京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23416号 / 医博第4761号 / 新制||医||1052(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 柳田 素子, 教授 木村 剛, 教授 近藤 尚己 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

血液資源的有效利用一直是各國捐血機構努力的目標，但由於血液提供者的來源有限、捐血法規的限制、又常受季節性波動影響；捐入之血液必須經過嚴格的檢驗與品管、短暫的產品效期、又必須維持安全庫存量；對於醫院端病患的需求無法事先掌握、必須配對使用等特性，使得這資源的取得與耗用在維持動態平衡上具挑戰性，如何藉助資訊技術，提升需求端與供應端資訊的透通性與即時性，是本研究探討的主要議題。 由於血液的品質攸關用血人的生命安全，各國都訂定捐血相關的醫療政策與法規，以防止傳染性疾病藉由捐血傳染，並遏止捐血人藉由捐血檢驗疾病的危險行為。捐血法規的重重限制，影響部分捐血人持續捐血的意願；科技的進步使血液的篩檢項目持續增加，有助於血液品質的提升，但相對的也增加了血液機構財務面的負荷； 捐血人口通常是由年輕且健康的個體組成，而大部份需要輸血的病患都是老年人口；在已開發國家的未來人口變化，少子化社會使得年輕血源捐血比率下降，老齡化社會將有用血量增加的趨勢，所以統計人口的趨勢將會成為未來的血液供給的關鍵因素。 台灣地區的醫療院所用血需求由台灣血液基金會統籌負責，血源的企劃、採集、檢驗、血品分離、供應，整個流程均已電腦化作業，滿足各醫療院所的用血需求，但仍無法避免季節性缺血的現象。醫療院所與血液機構只透過傳真或電子郵件等方式訂血及資料交換，並未有即時交換訊息之機制。 本研究運用捐血機構資料庫中捐血人資料，並藉由資訊科技的方法，將用血需求與血源招募鏈結，在這有限的資源與用血需求間建立一套機制，使其供應與需求達到動態的平衡，將有助於血液的有效利用，也提升了血液機構與醫療院所間資訊的即時性與透通性。將來更可擴充與醫療院所間之即時互動功能，如高危險群通報作業、輸血不良反應通報作業、細菌檢測通報作業等加值服務，達到血液預警平台之效益。

University of Macau / Institute of Chinese Medical Sciences

Kyoto University (京都大学) / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(工学) / 乙第12460号 / 論工博第4042号 / 新制||工||1497(附属図書館) / 28070 / (主査)教授 岩田 博夫, 教授 伊藤 紳三郎, 教授 辻井 敬亘 / 学位規則第4条第2項該当

Small intestine neuroendocrine tumors (SI-NETs) and lung carcinoids (LCs) are relatively indolent tumors, which originate from neuroendocrine (NE) cells of the diffuse NE system. Metastases can spread before diagnosis. Thus, potential cures become unavailable, which entitles new biomarker development. Indeed, we aimed at developing Ma2 autoantibodies and olfactory receptor 51E1 (OR51E1) as potential novel biomarkers and exploring other candidate protein markers in patients’ serum. First, we established a sensitive, specific and reliable anti-Ma2 indirect ELISA to distinguish SI-NET patients from healthy controls. We detected longer progression-free and recurrence-free survivals in patients expressing low anti-Ma2 titers. Moreover, a high anti-Ma2 titer was more sensitive than chromogranin A for the risk of recurrence after radical operation of SI-NET patients. We then investigated OR51E1 expression in SI-NETs and LCs. OR51E1 mRNA expression, analyzed by quantitative real-time PCR, was high in microdissected SI-NET cells, in LC cell lines and in frozen LC specimens. Immunohistochemistry (IHC) showed abundant OR51E1 protein expression in SI-NETs. OR51E1 co-expressed with vesicular-monoamine-transporter-1 in the majority of normal and neoplastic enterochromaffin cells. Furthermore, the study on LCs revealed that OR51E1, somatostatin receptor (SSTR) 2, SSTR3, and SSTR5 are expressed in 85%, 71%, 25% and 39% of typical carcinoids (TCs), whereas in 86%, 79%, 43% and 36% of atypical carcinoids (ACs). Based on the proposed IHC scoring system, in the LC cases, where all SSTR subtypes were absent, membrane OR51E1 expression was detected in 10 out of 17 TCs and 1 out of 2 ACs. Moreover, higher OR51E1 scores were detected in 5 out of 6 OctreoScan-negative LC lesions. In addition, the last presented study used a novel suspension bead array, which targeted 124 unique proteins, by using Human Protein Atlas antibodies, to profile biotinylated serum samples from SI-NET patients and healthy controls. We showed 9 proteins, IGFBP2, IGF1, SHKBP1, ETS1, IL1α, STX2, MAML3, EGR3 and XIAP as significant contributors to tumor classification. In conclusion, we proposed Ma2 autoantibodies as a sensitive circulating marker for SI-NET recurrence; OR51E1 as a candidate therapeutic target for SI-NETs; whereas as a novel diagnostic marker for LCs and 9 serum proteins as novel potential SI-NET markers. / 小肠神经内分泌肿瘤(SI-NET)和肺类癌(LC)是起源于不同神经内分泌细胞的生长缓慢的肿瘤。肿瘤往往于诊断前已经转移。这导致目前缺乏有效的治疗方法，同时也使得对于新的生物标记物的研发变得有意义。因此，我们在本论文中分别研究了Ma2自身抗体(抗Ma2)，以及潜在的新型生物标记物嗅觉受体51E1(OR51E1)。我们还探讨了患者血清中的其他候选蛋白标记物。 首先，我们建立了一个灵敏特异而可靠的抗Ma2间接酶联免疫吸附试验，用以区分SI-NET患者组和健康对照组。在表达低滴度抗Ma2的患者中，我们检测到了较长的病情无恶化存活率以及肿瘤无复发存活率。此外，高滴度抗Ma2比嗜铬粒蛋白A更为灵敏地检测到了SI-NET患者根治手术后复发的风险。     接下来，我们研究了SI-NET和LC患者肿瘤中的OR51E1受体蛋白的表达。我们用实时定量PCR技术检测到了OR51E1信使核糖核酸在显微切除的SI-NET肿瘤细胞中，以及在LC细胞系和冷冻LC标本中的高度表达。免疫组化结果显示出OR51E1蛋白在SI-NET肿瘤组织中的高度表达。OR51E1与囊泡单胺转运蛋白1在大多数正常和肿瘤的肠嗜铬细胞中可共表达。 另外，我们针对LC患者的研究显示，OR51E1受体蛋白以及促生长素抑制素受体(SSTR)2，SSTR3和SSTR5分别在85％，71％，25％和39％的典型性肺类癌(TC)，以及86％，79％，43％和36的非典型性肺类癌(AC)中表达。基于我们我提出的免疫组化结果得分系统，在无SSTR表达的LC中，OR51E1蛋白在17个TC中的10个以及2个AC中的1个中呈细胞膜表达。而且，在6个OctreoScan显象呈阴性的LC中，有5个OR51E1免疫组化得分很高。     此外，在本论文最后的一项研究中，我们采用了一种新型的悬浮磁珠阵列技术，通过使用来自于人类蛋白质图谱项目的针对124种独特蛋白质的抗体，对SI-NET患者和健康对照组的用生物素标记过的血清样本进行了分析。结果显示，通过利用9种蛋白，即IGFBP2，IGF1，SHKBP1，ETS1，STX2，IL1α，MAML3，EGR3和XIAP，我们可以显著的对肿瘤进行分类。     综上所述，我们提出Ma2自身抗体可作为一个体液中灵敏的生物标记物用以暗示SI-NET肿瘤的复发; OR51E1受体蛋白可作为一个在SI-NET治疗中所能用及的候选生物靶分子，并在LC中作为一种新型的潜在生物标记物。此外，我们在SI-NET患者血清中检测到了9种新的候选标记物蛋白。

本論文乃是藉由現代中醫科學研究，進一步指出中醫科學化的可能性及其問題。由於中醫理論十分駁雜，筆者將焦點主要集中於中醫脈診之上，藉由汪叔游和王唯工的研究，來討論中醫脈診科學化的可能性和問題。 本論文進行方式，主要可分為兩個步驟，首先針對傳統中醫理論地位的問題加以討論，其次乃是針對現代中醫實驗。 在第一步驟中，筆者提出一個理論作為科學理論所必須符合的最低標準，即是科學化三原則，分別是：可落實原則、主體際性原則以及系統化原則。藉由科學化三原則筆者嘗試論證傳統中醫並非是科學理論或是經驗有效的理論，最多僅能將中醫醫療實踐視為經驗有效的醫療診斷技術。 在第二步驟中，筆者藉由汪叔游和王唯工的實驗，來討論其經驗上和概念上的問題。藉由兩人的研究，筆者將進一步指出中醫科學化的過程中，必須經過理論的重新建構，而不是僅在於累積客觀的經驗資料就可證實中醫理論。