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CONCEPTION, SYNTHESE ET EVALUATION PHARMACOLOGIQUE <br />DE γ-CARBOLINES, <br />INHIBITEURS POTENTIELS DE 5-LIPOXYGENASE ET DE CYCLOOXYGENASES.

Bridoux, Alexandre 04 November 2005 (has links) (PDF)
Deux systèmes enzymatiques clés dans l'inflammation se sont révélés être impliqués dans de nombreux cancers (côlon, pancréas, sein, poumon) et notamment dans le cancer <br />de la prostate (CaP). La 5-lipoxygénase (5-LO) contrôle la formation des leucotriènes, médiateurs de l'inflammation de l'allergie. La cyclooxygénase existe sous deux isoformes : COX1 et COX2. COX1 est exprimée de manière constitutive et COX2 est exprimée de manière inductible. <br />La voie des cyclooxygénases contrôle la formation des prostaglandines, médiateurs de la réponse inflammatoire. En regard des similitudes de leurs surexpressions dans le cancer humain, <br />il est possible d'envisager un nouveau traitement du cancer ciblé sur la dérégulation <br />du métabolisme de l'acide arachidonique. L'objet de cette étude est de participer à la recherche sur le cancer de la prostate par la conception puis la synthèse en parallèle de <br />N-benzoyltétrahydro-γ-carbolines, inhibiteurs potentiels mixtes 5-LO / COXs. Dans ce but, <br />une stratégie de synthèse de type convergente fut développée à partir de chlorhydrates <br />de phénylhydrazine substitués en position para et de dérivés de pipéridin-4-one qui se cyclisent <br />en tétrahydro-γ-carbolines par catalyse acide (méthode de Fischer). Parallèlement à cette voie de synthèse, un composé inhibiteur de la 5-LO, le méthoxytétrahydropyranne (MTHP) du ZD-2138, est alkylé par une chaîne polyméthylénique à trois carbones. La condensation de la tétrahydro-γ-carboline et du MTHP alkylé en milieu basique fournit un composé dont l'azote indolique libre est ensuite benzoylé ou benzylé. Les activités 5-LO et COX1/COX2 ont été obtenues ex vivo <br />sur sang total humain. Les tests concernant l'inhibition de la prolifération cellulaire sont effectués sur différentes lignées cellulaires (de type L-1210, MCF7 et PC-3) afin de mettre en évidence <br />le pouvoir cytotoxique des composés.

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