Made available in DSpace on 2014-06-12T23:16:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo9365_1.pdf: 5395495 bytes, checksum: 18153fda0a4edf8994e025c2f18c749a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / Os compostos mesoiônicos constituem um grupo de betaínas heterocíclicas estabilizadas por deslocalização de elétrons e cargas, cuja síntese tem mostrado grande interesse, especialmente pela sua larga gama de atividade biológica com grande possibilidade de aproveitamento na obtenção de fármacos, como também pelas suas propriedades físicas especiais tais como em óptica não-linear com alto potencial de aplicabilidade no campo de telecomunicações e por participarem em diversas reações originando novos outros derivados heterocíclicos. Baseados nestes fatores, visando futuro aproveitamento desses compostos para uso em aplicações de óptica não-linear e atividade biológica, sintetizamos e caracterizamos 14 novos derivados mesoiônicos, sendo 10 do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato e 4 do sistema 1,3-diazólio- 5-tiolato, com diferentes grupos doadores e aceitadores de elétrons, ligados à região negativa do anel (associado ao HOMO) e positiva do anel (associado ao LUMO) respectivamente. A metodologia empregada (vide figura 3.1) envolveu a seguinte rota sintética: (i) reação de Strecker com aldeído 1, cianeto de sódio e cloreto de metilamônio forneceu o N-metil-Carilglicina 2 com bons rendimento (ii) aroilação de 2 obteve-se N-metil-N-aroil-C-arilglicina 3 e (iii) ciclodesidratação de 3 com anidrido acético ou anidrido trifluoroacético ou DCC seguido de cicloadição e cicloreversão 1,3-dipolar com dissulfeto de carbono forneceu os mesoiônicos MI-4.1, MI-4.2, MI-4.3, MI-4.4, MI-4.5, MI-4.6, MI-4.7, MI-4.8, MI-4.9 e MI-4.10 do sistema 1,3- tiazólio-5-tiolato na forma de base livres, (iv) alquilação de MI-4.1 e MI-4.2 com iodeto de metila deram MI-5.1 e MI-5.2 na forma de iodetos de sais S-metilados do sistema 1,3- tiazólio-5-tiolato, (v) tratamento de MI-5.1 e MI-5.2 com metilamina forneceu os mesoiônicos MI-6.1 e MI-6.2 do sistema 1,3- diazólio-5-tiolato como base livre; (vi) alquilação de MI-6.1 e MI-6.2 com iodeto de metila produziu MI-7.1 e MI-7.2 como iodeto de sais S-metilado do mesoiônico 1,3- diazólio-5-tiolato. Os produtos foram todos obtidos com bons rendimentos após recristalização em etanol/água As estruturas químicas dos novos derivados mesoiônicos foram bem elucidadas utilizando técnicas de espectrometria de RMN uni-(1D) e bidimensionais (2D), a saber, APT, DEPT, HETCOR ou HMQC e HMBC e esta conformação foram confirmadas por estudos de Análise Elementar, IV, e Massa. Os resultados indicaram que as técnicas de RMN utilizadas para elucidação dos novos derivados mesoiônicos confirmaram com relativa precisão seu esqueleto básico. A atividade antimicrobiana dos novos compostos sintetizados foi verificada pelo método de difusão em disco de papel em meio gelosado (Método Muller Hinton). As amostras foram dissolvidas em DMSO 15mg/ml e umedecida ao disco de papel os quais ficaram a uma concentração de 300μg/ml. Após período de incubação, foi observado que, dos 10 compostos testados apenas 4 apresentaram atividade, os quais 2 do sistema 1,3-tiazólio-5- tiolato (MI-5.1) e (MI-5.2) na forma de iodeto de sais S-metilado foram os mais ativos inibindo 8 dos 10 microorganismos testados apresentando assim melhor atividade para bactérias Gram-positivas e para Monilia sitophila (fungos filamentosos), enquanto que os outros 2 compostos, ambos do sistema 1,3-diazólio-5-tiolato (MI-6.1) e (MI-6.2) na forma de base livre também apresentaram boa atividade para bactérias Gram-positivas, inibindo também o crescimento de Candida albicans embora com menor intensidade e os seis compostos restantes (MI-4.1), (MI-4.2), (MI-4.3), (MI-4.4), (MI-4.6) e (MI-4.7) todos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato na forma de base livre não foram eficientes para inibir o desenvolvimento dos microorganismos testados, apresentando assim resultados praticamente negativos Estudo das atividades biológicas induzidas pelo composto mesoiônico 2-(4- clorofenil)-3-metil-4-(4-metóxifenil)-1,3-tiazólio-5-tiolato (MI-4.6), (abordagem in vitro), apresentou atividade hipotensora em animais (ratos) normotensos não anestesiados e uma potente atividade relaxante dependente de endotélio em anéis de artérias mesentérica superior de ratos, alem de induzir relaxamento sobre o tônus espontâneo e promoveu efeito espasmolitico inespecífico em traquéia de cobaia. Nos estudos ópticos calculamos através do método de orbitais moleculares semiempírico AM1, implementado ao programa MOPAC93r2, as geometrias otimizadas de 16 compostos mesoiônicos todos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato (MI-4) em função dos diferentes grupos doadores (Rd = OCH3, CH(CH3)2, CH2 e H) e aceitadores (Ra = NO2, CF3, Cl, e H) de elétrons. Em seguida, utilizando-se o método Hartree-Fock dependente do tempo calculamos a hiperpolarizabilidade estática, β(0), para estes compostos. Os valores obtidos variaram na faixa de 23,16 a 61,49 x 10 30 esu. O mesoiônico (MI-4.10), foi a molécula que apresentou o maior valor de β(0) na faixa de 61,49 x 10 30 seu. Caso se confirme, é o maior valor de hiperpolarizabilidade encontrada para compostos mesoiônicos já sintetizados

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2017-06-20T11:50:06Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 10487656 bytes, checksum: 9f874336a1873756d7bc4d26e57ee76d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-20T11:50:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 10487656 bytes, checksum: 9f874336a1873756d7bc4d26e57ee76d (MD5) Previous issue date: 2016-05-13 / This work describes the synthesis, characterization and antifungal potential of twelve mesoionic derivatives from the 1,3-thiazolium-5-thiolate system. The compounds, totally unprecedented, were divided in two classes: one class derived from the mesoionic 2-(4-chlorophenyl)-3-methyl-4-(4-isopropylphenyl)-1,3-thyazolium-5- thiolate with ten substituted acetamides and other class derived from the mesoionic 2- (4-chlorophenyl)-3-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,3-thyazolium-5-thiolate also with ten substituted acetamides. This compounds synthesis, which presented satisfactory yields (85 to 95 %), occurred in four stages: first the intermediary N-methyl-Carylglicine was synthesized via Strecker reaction with p-substituted aldehydes, followed by its aroylation to obtain N-methyl-N-aroyl-C-arylglicine, the next step was its cyclodehydration with acetic anhydride, 1,3-dipolar cycloaddition and cyclorevertion induced by CS2 to obtain the mesoionic compounds from the 1,3- thiazolium-5-thyolate as free base. Lastly, the mesoionic compounds were converted into his respective salts by the treatment with ten substituted acetamides. All compounds were characterized by spectroscopic techniques IR, NMR 1H and NMR 13C, and their antifungal potential against five strains of Candida albicans were evaluated. Only four compounds exhibited efficient activity (MI-1-A3, MI-1-A4, MI- 1-A6 and MI-1-A7) with MIC between 256 – 512 μg mL-1. An in silico investigation of the mesoionic compounds, the substituted acetamides and the mesoionic derivatives was also made and the results showed that both mesoionic compounds and his derivatives are good candidates to be a drug while all substituted acetamides should present high toxicity. / Neste trabalho descreve-se a síntese, caracterização e potencial antifúngico de vinte derivados mesoiônicos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato. Os compostos, inéditos, foram divididos em duas classes: uma classe de compostos derivados do mesoiônico 2-(4-clorofenil)-3-metil-4-(4-isopropilfenil)-1,3-tiazólio-5-tiolato com dez acetamidas substituídas e outra classe de compostos derivados do mesoiônico 2-(4-clorofenil)-3- metil-4-(4-metilfenil)-1,3-tiazólio-5-tiolato e também com dez acetamidas substituídas. A síntese desses compostos, que apresentou rendimentos satisfatórios (85 a 95 %), ocorreu em quatro etapas: primeiramente o intermediário N-metil-Carilglicina foi sintetizado via reação de Strecker com aldeídos p-substituídos, seguido de sua aroilação para obter o N-metil-N-aroil-C-arilglicina, seguida da ciclo desidratação com anidrido acético, cicloadição e cicloreversão 1,3-dipolar induzida por CS2 para obter os mesoiônicos do sistema 1,3-tiazólio-5-tiolato na forma de base livre. Por fim os mesoiônicos foram convertidos em seus respectivos sais através do tratamento com dez acetamidas substituídas. Todos os compostos, intermediários, mesoiônicos, acetamidas e derivados mesoiônicos, foram caracterizados por técnicas espectroscópicas de IV, RMN de 1H e 13C e avaliou-se o potencial antifúngico dos derivados mesoiônicos contra cinco cepas de Candida albicans. Dentre os vinte derivados mesoiônicos investigados, apenas quatro, MI-1-A3, MI-1-A4, MI-1-A6 e MI-1-A7, exibiram eficiente atividade com concentrações inibitórias mínimas entre 256 – 512 μg mL-1. Neste trabalho realizou-se ainda uma investigação in silico dos compostos mesoiônicos, das acetamidas substituídas e dos derivados mesoiônicos e os resultados indicaram que tanto os compostos mesoiônicos quanto seus derivados são bons candidatos a fármacos enquanto que as dez acetamidas substituídas investigadas devem apresentar elevada toxicidade.