Toxicity of the respiratory system is quite common after radiotherapy in thoracic tumours. The quantification of lung tissue response to irradiation is important in designing treatments associated with a minimum of complications and maximum tumor control. This work aims to estimate volumes V13, V20 and V30 as an index of radiation pneumonitis occurrence, to evaluate the predictive strength of the relative seriality, Lyman-Kutcher-Burman(LKB) and parallel normal tissue complication probability (NTCP) models regarding the incidence of radiation pneumonitis in a group of patients following lung cancer radiotherapy when lung perceived as paired and single organ respectively and also software development for the determination of the best estimates of the models’ parameters based on maximum likelihood method. The study was based on 46 patients and for each patient, lung dose-volume histograms (DVHs) and the clinical treatment outcome was available. From the 46 patients treated, 28 of them were scored as having radiation induced pneumonitis, with RTOG criteria grade ≥2. Firstly lungs were evaluated as a paired organ. Analyzing this material we failed to associate volume V13, V20 and V30 with radiation pneumonitis occurrence (χ2-test: probability of agreement between observed and predicted results using the 0.05 significance level). By applying ANOVA of the NTCP models examined in the overall group considering lungs as paired organs the LKB with Martel et al parameter set gave the best results, whereas when lungs perceived as individual organ (unhealthy lung volume-PTV) the best model was appeared to be LKB with Burman et al parameter set. However, in this relatively small group of lung cancer patients NTCP models didn’t show excessive correlation with the clinical outcome. Nevertheless, when total lung volume irradiated and total dose received were taken into account as factors of radiation pneumonitis prediction, correlation was almost duplicated for both perception of lungs. In order to achieve the best fitting of models to the clinical outcome for the specific patient group, maximum likelihood analysis was applied via software development using mle programming language, to find those parameters that maximize the likelihood function. When lungs perceived as single organ, the best fitting of models to the clinical outcome for relative seriality were D50 = 22Gy, γ= 2, s=0.031, LKB model D50 = 23Gy, m=0.18, n=1 and for parallel model, D50 = 20Gy, m=0.2, n=0.6. Maximum likelihood analysis was not applied for paired lung assumption as constraints did not allow us to properly fit the models. / -

- / -

Η ακτινοθεραπεία αποτελεί μια απο τις βασικές θεραπείες κατά του καρκίνου. Για τη σωστή θεραπεία η ακριβής δόση ακτινοβολίας θα πρέπει να έχει υπολογιστεί. Ο υπολογισμός αυτός της δόσης ακτινοβολίας δυσκολεύει λόγω της διαφορετικής πυκνότητας ιστών του ανθρώπινου σώματος (πνεύμονες, αέρινες κοιλότητες, κόκαλα, κτλ). Η μελέτη της επίδρασης αυτών των ετερογενειών αλλά και μέθοδοι διόρθωσης της δόσης είναι μέρος αυτής της διδακτορικής διατριβής. Επίσης η θεραπεία όγκων στην περιοχή της κεφαλής με στεροτακτική ακτινοθεραπεία εξετάζεται στη διατριβή αυτη. Οι υπολογισμοί της δόσης στην στεροτακτική ακτινοθεραπεία απαιτούν μεγάλη ακρίβεια και στη διατριβή αυτή μελετάται η μέθοδος Μόντε Κάρλο για το υπολογισμό της δόσης / Radiotherapy is one of the principal modalities for used in treatment of malignant disease. For a correct therapy, the calculation of the delivered dose should be performed with great accuracy. This calcilation becomes difficult when heterogeneities of the human body are involved (lungs, air cavities, bones, etc). In this thesis, we studied the effect of such heterogeneities. We have also proposed methods of accuratley calculating the dose when heterogeneities are present inthe radiation field. Another aspect of radiotherapy is stereotactic radiotherapy for head and neck tumors. The demand of accurate dose calculation is even greater in this cases. W have studied methods of calculting the doses for stereotactic radiotherapy fields. The Monte Carlo methos proved to be the mostaccurate in this case.

Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι η Ανάπτυξη βάσης δεδομένων για ασθενείς που προέρχονται από τη θεραπεία της ακτινοθεραπεία, προκειμένου να εκτελέσει ακτινοβιολογικές μελέτες για τον προσδιορισμό και την εφαρμογή των ακτινοβιολογικών παραμέτρων στην κλινική πράξη. Στη συγκεκριμένη Διπλωματική εργασία θα πρέπει να εξεταστούν τα χαρακτηριστικά των κλινικών δεδομένων που έχουν συλλεχθεί στο πλαίσιο των γυναικολογικών καρκίνων του τμήματος Επιδημιολογίας του Ινστιτούτου Καρολίνσκα. Να δημιουργηθεί μια βάση δεδομένων ασθενών, η οποία θα είναι σε θέση να ομαδοποιεί τα στοιχεία των ασθενών που, και να εξάγει τα απαραίτητα στοιχεία (στην κατάλληλη μορφή) για την εκτέλεση ακτινοβιολογικών μελέτών. Να ληφθεί υπόψη για την ανάγκη ότι αυτή η βάση δεδομένων θα ενημερώνεται συνεχώς με νέα στοιχεία, προκειμένου να βελτιωθεί η κλινική πληροφορία που χρησιμοποιούνται σήμερα και να αξιολογήσει τον αντίκτυπο των νεότερων τεχνικών ακτινοβολίας κατά τις τρέχουσες τεχνικές που εφαρμόζονται. Το τελικό αποτέλεσμα της εργασίας θα είναι μια έκθεση η οποία περιγράφει την ανάπτυξη και το σχεδιασμό μιας βάσης δεδομένων και θα συνοψίζει τα αποτελέσματα. Για την κατασκευή της Βάσης δεδομένων, θα χρησιμοποιηθεί ανοιχτού κώδικα λογισμικό όπως PHP και MySQL καθώς και άλλα προγράμματα στο περιβάλλον των windows. / The purpose of this thesis is to Development of a patient database from radiotherapy treatment in order to perform radiobiological studies for the determination and implementation of radiobiological parameters in the clinical practice. In this thesis should the characteristics of the clinical data that have been collected in the framework of the gynecological cancers of the Epidemiology department of Karolinska Institutet. To create a patient database, which will be able to group the patients based on different criteria, and export the necessary data (in the proper format) for performing radiobiological studies. To account for the need that this database will be continuously updated with new data in order to improve the clinical information currently used and test the impact of newer irradiation techniques against the current techniques applied. The final outcome of the thesis will be a report that describes the development and design of a database and summarize the results. For the development of database, we used open source software like PHP and MySQL and other programs in the environment of windows.

Κλινικά προσδιορισμένες σχέσεις Δόσης –Απόκρισης για τη στένωση του οισοφάγου από ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου Σκοπός Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των παραμέτρων δόσης απόκρισης του μοντέλου σχετικής σειριακότητας αναφορικά με το κλινικό αποτέλεσμα της στένωσης του οισοφάγου μετά από ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου. Αυτό επιτυγχάνεται με τη συσχέτιση των ξεχωριστών τρισδιάστατων κατανομών δόσης των ασθενών με τα αντίστοιχα μετακτινικά αποτελέσματα από την κλινική παρακολούθηση. Υλικά και μέθοδοι Αυτή η μελέτη είναι βασισμένη σε 72 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία για καρκίνο κεφαλής και τραχήλου στο νοσοκομείο Καρολίνσκα της Στοκχόλμη Σουηδίας. Η ανάλυση έγινε για τις περιόδους 1991-2000 και 2001-2005, λόγω των διαφορετικών τεχνικών ακτινοβόλησης που χρησιμοποιήθηκαν. Για κάθε ασθενή υπολογίσθηκαν οι τρισδιάστατες κατανομές δόσης των ανώτερων 5εκ. του οισοφάγου και ήταν διαθέσιμα τα κλινικά αποτελέσματά της θεραπείας. Για να εκτιμηθεί η εμφάνισή της προκαλούμενης από ακτινοβολία στένωσης του οισοφάγου, χρησιμοποιήθηκαν κλινικά συμπτώματά και ακτινολογικά ευρήματα. H διάγνωση της στένωσης έγινε 1-60 μήνες μετά την ακτινοθεραπεία. 33 ασθενείς ανέπτυξαν στένωση του οισοφάγου ενώ 39 ασθενείς δεν εκδήλωσαν κανένα σύμπτωμα. Τα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν σε μια διαδικασία προσαρμογής μέγιστης πιθανοφάνειας (maximum likelihood fitting) ώστε να υπολογιστούν οι βέλτιστες τιμές των παράμετρων που χρησιμοποιούνται από το μοντέλο σχετικής σειριακότητας. Αποτελέσματα Για την περίοδο 1991-2000, η μέση και η μέγιστη τιμή της δόσης είναι 49.9 και 61.2Gy, αντίστοιχα για την ομάδα ασθενών με στένωση, ενώ για την ομάδα έλεγχου οι αντίστοιχες τιμές είναι 46.3 και 64.8Gy. Για την περίοδο 2001-2005 αυτές οι τιμές είναι 49.8 και 61.4Gy για την ομάδα ασθενών με στένωση, ενώ για την ομάδα έλεγχου είναι 20.6 και 46.1Gy, αντίστοιχα. Για την περίοδο 2001-2005 οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης είναι D50=62.3 Gy (52.4-87.3 Gy), γ = 1.14 (0.74-2.28) και s = 0.11 (0.01-0.33). Επίσης, βρέθηκε στατιστικά σημαντική θετική συσχέτηση των στενώσεων που προκαλούνται από την ακτινοβολία με τη βιολογικά ομοιόμορφη δόση στα 50 Gy (odds ratio (OR) = 13.0 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) = 2.9-58.6). Επιπλέον, το μοντέλο σχετικής σειριακότητας φαίνεται να διαφοροποιεί καλά τις ομάδες ασθενών με και χωρίς στένωση, καθώς σύμφωνα με την ανάλυση η περιοχή κάτω από της καμπύλη ROC είναι ίση με 0.92. Συμπεράσματα Βρέθηκε ότι οι στενώσεις που προκαλούνται από ακτινοβολία έχουν ισχυρή συσχέτηση με τον όγκο (χαμηλή σχετική σειριακότητα). Σημαντικά μεγαλύτερες μέσες και μέγιστες τιμές δόσεων χαρακτηρίζουν την ομάδα των ασθενών με στένωση σε σχέση με την ομάδα των ασθενών χωρίς στένωση. Οστοσο τα δεδομένα δείχνουν οτι ισως υπάρχουν και αλλες παράμετροι εκτώς απο τη δόση που συμβάλουν στην ανάπτυξη της στένωσης του οισοφάγου μέτα την ακτινοθεραπεία κεφαλής τραχήλου. / Dose-Response Parameters of Stricture in the Proximal Esophagus from Head & Neck Radiotherapy Purpose The purpose of this work is to determine the dose-response parameters of the relative seriality model regarding the clinical endpoint of esophageal stricture after head & neck radiotherapy. This is accomplished by associating the individual 3-dimensional dose distributions of the patients with the clinical follow-up findings. Material and Methods This study is based on 72 patients who received radiation treatment for head & neck cancer at Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden. The analysis was conducted for the periods 1991-2000 and 2001-2005 because of the different irradiation techniques used. For each patient the 3D dose distribution delivered to the upper 5 cm of the esophagus (proximal esophagus) and the clinical treatment outcome were available. Clinical symptoms and radiological findings were used to assess the manifestation of radiation induced esophageal strictures. Stricture was diagnosed 1–60 months after radiotherapy. 33 patients developed esophageal stricture and 39 were symptom free. These data were introduced into a maximum likelihood fitting to calculate the best estimates of the parameters used by the relative seriality model. Results For the period 1991-2000, the mean and maximum doses are 49.9 and 61.2 Gy, respectively for the group of patients with stricture, whereas they are 46.3 and 64.8 Gy, respectively for the control group. For the period 2001-2005 these values are 49.8 and 61.4 Gy, respectively for the group of patients with stricture, whereas they are 20.6 and 46.1 Gy, respectively for the control group. For the period 2001-2005 the best estimates of the dose-response parameters are D50=62.3 Gy (52.4-87.3 Gy),  = 1.14 (0.74-2.28) and s = 0.11 (0.01-0.33). A statistically significant positive association of radiation induced esophageal stricture with the biologically effective uniform dose (cutoff at 50 Gy) was found (odds ratio (OR) = 13.0 with 95% confidence interval (CI) of 2.9-58.6). Furthermore, the relative seriality model seems to differentiate well the patient groups with and without stricture since in a ROC analysis it gives the area under the ROC curve = 0.92. Conclusions Radiation induced strictures were found to have a strong volume dependence (low relative seriality). Significantly larger mean and maximum doses characterize the group of patients with stricture compared to the group of patients without stricture. However, data indicate that there may be other factors, except from dose, that contribute to the development of oesophageal stricture after the radiation therapy.

Σκοπός της μελέτης: Ο σκοπός της μελέτης ήταν η διερεύνηση του θεραπευτικού αποτελέσματος και της ασφάλειας του συνδυασμού ακτινοθεραπείας και ιβανδρονικού οξέος, σε ασθενείς με οστικές μεταστάσεις από συμπαγείς όγκους. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα διερευνήθηκε τόσο για το σύνολο των ασθενών, όσο και ξεχωριστά για τους ασθενείς με λυτικές, μικτές και σκληρυντικές οστικές μεταστάσεις. Παράλληλα, επιχειρήθηκε ο συσχετισμός της κλινικής ανταπόκρισης των ασθενών με την μέτρηση της μέσης οστικής πυκνότητας των οστικών βλαβών με αξονικό τομογράφο (ΑΤ). Η επανοστεοποίηση διερευνήθηκε και με Μαγνητικό Τομογράφο. Ασθενείς και μέθοδος: 52 ασθενείς (33 άντρες, 19 γυναίκες, μέσης ηλικίας 68.3 έτη) με οστικές μεταστάσεις από διάφορους ιστολογικά επιβεβαιωμένους συμπαγείς όγκους, υποβλήθηκαν σε εξωτερική ακτινοθεραπεία, από τον Νοέμβριο του 2003 μέχρι τον Ιούνιο του 2005. Η συνολική δόση κυμαινότανε από 30 έως 40 Gy και η ημερήσια δόση από 1.8 έως 2.0 Gy. Κατά την πρώτη ημέρα της ακτινοθεραπείας οι ασθενείς υποβάλλονταν και σε ενδοφλέβια έγχυση με 6mg ιβανδρονικό οξύ. Η χορήγηση διαρκούσε μια ώρα και επαναλαμβανόταν κάθε 4 εβδομάδες, με μέγιστο αριθμό χορηγήσεων τις 10. Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονταν σε κλινική και ακτινολογική αξιολόγηση με ΑΤ κατά την πρώτη ημέρα της συνδυασμένης θεραπείας και τρείς, έξι και δέκα μήνες μετά. Η αξιολόγηση της κλινικής ανταπόκρισης ελάμβανε χώρα με την καταγραφή της κλίμακας πόνου (0-10), της ποιότητας ζωής (ερωτηματολόγιο EORTC-QΟL- κλίμακα φυσικής λειτουργικότητας, 0-100), της φυσικής κατάστασης (Karnofsky Performance Status index, 0-100), της κατανάλωσης αναλγητικών, όπως και της συχνότητας επανάληψης της ακτινοθεραπείας, εμφάνισης παθολογικών καταγμάτων και συνδρόμου συμπίεσης νωτιαίου μυελού. Η ακτινολογική αξιολόγηση με ΑΤ περιλάμβανε την μέτρηση της μέσης οστικής πυκνότητας σε κάθε οστική βλάβη, αλλά και κατηγοριοποίηση των οστικών βλαβών σε 3 τύπους: λυτικού, μικτού και σκληρυντικού. Μια οστική μετάσταση χαρακτηριζόταν ως λυτική όταν επικρατούσε η οστεολυτική δραστηριότητα και σκληρυντική όταν επικρατούσε η οστεοβλαστική δραστηριότητα. Σε περιπτώσεις όπου καμία από τις δύο δραστηριότητες δεν επικρατούσε, η βλάβη χαρακτηριζόταν ως μικτού τύπου. Επτά ασθενείς διερευνήθηκαν περαιτέρω με Μαγνητικό Τομογράφο, προ της θεραπείας και τρείς μήνες μετά. Αποτελέσματα: 52 ασθενείς αξιολογήθηκαν κατά το χρονικό σημείο των τριών μηνών, 34 στους έξι μήνες και 30 στους δέκα. Ο μέσος όρος κλίμακας πόνου του συνόλου των ασθενών μειώθηκε από τις 6.3 στις 0.5 μονάδες στους 10 μήνες παρακολούθησης (p<0.001). Στο ίδιο χρονικό σημείο 23/30 ασθενείς, ή ποσοστό 76.7% ανάφεραν ολική ανταπόκριση πόνου (κλίμακα πόνου 0). Ο μέσος όρος ποιότητας ζωής κατά την αρχική αξιολόγηση έφθανε μόλις τις 40.9 μονάδες, ενώ μετά από δέκα μήνες παρακολούθησης ο μέσος όρος ανήλθε στις 88.5 μονάδες (p<0.001). Σημαντική βελτίωση καταγράφηκε και για τη φυσική κατάσταση των ασθενών, αφού δέκα μήνες μετά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας παρατηρήθηκε αύξηση κατά 23.3 μονάδες (p<0.001). Κατά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας, 84.6% των ασθενών ήταν υπό αναλγητική αγωγή με οπιοειδή. Το ποσοστό αυτό μειώθηκε στο 10% κατά την αξιολόγηση των δέκα μηνών (p<0.001). Εκτός από τη μείωση της ποσοστιαίας κατανάλωσης οπιοειδών αναλγητικών, σημαντική ήταν και η μείωση στην ημερήσια κατανάλωση. Κατά την αξιολόγηση των δέκα μηνών, η μέση οστική πυκνότητα αυξήθηκε κατά 73.2% (p<0.001) (συγκριτικά με τις μετρήσεις προ της έναρξης της θεραπείας). Η αξιολόγηση των οστικών βλαβών με Μαγνητικό Τομογράφο τρείς μήνες μετά την έναρξη της συνδυασμένης θεραπείας, ανέδειξε μείωση στην ενίσχυση σήματος σε Τ1 TSE ακολουθίες, η οποία ήταν πιο έντονη μετά από έγχυση παραμαγνητικής ουσίας. Πιο συγκεκριμένα, προ της θεραπείας η ποσοστιαία ενίσχυση σήματος με παραμαγνητική ουσία έφθανε το 60%, ενώ τρείς μήνες μετά περιορίστηκε στο 15%. Η κατηγοριοποίηση των ασθενών σύμφωνα με τον τύπο των οστικών μεταστάσεων κατά την αρχική αξιολόγηση, έδειξε πως οι ασθενείς των οποίων οι οστικές βλάβες χαρακτηρίζονταν από λυτική δραστηριότητα (λυτικού τύπου), είχαν τον υψηλότερο μέσο όρο οστικού πόνου (8.1 μονάδες) και το χαμηλότερο μέσο όρο ποιότητας ζωής (29.7 μονάδες) και φυσικής κατάστασης (60.9 μονάδες). Η ομάδα αυτή είχε και την υψηλότερη ποσοστιαία και ημερήσια κατανάλωση οπιοειδών αναλγητικών. Το αντίθετο παρατηρήθηκε για την ομάδα των ασθενών με σκληρυντικού τύπου οστικές μεταστάσεις, οι οποίοι είχαν το μικρότερο αρχικό μέσο όρο οστικού πόνου (4.4 μονάδες) και την υψηλότερη βαθμολογία ποιότητας ζωής (52.5 μονάδες) και φυσικής κατάστασης (69.3 μονάδες). Οι ασθενείς με σκληρυντικού τύπου οστικές βλάβες είχαν επίσης την χαμηλότερη ποσοστιαία και ημερήσια κατανάλωση οπιοειδών αναλγητικών. Οι ασθενείς με μικτού τύπου οστικές μεταστάσεις είχαν ενδιάμεσο μέσο όρο αποτελεσμάτων αξιολόγησης. Η ομάδα των ασθενών με λυτικού τύπου οστικές μεταστάσεις είχαν επίσης το χαμηλότερο μέσο όρο οστικής πυκνότητας και οι ασθενείς με σκληρυντικού τύπου βλάβες τον υψηλότερο. Οι διαφορές μεταξύ των τριών ομάδων κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν στατιστικά σημαντικές για όλες τις παραμέτρους που εκτιμήθηκαν. Οι διαφορές αυτές εξομαλύνθηκαν (δηλ. έπαψαν να είναι στατιστικά σημαντικές), από το χρονικό σημείο των τριών μηνών και μετά. Το μεγαλύτερο θεραπευτικό όφελος παρατηρήθηκε για τους ασθενείς με λυτικού τύπου οστικές μεταστάσεις, αφού δέκα μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας σημειώθηκε μείωση στην κλίμακα πόνου κατά 7.6 μονάδες (p<0.001). Κατά το ίδιο χρονικό σημείο, παρατηρήθηκε σημαντικού βαθμού βελτίωση στην ποιότητα ζωής αλλά και φυσική κατάσταση, παραμέτρους για τις οποίες καταγράφηκε αύξηση κατά 57.8 και 24.1 μονάδες αντίστοιχα (p<0.001). Σε σχέση με τη μέτρηση προ της έναρξης της θεραπείας, η μέση οστική πυκνότητα αυξήθηκε κατά 186% 10 μήνες μετά (p<0.001). Το ποσοστό αυτό ήταν και το υψηλότερο των τριών ομάδων. Το μικρότερο θεραπευτικό όφελος (συγκριτικά πάντα με την αρχική αξιολόγηση) παρατηρήθηκε για τους ασθενείς με σκληρυντικού τύπου οστικές μεταστάσεις. Στους δέκα μήνες το θεραπευτικό αποτέλεσμα για τις τρείς ομάδες ήταν ισάξιο, αφού ο μέσος όρος των κλινικών παραμέτρων που αξιολογήθηκαν ήταν συγκρίσιμος. Η διερεύνηση των συσχετίσεων μεταξύ των παραμέτρων που διερευνήθηκαν με την δοκιμασία Spearman ανέδειξε ενδιαφέροντα αποτελέσματα. Κατά την αρχική αξιολόγηση η συσχέτιση μεταξύ του οστικού πόνου και της οστικής πυκνότητας ήταν αρνητική και στατιστικά σημαντική (Rs=-0.43). Επίσης ο οστικός πόνος ήταν ο κύριος παράγοντας που επηρέαζε την ποιότητα ζωής και την φυσική κατάσταση αρνητικά (Rs= -0.78 και Rs= -0.38 αντίστοιχα, p<0.05). Κατά τις αξιολογήσεις των τριών, έξι και δέκα μηνών η συσχέτιση μεταξύ του πόνου, φυσικής κατάστασης και ποιότητας ζωής δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Κατά τη διάρκεια της μελέτης δεν υπήρξε οποιαδήποτε επανάληψη ακτινοθεραπείας λόγω υποτροπής πόνου. Καταγράφηκε ένα παθολογικό κάταγμα και ένα επεισόδιο συμπίεσης νωτιαίου μυελού. Επίσης, δεν παρατηρήθηκε οποιαδήποτε σοβαρή τοξικότητα. Συμπεράσματα: Ο συνδυασμός της ακτινοθεραπείας και ιβανδρονικού οξέος βρέθηκε να είναι αποτελεσματικός και ασφαλής για την αντιμετώπιση επώδυνων οστικών μεταστάσεων από διάφορους συμπαγείς όγκους. Παρατηρήθηκε αξιόλογη ύφεση του άλγους, αλλά και βελτίωση στην ποιότητα ζωής και φυσική κατάσταση για το σύνολο των ασθενών. Τη μεγαλύτερη κλινική και ακτινολογική ανταπόκριση είχε η ομάδα των ασθενών με λυτικού τύπου οστικές μεταστάσεις. Η ομάδα αυτή είχε τον υψηλότερο αρχικό μέσο όρο οστικού πόνου και τον χαμηλότερο αρχικό μέσο όρο ποιότητας ζωής και φυσικής κατάστασης. Οι συσχετίσεις μεταξύ των παραμέτρων που διερευνήθηκαν ανέδειξαν ενδιαφέροντα και σημαντικά αποτελέσματα, με κυριότερη τη συσχέτιση μεταξύ πόνου και οστικής πυκνότητας. Η συσχέτιση αυτή ήταν στατιστικά σημαντική, αρνητική και ισχυρή. Η συνέργια μεταξύ της ακτινοθεραπείας και του ιβανδρονικού οξέως επέφερε αυξημένη επανοστεοποίηση, που είχε σαν αποτέλεσμα τη μερική ή πλήρη ύφεση του πόνου και τη βελτίωση της κλινικής εικόνας των ασθενών. Τέλος, η ακτινολογική αξιολόγηση με ΑΤ έδωσε την δυνατότητα της αντικειμενικής παρακολούθησης του θεραπευτικού αποτελέσματος και της κλινικής ανταπόκρισης. Η κατηγοριοποίηση των ασθενών με βάση ακτινολογικά κριτήρια έδωσε τη δυνατότητα της μελέτης των διαφορών μεταξύ ασθενών με διαφορετικού τύπου οστικές μεταστάσεις (όσον αφορά τις παράμερους που διερευνήθηκαν), αλλά και τη διερεύνηση των τυχών διαφορών στην ανταπόκριση στη θεραπεία. / Purpose: The purpose of the study was to investigate the effectiveness and safety of the combination of radiotherapy and ibandronate in managing bone metastases form solid tumours. The therapeutic outcome was studied for the total number of patients taking part in the study, as well as for patients with different types of bone metastases: lytic, mixed and sclerotic. The changes in bone density in the metastatic bone lesions were followed by computed tomography (CT). The correlation between bone density and the clinical parameters evaluated in the study was also investigated. Reossification was investigated by using Magnetic resonance imaging (MRI) as well. Patients and methods: 52 patients (33 males, 19 females, mean age 68.3 years) with bone metastases from a variety of solid tumors were involved in the study. All patients underwent radiotherapy, receiving a total dose ranging between 30 to 40 Gy, with a daily fractionation of 1.8 to 2.0 Gy. On the first day of radiotherapy patients received an intravenous infusion of 6mg ibandronate. Each infusion lasted for 1 hour and was repeated monthly for up to a total of 10 cycles. Patients underwent both clinical and radiological evaluations on the first day of radiotherapy and 3, 6 and 10 months post the onset of treatment. Clinical status was assessed by bone pain (pain scale rated from 0 to 10), quality of life (EORTC QOL-Physical functioning, 0-100), and performance status (Karnofsky performance status index, 0-100). Analgesic use was also recorded in detail and opioid consumption transformed in daily oral morphine equivalents. Retreatments and incidences of pathological fractures and spinal cord compression were also recorded. Patients undergoing such events were excluded from the study. The radiological evaluation was carried out by using CT and the bone density of each metastatic bone lesion was measured in Hounsfield units. CT was also used to separate patients into three groups on the basis of the type of their bone metastases. A bone metastasis was characterized as “Lytic” when osteolysis was predominant and “sclerotic” when osteoblastic activity was mainly evident. In cases were none of the above activities was predominant, the lesion was characterized as “mixed” type. Seven patients were also evaluated by using MRI. This was done prior to therapy and 3 moths later. Results: 52 patients were evaluated at the time point of 3 months, 34 at 6 months and 30 at 10 months. The mean pain score at baseline was 6.3 points, being reduced to 0.5 points after 10 months of follow up (p<0.001). At the same time point 23/30 patients (76.7%) experienced a complete pain response (pain score zero). The mean baseline score for quality of life was 40.9 points, reaching 88.5 points at the end of the study (p<0.001). Significant improvement was also recorded for performance status, since the mean Karnofsky performance status score increased by 23.3 points, 10 months post the baseline evaluation (p<0.001). Considerable reduction was also noted for opioid consumption, both in the percentage and mean daily oral morphine equivalents. At 10 months of follow up mean bone density increased by 73.2%, as compared to the baseline evaluation (p<0.001). The MRI evaluation at baseline revealed a low signal in T1 TSE sequences, and enhancement after administration of paramagnetic contrast agent. 3 months after the onset of therapy, T1 TSE signal intensities (with paramagnetic contrast agent) were significantly lower than the corresponding baseline signal intensity values (p<0.01). At the baseline evaluation the patients with Lytic bone lesions had the highest baseline mean bone pain with 8.1 points, the lowest mean quality of life (29.7 points) and the lowest mean performance status with 60.9 points. This group also had the highest percentage and mean daily oral morphine equivalent consumption. On the contrary, the sclerotic group had the least mean bone pain with 4.4 points, the highest mean score for quality of life with 52.5 points, and the highest mean score for performance status with 69.3 points. These patients also had the lowest percentage and mean daily opioid consumption. The group of patients with mixed type bone lesions had intermediate mean assessment values. Mean baseline bone density was the least for the lytic group and the highest for the sclerotic group. For all the evaluated parameters, the differences between the 3 groups at the baseline evaluation were statistically significant. From the evaluation at 3 months and onwards the differences were levelled out (were not statistically significant). The highest clinical response was noted for the lytic group, since at 10 months of follow up the mean bone pain was reduced by 7.6 points as compared to the baseline evaluation (p<0.001). At the same time point significant improvements were also noted for quality of life and performance status, since as compared to the baseline evaluation the mean scores increased by 57.8 and 24.1 points respectively (p<0.001). After 10 months of follow up bone density increased by 186%. This was the highest increase out of the 3 groups. Even though the therapeutic response at 10 months was highest for the lytic group (as compared to the baseline assessments), the overall therapeutic outcome for the 3 groups was equal, since at the end of the study the mean values of the clinical assessments were comparable. The spearman correlation test revealed important associations between the evaluated parameters. At baseline bone pain had a negative, strong and statistically significant correlation with bone density (Rs = -0.43). Bone pain was the main factor influencing quality of life and performance status (Rs = -0.78 and Rs = -0.38 respectively, p<0.05). At the evaluations of 3, 6 and 10 months the correlations between bone pain, performance status and quality of life were not statistically significant. During the 10 months of follow up there was no retreatment due to pain relapse. One pathological fracture and 1 spinal cord compression were recorded. No major toxicity was noted. Conclusions: The combination of radiotherapy and ibandronate for the management of bone metastases, turned out to be effective and safe. The effectiveness was manifested through clinical and radiological parameters. The reduction in bone pain was significant, as well as the improvements in quality of life and performance status of patients. The highest therapeutic response was noted for the lytic group, since out of the 3 groups this group had the highest mean baseline pain, and the lowest baseline mean scores for quality of life and performance status. The correlations between the evaluated parameters were interesting and revealed a strong and negative association between bone pain and bone density. The synergy between radiotherapy and ibandronate resulted in accelerated reossification that brought about an improvement in the clinical parameters that were assessed. CT enabled us to follow the therapeutic response and investigate the differences in the parameters evaluated between the patients with different types of bone metastases. The therapeutic response of each group was investigated separately.

Ο PENELOPE αποτέλει σήμερα έναν ιδιαίτερα διαδεδομένο κώδικα στον τομέα της φυσικής αλληλεπιδράσεων φωτονίων και ηλεκτρονίων με την ύλη. Τα χαρακτηριστικά του είναι τέτοια, ώστε να είναι αρκετά προσαρμόσιμος κώδικας Μόντε Κάρλο σε προβλήματα ακτινοφυσικής και ιδιαίτερα προβλήματα ακτινοθεραπευτικής δοσιμετρίας και ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας. Ο αρχικός σκοπός αυτής της διπλωματικής εργασίας, ήταν να καταστεί αρχικά εκτελέσιμος ο κώδικας, να γίνει μια διερεύνηση των χαρακτηριστικών και των δυνατοτήτων του, και τέλος να χρησιμοποιηθεί για την πραγματοποίηση μιας σειράς απλών προσομοιώσεων σχετιζόμενες με την ακτινοθεραπευτική ογκολογία. / Simulations using Monte Carlo code, PENELOPE, in Radiation Oncology.

Στόχος τη ακτινοθεραπείας είναι η χορήγηση της θεραπευτικής δόσης με τη μέγιστη δυνατή ακρίβεια. Αυτό συνεπάγεται τον σωστό καθορισμό της ακτινοβολούμενης περιοχής καθώς και την ακριβή εναπόθεση της δόσης. Αυτή η διπλωματική εργασία ασχολείται με την προσπάθεια για ακριβή υπολογισμό και εναπόθεση της δόσης για πεδία ακτινοβόλησης τα όποια είναι μικρότερα από 5x5cm. Όταν το μέγεθος του πεδίου μικρύνει τότε η μέτρηση και ο υπολογισμός της δόσης με κλασικές μεθόδους δε είναι πλέον ακριβείς καθώς παράγοντες όπως η πλευρική ηλεκτρονική ισορροπία, το μέγεθος και είδος του ανιχνευτή καθώς και το μέγεθος της πηγής που είναι ορατό από κάθε σημείο, πρέπει να ληφθούν υπόψη. Στη παρούσα εργασία χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό Mephysto για να μετρήσουμε την πραγματική δόση που δίνει ο γραμμικός επιταχυντής της εταιρείας ELEKTA σε δέσμες φωτονίων ενέργειας 6 ΜV χρησιμοποιώντας έναν ανιχνευτή Pin Point της εταιρείας PTW. Στη συνέχεια συγκρίθηκαν αυτά τα αποτελέσματα (προφίλ δόσης, κατά βάθος δόση PDD) με τα αποτελέσματα που δοθήκαν από το υπολογιστικό σύστημα σχεδιασμού θεραπειών (Treatment Planning System) Oncentra Master Plan της εταιρείας Nucletron. Παρατηρήθηκε απόκλιση μεταξύ αυτών των δυο μεθόδων ελαφρώς μικρότερη του 3%. Αυτή η απόκλιση οφείλεται στο ότι ο εικονικός γραμμικός επιταχυντής που έχει δημιουργηθεί στο σύστημα Oncentra Master Plan για τον υπολογισμό της δόσης, δημιουργήθηκε ώστε να αποδίδει πλησιέστερα αποτελέσματα σε αυτά του ELEKTA για πεδία ακτινοβόλησης που έχουν μεγάλη κλινική χρήση (5 έως 15 cm αν διάσταση). Όταν όμως τα πεδία μικρύνουν (κάτω από 5cm αν διάσταση) τότε έχουμε απόκλιση από της πραγματικές τιμές. Αλλάζοντας το φαινομενικό μέγεθος της πηγής στο Oncentra Master Plan καταφέραμε να φέρουμε τους υπολογισμούς από το Oncentra Master Plan πάρα πολύ κοντά στις μετρήσεις του Mephysto. Δημιουργήθηκε έτσι ένα νέο εικονικό μηχάνημα στη βάση δεδομένων του Oncentra Master Plan με το όνομα Sli Patras SRS, οι παράμετροι του οποίου (φαινομενικό μέγεθος πηγής) έχουν βελτιστοποιηθεί για ακριβέστερους υπολογισμούς δόσης για μικρά πεδία. Με αυτό το μηχάνημα καταφέρθηκε ακριβέστερος υπολογισμός της δόσης, με αποκλίσεις μικρότερες από 1.5%, για μικρά πεδία, σε σύγκριση με το προηγούμενο μηχάνημα Sli Patra. Το νέο αυτό μηχάνημα επιτρέπει ακριβέστερους υπολογισμούς για μικρά πεδία και έχει πλέον υιοθετηθεί και χρησιμοποιείται στην κλινική ρουτίνα στο Π.Γ.Ν. Πατρών. / Small field dosimetry in sterotactic cancer radiation therapy.

Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η μελέτη με την βοήθεια της τεχνικής Monte Carlo των φασμάτων εκτός πεδίου του γραμμικού επιταχυντή SL- 18 της ELEKTA. Η μελέτη έδειξε συσχέτιση μεταξύ δόσης και απόστασης από των άξονα της δέσμης. / The aim of this study was to investigate the energy spectrum outside the field limits of therapeutic high energy photon beams. Monte Carlo simulations were used in order to determine the dose and to confirm or to try to re-estimate the Energy correction factors used in off-field in-vivo dosimetry. The ELEKTA-SL18 medical accelerator was simulated for 6MV and 15MV, using the EGSnrc code. The simulation includes the regular jaws and the MLC. The output of each simulation was a square scoring plane at SSD 100cm. The energy spectrum, the mean energy, the energy fluence and other parameters were studied for annular areas centred on the Z axis, and for 1cm2 rectangular areas centred on both X and Y axis. These regions were selected every 1cm inside and outside the reference (10x10) cm2 field of the primary beam. The spectra and all the aforementioned parameters were found to be in relation to the position, and their comparison revealed differences, that exceeded the statistical error, between areas that had the same distance from the center but were located on different axes. These differences were more important for the lower energy (6MV), as the contribution from leakage radiation is relatively higher. Their comparison served to study the influence of the spectral differences on the measurements of this energy-dependent dosimetric system outside the treatment field. The ELEKTA SL-18 LINAC was simulated for photon beams of 6MV and 15MV with and without MLCs. The photon energies and the dose to the out-field areas close to treatment field are considerable and this should be taken into account when radiosensitive organs are close to the field limits. This could be more important to complicated IMRT treatments where the treatment time is altered.

Σκοπός της ακτινοθεραπείας του μαστού μετά το χειρουργείο είναι να μειωθεί η πιθανότητα της τοπικής επανεμφάνισης της νόσου παρέχοντας ταυτόχρονα κατά το δυνατό μία ανώτερη αισθητική στον μαστό. Ο στόχος αυτός μπορεί να επιτευχθεί με να δοθεί η κατά το δυνατό μέγιστη δόση σε ολόκληρο το μαστό ενώ ταυτόχρονα η δόση στα γειτονικά από το μαστό όργανα (πνεύμονας, καρδιά και ο δίπλα μαστός) να είναι η μικρότερη δυνατή. Ως εκ τούτου, είναι πολύ σημαντική η ακριβής καθημερινή τοποθέτηση της ασθενούς σε θέση θεραπείας καθώς ακόμη και μικρές αποκλίσεις από την προτιθέμενη τοποθέτηση μπορεί να έχει σημαντικές δοσιμετρικές συνέπειες. Αλλαγές στη δοσιμετρία έχουν σημαντικές συνέπειες στην καλή κάλυψη του όγκου στόχου άρα και στην πιθανότητα ελέγχου του όγκου. Τα γεωμετρικά λάθη εμφανίζονται σαν αποκλίσεις μεταξύ της γεωμετρίας που επιθυμείτε να εφαρμοστεί σύμφωνα με το πλάνο της θεραπείας και της πραγματικής γεωμετρίας που εφαρμόζεται κατά την θεραπεία. Tα συστηματικά λάθη παριστάνουν την διαφορά μεταξύ του επιθυμητού πλάνου θεραπείας και του πλάνου που εφαρμόζεται ενώ οι αποκλίσεις που εμφανίζονται μεταξύ των συνεδριών αφορούν τα τυχαία λάθη. Οι αποκλίσεις αυτές μετρώνται καθημερινά με ένα σύστημα ηλεκτρονικής κινητής απεικόνισης και εν συνεχεία με κατάλληλη μέθοδο προβλέπονται, ελαχιστοποιούνται και ελέγχονται. Στην παρούσα εργασία σκοπός ήταν να μετρηθούν τα γεωμετρικά λάθη που εμφανίζονται κατά την τοποθέτηση της ασθενούς και να εκτιμηθεί η μεταβολή στη δόση που προκύπτει και οφείλεται στα λάθη της τοποθέτησης και ταυτόχρονα να εξαχθούν από τις μεταβολές αυτές φυσικές και βιολογικές παράμετροι. / The aim of breast radiotherapy after surgery is to reduce the probability of local recurrence while providing a superior breast cosmesis. The main purpose of radiotherapy is to give the maximum prescribed dose to the whole breast while at the same time minimizing the dose to the organs placed at the vicinity of breast (lung, heart, contralateral breast). Therefore, accuracy of daily set up for treatments is important because small spatial deviations from the intended set up may have important dosimetric consequences. Changes in dosimetry have implications for coverage of the target volume and hence for tumor control probability. Geometrical errors are presented as deviation between intended geometry of radiotherapy plan and real geometry of radiotherapy treatment. . Total set up error consists of systematic (Σ set up) and random component (σ set up). Systematic errors represent the recurring difference between intended and actual geometry while fraction-to-fraction variations are called random errors. Errors’ measuring for patients undergoing breast radiotherapy with electronic portal imaging device and afterwards a proper correction strategy enables to predict, minimize, and keep under control the amount for most of geometrical errors. The aim of this work was to determine these geometrical uncertainties and to evaluate dose perturbation due to setup error in tangential breast irradiation and as well as extract physical and biological parameters.