτιτανώσεις. Ο «περιβάλλων ιστός» προκύπτει από εφαρμογή μεθόδου τμηματοποίησης των μικροαποτιτανώσεων και εξαίρεσής τους από την περιοχής ενδιαφέροντος. Οι απαιτήσεις ακρίβειας της μεθόδου τμηματοποίησης στην προσέγγιση ανάλυση υφής του «περιβάλλοντος ιστού» είναι μειωμένες, σε σχέση με τις αντίστοιχες μεθόδους των CADx συστημάτων βάσει μορφολογίας, καθώς απαιτείται μόνο «αδρός» καθορισμός των ορίων τους. Η ετερογένεια του περιβάλλοντος ιστού μελετήθηκε βάσει μεθόδων εξαγωγής χαρακτηριστικών υφής εικόνας, σε δείγμα 108 συστάδων μικροαποτιτανώσεων, που αντλήθηκαν από μαστογραφικές εικόνες της ψηφιακής βάσης αναφοράς Digital Database for Screening Mammography. Η διαχωριστική ικανότητα των εξαχθέντων χαρακτηριστικών υφής διερυνήθηκε με χρήση επιβλεπόμενων σχημάτων ταξινόμησης. Η ακρίβεια ταξινόμησης αξιολογήθηκε βάσει του εμβαδού της καμπύλης απόκρισης παρατηρητών. Η προσέγγιση «ανάλυσης υφής του περιβάλλοντος ιστού» συγκρίθηκε με την τρέχουσα μέθοδο ανάλυσης υφής εικόνας περιοχής ενδιαφέροντος που εμπεριέχει τη συστάδα μικροαποτιτανώσεων, αλλά και με προσέγγιση βάσει ανάλυσης μορφολογίας μικροαποτιτανώσεων. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης συνιστούν ότι η προσέγγιση ανάλυσης υφής «του περιβάλλοντος ιστού» αποτελεί μία νέα ανταγωνιστική μεθοδολογία στη διάγνωση καρκίνου του μαστού υποβοηθούμενη από υπολογιστή. Το δεύτερο διαγνωστικό πρόβλημα στο οποίο εστίασε η παρούσα Διατριβή αφορά στο χαρακτηρισμό χωροκατακτητικών αλλοιώσεων στη μαστογραφία μαγνητικής τομογραφίας με χρήση σκιαγραφικού (Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging: DCE-MRI). Στην παρούσα μελέτη διερευνάται η ικανότητα ποσοτικοποίησης της ετερογένειας των αλλοιώσεων ως προς τη δυναμική τους συμπεριφορά για τη διάγνωση χωροκατακτητικών αλλοιώσεων στη DCE-MRI. Για το σκοπό αυτό δημιουργήθηκαν τρεις παραμετρικοί χάρτες βάσει υπολογισμού τριών δυναμικών χαρακτηριστικών των αλλοιώσεων σε επίπεδο εικονοστοιχείου, οι οποίοι αποτέλεσαν τη βάση για την εφαρμογή μεθόδου ανάλυσης υφής εικόνας, βάσει μητρών συνεμφάνισης στο πεδίο διαβαθμίσεων του γκρι. Μελετήθηκε η διαχωριστική ικανότητα μεμονωμένων χαρακτηριστικών υφής αλλά και επιλεχθέντων υποσυνόλων από κάθε παραμετρικό χάρτη με χρήση επιβλεπόμενων σχημάτων ταξινόμησης. Η ακρίβεια ταξινόμησης αξιολογήθηκε βάσει του εμβαδού της καμπύλης απόκρισης παρατηρητών. Η μέθοδος συγκρίθηκε με τη συμβατική προσέγγιση ποσοτικοποίησης ετερογένειας της αλλοίωσης σε συγκεκριμένο χρονικό στιγμιότυπο, όπως υιοθετείται από τρέχουσες προσεγγίσεις συστημάτων CADx στη DCE-MRI, σε δείγμα 81 αλλοιώσεων. Τα χαρακτηριστικά υφής που εξήχθησαν από χάρτες που εκφράζουν τη μεταβολή του σήματος κατά τη φάση της έκπλυσης του σκιαγραφικού παρουσίασαν την υψηλότερη ακρίβεια ταξινόμησης η οποία ήταν στατιστικώς σημαντικά διαφορετική συγκρινόμενη με χαρακτηριστικά που εξήχθησαν είτε από χάρτη που εκφράζει μεταβολή του σήματος κατά τη φάση της πρόσληψης του σκιαγραφικού ή από αλλοίωση όπως απεικονίζεται σε συγκεκριμένο χρονικό στιγμιότυπο. Τα αποτελέσματα της παρούσας Διατριβής υποδηλώνουν την ικανότητα μεθόδων ανάλυσης υφής στη μαστογραφική απεικόνιση για την ποσοτικοποίηση τόσο της ανατομικής όσο και της λειτουργικής ετερογένειας των αλλοιώσεων, παρέχοντας σημαντική πληροφορία για τη διάγνωση καρκίνου του μαστού.