La structure de l'ADN, des chromosomes et l'organisation du génome sont des sujets fascinants du monde de la biologie. La plupart de la recherche s'est concentrée sur la structure unidimensionnelle du génome, étudiant comment les gènes et les chromosomes sont organisés, et le lien entre l'organisation unidimensionnelle et la régulation des gènes, l'épissage, la méthylation… Cependant, le génome est avant tout organisé dans un espace euclidien tridimensionnel, et cette structure 3D, bien que moins étudiée, joue elle aussi un rôle important dans la fonction génomique de la cellule. La capture de la conformation des chromosomes (3C) et les méthodes qui en sont dérivées, associées au séquençage à haut débit (NGS) mesurent désormais en une seule expérience des interactions physiques entre paire de loci sur tout le génome, permettant ainsi aux chercheurs de découvrir les secrets de l'organisation des génomes. Ces nouvelles technologies ouvrent la voie à des études systématiques et globales sur le repliement de l'ADN dans le noyau. Cependant, ces nouvelles méthodes 3C, comme toute nouvelle technologie, sont accompagnées de nombreux défis computationnels et théoriques. Le premier chapitre est dédié au développement d'une méthode robuste et précise pour inférer un modèle tridimensionnel à partir de données Hi-C. Notre méthode modélise les fréquences d'interaction comme une distribution de Poisson dont l'intensité est une fonction de la distance euclidienne entre paires de loci : nous formulons ainsi l'inférence de la structure 3D comme un problème de maximum de vraisemblance. Nous montrons que notre méthode infère des modèles plus robustes et plus stables selon les données et les résolutions de celles-ci. Le deuxième chapitre est consacré à l'étude de l'architecture du P. falciparum, un petit parasite responsable de la forme la plus virulente et mortelle de la malaria. Ce projet, dont l'objectif était avant tout de répondre à une question biologique, cherchait à comprendre comment l'architecture 3D du génome du P. falciparum est liée à l'expression et la régulation des gènes à différent moments du cycle cellulaire du parasite. En collaboration avec les équipes de K. Le Roch et de W. Noble, spécialisées respectivement dans l'étude du P. falciparum, et dans le développement de méthode computationnelle pour étudier, entre autre, la structure 3D du génome, nous avons construit des modèles de l'organisation du génome à trois moments du cycle cellulaire du parasite. Ceux-ci révèlent que le génome est replié dans le noyau dans une structure complexe, où de nombreux éléments génomiques colocalisent : centromères, télomères… Cette architecture indique une forte association entre l'organisation spatiale du génome et l'expression des gènes. Le dernier chapitre répond à une question très différente, mais aussi liée à l'étude des données 3C. Celles-ci, initialement développées pour étudier la structure tridimensionnelle du génome, ont été récemment utilisées pour des applications très diverses : l'assemblage de génomes de novo, la déconvolution d'échantillons métagénomiques et l'annotation de génomes. Nous décrivons dans ce chapitre une nouvelle méthode, Centurion, qui infère conjointement la position de tous les centromères d'un organisme, en utilisant la propriété qu'ont les centromères à colocaliser dans le noyau. Cette méthode est donc une alternative aux méthodes de détection de centromères classiques, qui, malgré des années de recherche et un enjeu économique certain, n'ont pu identifier la position des centromères dans un certain nombre d'espèces de levure. / The structure of DNA, chromosomes and genome organization is a topic that has fascinated the field of biology for many years. Most research focused on the one-dimensional structure of the genome, studying the linear organizations of genes and genomes and their link with gene expression and regulation, splicing, DNA methylation… Yet, spatial and temporal three-dimensional genome architecture is also thought to play an important role in many genomic functions. Chromosome conformation capture (3C) based methods, coupled with next generation sequencing (NGS), allow the measurement, in a single experiment, of genome wide physical interactions between pairs of loci, thus enabling to unravel the secrets behind 3D organization of genomes. These new technologies have paved the way towards a systematic and genome wide analysis of how DNA folds into the nucleus and opened new avenues to understanding many biological processes, such as gene regulation, DNA replication and repair, somatic copy number alterations and epigenetic changes. Yet, 3C technologies, as any new biotechnology, now poses important computational and theoretical challenges for which mathematically well grounded methods need to be developped. The first chapter is dedicated to developping a robust and accurate method to infer a 3D model of the genome from Hi-C data. Previous methods often formulated the inference as an optimization problem akin to multidimensional scaling (MDS) based on an ad hoc conversion of contact counts into euclidean wish distances. Chromosomes are modeled with a beads-on-a-string model, and the methods attempt to place the beads in a 3D euclidean space to fullfill a number of, often non convex, constraints and such that the pairwise distances between beads are as close as possible to the corresponding wish distances. These approaches rely on dubious hypotheses to convert contact counts into wish distances, challenging the accuracy of the final 3D model. Another limitation is the MDS formulation which is only intuitively motivated, and not grounded on a clear statistical model. To alleviate these problems, our method models contact counts as a Poisson distribution where the intensity is a decreasing function of the spatial distance between elements interacting. We then formulate the 3D structure inference as a maximum likelihood problem. We demonstrate that our method infers robust and stable models across resolutions and datasets. The second chapter focuses on the genome architecture of the P. falciparum, a small parasite responsible for the deadliest and most virulent form of human malaria. This project was biologically driven and aimed at understanding whether and how the 3D structure of the genome related to gene expression and regulation at different time points in the complex life cycle of the parasite. In collaboration with the Le Roch lab and the Noble lab, we built 3D models of the genome at three time points which resulted in a complex genome architecture indicative of a strong association between the spatial genome and gene expression. The last chapter tackles a very different question, also based on 3C-based data. Initially developped to probe the 3D architecture of the chromosomes, Hi-C and related techniques have recently been re-purposed for diverse applications: de novo genome assembly, deconvolution of metagenomic samples and genome annotations. We describe in this chapter a novel method, Centurion, that jointly infers the locations of all centromeres in a single yeast genome from Hi-C data, using the centromeres' tendency to strongly colocalize in the nucleus. Indeed, centromeres are essential for proper chromosome segregation, yet, despite extensive research, centromere locations are unknown for many yeast species. We demonstrate the robustness of our approach on datasets with low and high coverage on well annotated organisms. We then predict centromere coordinates for 6 yeast species that currently lack those annotations.

In this project a web-based system called 3DPOPS have been designed, developed and implemented. The system creates initial 3D structures of oligosaccharides according to user input data and is intended to be integrated with an automatized 3D prediction system for saccharides. The web interface uses a novel approach with a dynamically updated graphical representation of the input carbohydrate. The interface is embedded in a web page as a Java applet. Both expert and novice users needs are met by informative messages, a familiar concept and a dynamically updated graphical user interface in which only valid input can be created. A set of test sequences was collected from the CarbBank database. An initial structure to each sequence could be created. All contained the information necessary to serve as starting points in a conformation search carried out by a 3D prediction system for carbohydrates.

Le sujet de cette thèse concerne les études structurales d'une nouvelle génération d'oligomères, les foldamères, construits à partir de mimes pseudopeptidiques capables d'adopter des structures secondaires déterminées. Trois familles d'oligomères ont été étudiées. Plusieurs méthodes spectroscopiques ont été à chaque fois employées couplées à la modélisation moléculaire, afin de caractériser les propriétés structurales des foldamères. La première famille a été synthétisée par le groupe de Muriel Amblard et Monique Calmès de l'IBMM à Montpellier. Nous avons évalué les propriétés à se structurer du motif (S)-ABOC. Plusieurs oligomères de tailles variables ont été synthétisés et nous avons montré le motif (S)ABOC lorsqu'il est introduit dans une séquence peptidique est capable de générer des coudes beta. L'enchaînement de ces coudes conduits à la formation d'hélices qui en fonction des motifs pseudo-peptidiques associés présentent des caractéristiques différentes. La seconde famille étudiée comprenait des oligomères formés à partir de monomères contraints de type thiazole. Nous avons montré que ce motif, développé par Ludovic Maillard à l'IBMM à Montpellier forme des pseudocycles en C9 qui s'organisent ensuite en une hélice qui est observable dès le tétramère. La troisième famille d‘oligomères étudiée est issue du LCPM. Elle comprend des oligomères alternant des acides alpha-aminés et des acides aminés de type aza dans lesquels le carbone alpha a été remplacé par un atome d'azote. Nous avons montré que le motif aza induit un repliement en coude beta facilitant la cyclisation de la molécule. Dans ma thèse nous avons caractérisé les propriétés à s'auto-structurer de trois familles de foldamères pseudopeptidiques en combinant les résultats expérimentaux issus de la résonance magnétique nucléaire, la spectroscopie infrarouge, le dichroïsme circulaire et la diffraction des rayons X et en les intégrant à des calculs de modélisation moléculaire. Notre étude répertorie les propriétés de chaque motif à former des éléments de structure secondaire et à induire la formation de foldamères / The subject of this thesis deals with the structural studies of a new generation of oligomers, so called foldamers, constructed from pseudopeptidic mimics and able to adopt determined secondary structures. Three families of oligomers were investigated. For each oligomer several spectroscopic methods have been used combined with molecular modeling in order to characterize their structural properties. The first family was studied in collaration with the group of Muriel Amblard and Monique Calmès at IBMM in Montpellier. We have evaluated the structural properties of the motif (S)-ABOC. Several oligomers of varying sizes were synthesized and we have shown that the pattern (S)-ABOC, when introduced into a peptide sequence, is capable of generating beta turn. The sequence of these turn leads to the formation of helices, which, according to associated pseudo-peptide patterns shows different characteristics. The second project discussed the conformation of oligomers family formed from constrainted thiazole monomers. We have shown that this pattern developed by Ludovic Maillard at IBMM in Montpellier adopted pseudocycles C9 which led to helices. THis property was observed starting from the tetramer. The third family of oligomers comes from the LCPM, alternating oligomers of alpha amino acids and aza amino acids, in which the alpha carbon has been replaced by a nitrogen atom. We showed that the pattern aza induces folding of the beta turn, facilitating the cyclization of the molecule. In this thesis we have characterized the properties to self-structuring of three families of pseudopeptide foldamers by combining experimental results from nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, circular dichroism and X-ray diffraction combined with molecular modeling calculations. Our study lists the properties of each pattern to form secondary structure elements and to induce the formation of foldamers

Chromatin is a complex polymer molecule in eukaryotic cells, primarily consisting of DNA and histones. Many works have shown that the 3D folding of chromatin structure plays an important role in DNA expression. The recently proposed Chro- mosome Conformation Capture technologies, especially the Hi-C assays, provide us an opportunity to study how the 3D structures of the chromatin are organized. Based on the data from Hi-C experiments, many chromatin 3D structure modeling methods have been proposed. However, there is limited ground truth to validate these methods and no robust chromatin structure alignment algorithms to evaluate the performance of these methods. In our work, we first made a thorough literature review of 25 publicly available population Hi-C-based chromatin 3D structure modeling methods. Furthermore, to evaluate and to compare the performance of these methods, we proposed a novel data simulation method, which combined the population Hi-C data and single-cell Hi-C data without ad hoc parameters. Also, we designed a global and a local alignment algorithms to measure the similarity between the templates and the chromatin struc- tures predicted by different modeling methods. Finally, the results from large-scale comparative tests indicated that our alignment algorithms significantly outperform the algorithms in literature.

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