Η δραστηριότητα των Οξύαιχμων κυμάτων-Ριπιδισμών (Sharp waves-Ripples, SPWs-R) αποτελεί μια πληθυσμιακή δραστηριότητα του ιπποκάμπου που εμπλέκεται στην παγίωση της μνήμης. Η υψίσυχνη ταλάντωση των ριπιδισμών (100-200Hz) είναι αποτέλεσμα της πολύπλοκης αλληλεπίδρασης μεταξύ των πυραμιδικών κυττάρων και ορισμένων τύπων GABAεργικών ενδονευρώνων, μεταξύ των οποίων είναι τα καλαθοειδή κύτταρα που εκφράζουν παρβαλβουμίνη (PV-basket cells). Ο υποδοχέας για τα οπιοειδή τύπου «μ» εντοπίζεται στις απολήξεις των καλαθοειδών κυττάρων που εκφράζουν παρβαλβουμίνη, τα οποία αυξάνουν το βαθμό πυροδότησής τους ταυτόχρονα με την ταλάντωση των ριπιδισμών. Στην παρούσα μελέτη, χρησιμοποιώντας ένα in-vitro μοντέλο των Οξύαιχμων κυμάτων-Ριπιδισμών, μελετήσαμε την επίδραση δύο εκλεκτικών αγωνιστών του υποδοχέα των οπιοειδών τύπου «μ», της φαιντανύλης (1, 5, 10, 100, 500 και 1000 nM) και της μορφίνης (5, 10, 100, 1000 και 10000 nM). Και τα δύο φάρμακα αύξησαν σημαντικά το πλάτος και μείωσαν σημαντικά τη συχνότητα των SPWs με τρόπο δοσοεξαρτώμενο. Επιπλέον, η μείωση της συχνότητας συνέχισε και μετά την πάροδο της μίας ώρας εφαρμογής των φαρμάκων, ενώ η αύξηση του πλάτους είχε νωρίτερα παρουσίασει φαινόμενο plateau (40-50 λεπτά). Τα δύο φάρμακα δεν μετέβαλλαν τις παραμέτρους διάρκειας των απομονομένων επεισοδίων SPWs. Στις υψηλές συγκεντρώσεις των δύο φαρμάκων η ρυθμικότητα των SPWs μειώθηκε. Τα δύο φάρμακα μείωσαν το πλάτος της ισχύος της ταλάντωσης των ριπιδισμών. Η μείωση αυτή ήταν της τάξεως του 70% στις συγκεντρώσεις άνω των 500 nM. Παρόλα αυτά, η μορφίνη σε χαμηλές συγκεντρώσεις (5 και 10 nM) αύξησε σημαντικά το πλάτος της ισχύος της ταλάντωσης των ριπιδισμών κατά 25-30%. Είναι σημαντικό ότι οι επιδράσεις των δύο οπιοειδών παρατηρήθηκαν και στις συγκεντρώσεις οι οποίες εμπίπτουν στα κλινικά θεραπευτικά πλαίσια. Οι επιδράσεις των δύο οπιοειδών ήταν πλήρως αντιστρεπτές μετά την εφαρμογή των ανταγωνιστών του υποδοχέα των οπιοειδών τύπου «μ» ναλοξόνη (20 μΜ) και CTOP (1-5 μM). Οι επιδράσεις των οπιοειδών μετά από εφαρμογή διαδοχικά αυξανόμενων συγκεντρώσεων παρουσίαζαν φαινόμενο plateau, πράγμα το οποίο οφείλεται στην απευαισθητοποίηση του υποδοχέα. Τα παραπάνω ευρήματα αποδεικνύουν τη σημαντική επίδραση της ενεργοποίησης του υποδοχέα των οπιοειδών τύπου «μ» στη δραστηριότητα Οξύαιχμων κυμάτων-Ριπιδισμών, πιθανότατα μέσω τροποποίησης του βαθμού ενεργοποίησης των ενδονευρώνων που εμπλέκονται στη γένεση αυτής της δικτυακής ταλάντωσης. Υποθέτουμε ότι η μεταβολή που προκαλούν τα οπιοειδή στην ισορροπία μεταξύ διέγερσης και αναστολής παρεμβαίνει στη γένεση της δραστηριότητας Οξύαιχμων κυμάτων-Ριπιδισμών και αυτό μπορεί να εμπλέκεται στις αμνησιακές δράσεις των οπιοειδών φαρμάκων. / Sharp wave-ripple complexes (SPW-Rs) are population activity of the hippocamus implicated in memory consolidation. The high-frequency ripple oscillation (100-200 Hz) results from the complicated interaction between pyramidal cells and some types of GABAergic interneurons, including basket PV cells. The μ opioid receptor is located at the terminals of basket PV cells which increase their firing rate in coincidence with ripple oscillation. In this study, using an in vitro model of SPW-Rs we examined the effects of two selective μ opioid receptor agonists, fentanyl (1, 5, 10, 100, 500 and 1000 nM) and morphine (5, 10, 100, 1000 and 10000 nM. All drugs significantly increased the amplitude and slowed down the rate of occurrence of SPWs in a concentration-dependent manner. Furthermore, the drug-induced rate reduction continued up to one hour of application although the effect on the amplitude reached a plateau earlier (40-50 min). None of the dugs induced a change in the duration of individual events. At relatively high concentrations the rhythmicity of SPWs was suppressed. All drugs produced suppression of the amplitude and power of the ripple oscillation. This suppressive effect was as great as 70% at concentrations greater than 500 nM. However, morphine at low concentrations (5 nM) significantly increased the ripple power by 25-30%. Importantly all the drug-induced effects were observed at drug concentrations falling into the range of clinically used values. The effects of all opioids were fully reversed upon application of the μ receptor antagonist naloxone (20 μΜ) or CTOP (1-5 μM). The drug effects following increased drug concentrations in consecutive applications reached a plateau indicating receptor desensitization. These findings show that opioids acting on the μ receptor induce significant changes in SPW-R activity presumably affecting the level of activity of those interneurons implicated in the generation of the network oscillation. We hypothesize that the opioid-induced change of the balance between excitation and inhibition interfere with the generation of SPW-R activity and this effect might be involved in the amnesic actions of the opioid substances.

Η παρουσία σοβαρού ισχαιμικού πόνου πριν από τον ακρωτηριασμό κάτω άκρου πολύ συχνά συνοδεύεται από την ανάπτυξη πόνου φάντασμα. Ερευνήσαμε αν η εντατική περιεγχειρητική αναλγησία μειώνει την ανάπτυξη πόνου φάντασμα 6 μήνες μετά τον ακρωτηριασμό. Μεθοδολογία: Σε συνολικά 65 ασθενείς πραγματοποιήθηκε προγραμματισμένος ακρωτηριασμός κάτω άκρου. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 5 ομάδες αναλγησίας: (1) Οι ασθενείς της ομάδας Επι/Επι/Επι έλαβαν περιεγχειρητικά επισκληρίδια αναλγησία και επισκληρίδιο αναισθησία; (2) Οι ασθενείς της ομάδας PCA/Επι/Επι έλαβαν προεγχειρητικά ενδοφλέβια αναλγησία ελεγχόμενη από τον ασθενή (Patient Controlled Analgesia-PCA), μετεγχειρητικά επισκληρίδιο αναλγησία και επισκηρίδιο αναισθησία; (3) Οι ασθενείς της ομάδας PCA/Επι/PCA έλαβαν περιεγχειρητικά ενδοφλέβια PCA και επισκληρίδιο αναισθησία; (4) Οι ασθενείς της ομάδας PCA/ΓΑ/PCA έλαβαν περιεγχειρητικά ενδοφλέβια PCA και γενική αναισθησία (ΓΑ); (5) Οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου έλαβαν συμβατική αναλγησία και ΓΑ. Η επισκηρίδιος αναλγησία ή η ενδοφλέβια PCA ξεκινούσε 48 ώρες προεγχειρητικά και συνεχιζόταν για 48 ώρες μετεγχειρητικά. Τα αποτελέσματα της κλίμακας πόνου VAS (Visual Analogue Scale) και της κλίμακας πόνου McGill καταγραφόταν περιεγχειρητικά και στον 1 και 6 μήνες. Αποτελέσματα: Στους 6 μήνες, η ενδιάμεσες (median) τιμές (ελάχιστη-μέγιστη, minimum–maximum) του πόνου φάντασμα (Phantom Limb Pain – PLP) και οι τιμές P (ομάδες παρέμβασης έναντι ομάδας ελέγχου) για την κλίμακα πόνου VAS (Visual Analogue Scale) ήταν οι ακόλουθες: 0 (0–20) για την ομάδα Επι/Επι/Επι (P = 0.001), 0 (0–42) για την ομάδα PCA/Επι/Επι (P = 0.014), 20 (0–40) για την ομάδα PCA/Επι/PCA (P = 0.532), 0 (0–30) για την ομάδα PCA/ΓΑ/ PCA (P = 0.008), και 20 (0–58) για την ομάδα ελέγχου. Οι τιμές για την κλίμακα πόνου McGill (McGill Pain Questionnaire) ήταν οι ακόλουθες: 0 (0–7) για την ομάδα Επι/Επι/Επι (P = 0.001), 0 (0–9) για την ομάδα PCA/Επι/Επι (P = 0.003), 6 (0–11) για την ομάδα PCA/Επι/PCA (P = 0.208), 0 (0–9) για την ομάδα PCA/ΓΑ/PCA (P = 0.003), και 7 (0–15) για την ομάδα ελέγχου. Στους 6 μήνες πόνος φάντασμα παρουσιάστηκε σε 1 από τους 13 ασθενείς της ομάδας Επι/Επι/Επι, σε 4 από τους 13 ασθενείς της ομάδας PCA/Επι/Επι, και σε 3 από τους 13 ασθενείς της ομάδας PCA/ΓΑ/PCA έναντι 9 από τους 12 ασθενείς της ομάδας ελέγχου (P=0.001, P=0.027, και P=0.009, αντίστοιχα). Ο πόνος κολοβώματος στους 6 μήνες ήταν ασήμαντος. Συμπεράσματα: Η χρήση εντατικήςς αναλγησίας, με χρήση επισκληριδίου ή ενδοφλέβιας PCA, η οποία ξεκινάει 48 ώρες προεγχειρητικά και συνεχίζεται για 48 ώρες μετεγχειρητικά, μειώνει τον πόνο φάντασμα στους 6 μήνες. Trial registration: Clinical Trials.gov, number NCT00443404 / Severe preamputation pain is associated with phantom limb pain (PLP) development in limb amputees. We investigated whether optimized perioperative analgesia reduces PLP at 6-month follow-up. Methods: A total of 65 patients underwent lower-limb amputation and were assigned to five analgesic regimens: (1) Epi/Epi/Epi patients received perioperative epidural analgesia and epidural anesthesia; (2) PCA/Epi/Epi patients received preoperative intravenous patient-controlled analgesia (PCA), postoperative epidural analgesia, and epidural anesthesia; (3) PCA/Epi/PCA patients received perioperative intravenous PCA and epidural anesthesia; (4) PCA/GA/PCA patients received perioperative intravenous PCA and general anesthesia (GA); (5) controls received conventional analgesia and GA. Epidural analgesia or intravenous PCA started 48 h preoperatively and continued 48 h postoperatively. The results of the visual analog scale and the McGill Pain Questionnaire were recorded perioperatively and at 1 and 6 months. Results: At 6 months, median (minimum–maximum) PLP and P values (intervention groups vs. control group) for the visual analog scale were as follows: 0 (0–20) for Epi/Epi/Epi (P _ 0.001), 0 (0–42) for PCA/Epi/Epi (P = 0.014), 20 (0–40) for PCA/Epi/PCA (P = 0.532), 0 (0–30) for PCA/GA/ PCA (P = 0.008), and 20 (0–58) for controls. The values for the McGill Pain Questionnaire were as follows: 0 (0–7) for Epi/Epi/Epi (P = 0.001), 0 (0–9) for PCA/Epi/Epi (P = 0.003), 6 (0–11) for PCA/Epi/PCA (P = 0.208), 0 (0–9) for PCA/GA/PCA (P = 0.003), and 7 (0–15) for controls. At 6 months, PLP was present in 1 of 13 Epi/Epi/Epi, 4 of 13 PCA/Epi/Epi, and 3 of 13 PCA/GA/PCA patients versus 9 of 12 control patients (P=0.001, P=0.027, and P=0.009, respectively). Residual limb pain at 6 months was insignificant. Conclusions: Optimized epidural analgesia or intravenous PCA, starting 48 h preoperatively and continuing for 48 h postoperatively, decreases PLP at 6 months. Trial registration: Clinical Trials.gov, number NCT00443404