Submitted by Automação e Estatística (sst@bczm.ufrn.br) on 2018-05-02T22:35:04Z No. of bitstreams: 1 DjalanFrancaDeLima_DISSERT.pdf: 2696405 bytes, checksum: 8b5dffa110a765e4d9d8cea9b23ed545 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2018-05-04T23:41:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DjalanFrancaDeLima_DISSERT.pdf: 2696405 bytes, checksum: 8b5dffa110a765e4d9d8cea9b23ed545 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-04T23:41:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DjalanFrancaDeLima_DISSERT.pdf: 2696405 bytes, checksum: 8b5dffa110a765e4d9d8cea9b23ed545 (MD5) Previous issue date: 2018-02-08 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Tradicionalmente, os livros textos de química orgânica propõem que a maioria das reações de substituição nucleofílica em substratos aromáticos e heteroaromáticos (SNAr) ocorrem via mecanismo com formação de intermediário de Meisenheimer. As quinoxalinas compreendem uma classe de compostos heterociclos com importantes aplicações em diversas áreas, e dentro deste contexto, as metodologias sintéticas envolvendo o composto 2,3-dicloroquinoxalina (DCQX) em reações de SNAr são frequentemente relatadas na literatura. O DCQX é um substrato adequadamente ativado para tais reações uma vez que possui dois átomos de cloro ativados por conta da deficiência eletrônica das posições 2 e 3 do anel quinoxalínico. O presente trabalho apresenta um estudo experimental e teórico voltado para a reação entre DCQX e o éster metílico da cisteína (CysMe). A escolha da CysMe se deu basicamente por conta da natureza nucleofílica distinta do referido éster de aminoácido, e devido à possibilidade de aplicação dos possíveis produtos gerados em diferentes áreas. O interesse em estudar os mecanismos das possíveis reações se dá, especialmente, por falta de dados disponíveis na literatura para sistemas heteroaromáticos em reações de SNAr. A reação de DCQX com CysMe, em DMF, e na presença de bicarbonato de sódio, forneceu três produtos distintos cuja a caraterização espectroscópica (RMN, IV e Massas de alta resolução) apontou para os inéditos na literatura ésteres metílicos derivados da quinoxalina. Cálculos computacionais (M06-2X/6-311+g(3df,2p), e B3LYP 6-31+g (d,p)) foram realizados no intuito de varrer todas as possibilidades associadas à reatividade da CysMe frente ao DCQX. Para este trabalho foram avaliados as diferenças energéticas entre reagentes e os possíveis produtos de reação para o sistema, a monossubstituição pelo enxofre (CysQX1) ou pelo átomo de nitrogênio (CysQX2), dissubstituição via dupla ataque do enxofre (CysQX3), duplo ataque do nitrogênio (CysQx4), ou um ataque do enxofre e outro do nitrogênio (CysQX6) e a formação do produto ciclizado CysQX5. Para os ataques nucleofílico pelo átomo de enxofre, foram consideradas tanto a hipótese do grupo nucleofílico ser neutro ou aniônico. Os estudos computacionais sugerem que o produto mais estável termicamente é o ciclizado, CysQX5, com valor da variação de energia livre de Gibbs de – 26,78 kcal.mol-1. Os cálculos indicaram que a formação deste produto pode seguir duas rotas distintas para ciclização: i) a partir do produto monossubstituído CysQX1; ii) a partir do produto dissubstituido por CysQX3. Os estados de transição para a formação de todos os produtos formados foram avaliados e apontam uma barreira energética para formação do produto CysQX5 +37.62 Kcal.mol-1 a maior entre as demais. Não foram encontradas até o momento a possibilidade de rearranjo do tipo Smiles. / Traditionally, organic chemistry text books suggest araomatic/heteroaromatic nucleophilic substitution (SNAr) procedding via Meiseinheimer-type intermediate mechanism. Quinoxaline are a class of nitrogen heterocycles with application in many fields. IN this context, several synthetic methodologies based on SNAr reactions involving the substrate 2,3-dichloroquinoline (DCQX) have been reported in literature. In fact, DCQX is adequately for this type of reaction since it has two chlorine atoms as potential leaving group due the activation promoted by electron-deficient nature of the quinoxaline ring. The present work presents a combined experimental and theoretical study involving the reaction of DCQX and cysteine methyl ester (CysMe). The choice for CysMe arrives from its interesting nucleophilic nature and due the reaction products being potentially applied in many areas. On the other hand, a computational study of the mechanisms of this reaction is especially interesting due the small number of reports concerned on SNAr involving heterocycles substrates. The reaction of DCQX and CysMe in DMF, in the presence of potassium carbonate, afforded a major product (yielding 80.2%) in which spectroscopic characterization (NMR and IR) suggest to be 3,4-dihydro-2H-1-thia-4,9,10-triaza-anthracene carboxylic acid methyl ester (CysQX5). A secondary product is also formed in the reaction, and this has not been properly isolated and characterized. Theoretical calculations (M06-2X/6-311+g(3df,2p) and B3LYP 6-31+g(d,p)) were performed in attempt to screen all possibilities associated to the reactivity of CysMe toward DCQX. To the moment, this work is based on the thermodynamics aspects. They were evaluated the Gibbs free energy variation between the reagents and all possible products, including those originated from monossubstituion by sulfur atom (CysQX1) or nitrogen atom (CysQX2), as well as dissubstitution by sulfur atoms (CysQX4), by nitrogen atoms (CysQX4), or simultaneously by sulfur and nitrogen (CysQX6), besides the cyclized product CysQX5. Both neutral and anionic nucleophiles were taken into account in the reactions originated from nucleophilic attack of sulfur atom. Computational results suggest that the more stable product is CysQX5 (Gibbs free energy variation of – 26.78 kcalmol-1), and it could be formed from two distinct intramolecular cyclization paths: i) from the monosubstituted product CysQX1; ii) from disubstituted product CysQX3. At the time, transition states of all processes involving in the reactions of DCQX and CysMe are being evaluate, including the possibility of Smile-type rearrangements.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-12-01T23:31:43Z No. of bitstreams: 1 JannyelyMoreiraNeri_DISSERT.pdf: 2951531 bytes, checksum: d2ad327212d85411c9db134bf25aae13 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-12-05T20:54:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 JannyelyMoreiraNeri_DISSERT.pdf: 2951531 bytes, checksum: d2ad327212d85411c9db134bf25aae13 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-05T20:54:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JannyelyMoreiraNeri_DISSERT.pdf: 2951531 bytes, checksum: d2ad327212d85411c9db134bf25aae13 (MD5) Previous issue date: 2017-07-21 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / O estudo dos compostos heteroc?clicos nitrogenados compreende um dos ramos mais interessantes da qu?mica org?nica. Dentre as diversas classes de heterociclos nitrogenados relatados, as quinoxalinas possuem papel de destaque por suas relevantes aplica??es, notavelmente em ?reas biol?gicas e tecnol?gicas. Existem diversos protocolos de s?ntese de derivados quinoxal?nicos relatados na literatura, dentre os quais se destacam as rea??es a partir do precursor sint?tico 2,3-dicloroquinoxalina (1). O presente trabalho tem como enfoque a atua??o do composto 1 como precursor sint?tico para mol?culas relevantes, estando os resultados dividido em duas partes principais. Primeiramente, ? apresentado um estudo preparativo focado nas rea??es da quinoxalina 1 com aminoalco?is, al?m de outras transforma??es sint?ticas. Foram obtidos produtos tais como 2,3-dietanolaminoquinoxalina (2), 2-(2,3-diidro-]1,4]oxazino[3,2-b]quinoxal-4-il)etanol (3) a partir de dupla substitui??o do cloro, al?m do produto 3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-1H-quinoxalin-2-ona (4) como fruto da hidr?lise do composto (3), dentre outros. Um fator de destaque ? que enquanto etanolamina reage via duplo N-ataque nucleof?lico, dietanolamina reage via processo de cicliza??o intramolecular atrav?s de N- e O-ataques. Todos os produtos foram devidamente caracterizados por resson?ncia magn?tica nuclear de 1H e 13C. Os produtos 2 e 3 apresentaram atividade antic?ncer atrav?s de estudos citot?xicos em c?lulas HT29 (c?ncer colorretal), a qual pode estar relacionada com a inibi??o da enzima PI3K?. Ambas as quinoxalinas impactaram significativamente a viabilidade celular, na menor concentra??o (3,125?g/mL) j? ? poss?vel vermos que o crescimento foi retardado. O que p?de tamb?m ser constatado por meio de um estudo de docking dos compostos no s?tio ativo da enzima PI3K?, o qual mostrou que a intera??o acontece fundamentalmente atrav?s de liga??es de hidrog?nio entre as hidroxilas dos ligantes e os amino?cidos valina (Val851) e serina (Ser854), conhecidos por serem cruciais nesse processo inibit?rio provocado por f?rmacos. Na ?ltima parte do trabalho, foi avaliada a capacidade do composto 2 como agente redutor e estabilizante de nanopart?culas de prata (NanoAg), utilizando um planejamento fatorial 22, e tamb?m sua atua??o apenas como estabilizante em sua concentra??o m?nima conseguida (0,2mmol-1) utilizando o sistema glicerol/NaOH, na qual o derivado 2 foi capaz de estabilizar (NanoAg) em meio b?sico e neutro (fisiol?gico). Os resultados apontaram que a referida quinoxalina apresenta capacidade de redu??o de prata (I) em meio b?sico, por?m em cin?tica mais lenta, comparado ao seu uso apenas como agente estabilizante. E as an?lises por espectroscopia na regi?o do ultravioleta/vis?vel (UV-Vis) indicaram forma??o de NanoAg esf?ricas, assim como o c?lculo da largura ? meia altura da banda (LMAB) indicaram a forma??o de nanopart?culas mais uniformes para estes ensaios. Portanto, em ambos os testes a atua??o do composto 2 frente ? forma??o de NanoAg deixa a possibilidade de aplica??es futuras dos sistemas nanoestruturados para terapia do c?ncer. / The study of nitrogen heterocyclic compounds comprises one of the most interesting branch of the organic chemistry. Among several nitrogen heterocycles reported in literature, quinoxaline derivatives have been attracted great attention due their relevant applications, notably in biological and technological fields. There are several synthetic protocols reported in literature for the synthesis of quinoxaline derivatives, in which calls attention the use of compound 2,3-dichloroquinoxaline (1) as synthetic precursor. The present work focus on the synthesis of relevant quinoxaline from compound 1, with the results being divided in two main parts. Many of the presented reactions lead to quinoxaline derivatives with relevance in several areas, especially due their relevant activities against several pathologies. The second part of the work is focused in the obtainment of quinoxaline derivatives from reactions of building block 1 with aminoalcohol, besides other synthetic transformations. They were obtained interesting quinoxaline derivatives, such as compounds 2,3-diethanolaminoquinoxaline (2), 2-(2,3-dihydro-1-oxa-4,9,10-triaza-anthracen-4-yl)-ethanol (3), from the double substitution by the nucleophilic species, compound 3-[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-1H-quinoxalin-2-one (4) originated from the hydrolysis of compound 3, among others. An important factor is that while ethanolamine reacts via double nucleophilic N-attack, diethanolamine reacts via intramolecular cyclization process through N- and O-attacks. All products were adequately characterized by 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopies. Compounds 2 and 3 had presented interesting activity against colon rectal HT29 cancer cells, in which the activity may be associated to the inhibition of enzyme PI3K?. Both quinoxalines significantly affected cell viability depending on the lower concentration (3.125 ?g / mL), it is possible to see that the growth was delayed. This could also be verified by means of a docking study of the compounds in the active site of the enzyme PI3K?, which showed that the interaction occurs mainly through hydrogen bonds between the hydroxyls of the ligands and the amino acids valine (Val851) and serine ( Ser854), known to be crucial in this drug-induced inhibitory process. Lastly, the ability of compound 2 as a silver nanoparticle reducing agent (NanoAg), using a factorial design 22, and its performance as a stabilizer in its minimum achieved concentration (0.2 mmol / l) using the glycerol / NaOH, in which derivative 2 was able to stabilize (NanoAg) in basic and neutral (physiological) medium. The results showed that quinoxaline has silver (I) reduction capacity in basic medium, but in slower kinetics. And spectroscopy analyzes in the ultraviolet / visible (UV-Vis) region indicated a formation of spherical NanoAg, and the bandwidth width calculation indicated the formation of more uniform nanoparticles for these assays. Therefore, in both tests the performance of compound 2 against the formation of NanoAg leaves the possibility of future applications of nanostructured systems for cancer therapy.