Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-10-10T19:30:24Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Eraldo Antunes Guimarães Neto.pdf: 1838670 bytes, checksum: 49d2b3318c58047e1bf19e38a19815f5 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-11-21T20:43:29Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Eraldo Antunes Guimarães Neto.pdf: 1838670 bytes, checksum: 49d2b3318c58047e1bf19e38a19815f5 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-11-21T20:43:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Eraldo Antunes Guimarães Neto.pdf: 1838670 bytes, checksum: 49d2b3318c58047e1bf19e38a19815f5 (MD5) Previous issue date: 2012-02-29 / CAPES / Doenças infecciosas causadas por micro-organismos resistentes são alvo de estudo de cientistas, pois afetam milhares de pessoas, sendo prevalente em ambiente hospitalar. A infecção hospitalar vem sendo tratada com bastante atenção, pois se alastra pelos principais centros hospitalares no mundo, atingindo principalmente indivíduos imunocomprometidos e pacientes com câncer e AIDS. Outro tema bastante preocupante, a resistência das células neoplásicas a diversos fármacos vem dificultando o processo da quimioterapia, pois já existem relatos na literatura mostrando que esse fato prejudica o tratamento de diversos casos de câncer metastático. Diante desse quadro, existe a necessidade de buscar novos fármacos mais eficazes e seguros. As 4-tiazolidinonas vêm ganhando destaque, por estar presente em diversos compostos que apresentam amplo espectro de propriedades biológicas comprovado. Na busca de novas substâncias ativas contra micro-organismos resistentes, bem como apresentando boa atividade citotóxica, desenvolvemos a síntese de uma série de 2-[(2-piridinil-metileno)hidrazono]-4-tiazolidinona (3a-d) e seus derivados 5-benzilideno-2-[(2-piridinil-metileno)hidrazono]-4-tiazolidinona (4a-p), com a intenção de sintetizar novos compostos ativos frente à bactérias e fungos, e com atividade antineoplásica. As 5-benzilideno-4-Tiazolidinonas (4a-p) foram sintetizadas em três etapas. A primeira constituiu da obtenção das tiossemicarbazonas (2a-d), que foram sintetizadas a partir de tiossemicarbazidas (1a-d) e 2-formilpiridina e meio hidroetanólico e presença de ácido acético em quantidades catalíticas. As 4-tiazolidinonas (3a-d) foram obtidas através da condensação entre tiossemicarbazonas e ácido cloroacético, em presença de acetato de sódio anidro em meio etanólico. Já as 5-benzilideno-4-tiazolidinonas foram sintetizadas através da reação de condensação do tipo Knoevenagel, através dos intermediários (3a-d) com benzaldeídos. Após purificação, os compostos finais apresentaram rendimentos entre 44-87%. Todos foram caracterizados por métodos espectrométricos convencionais (RMN ¹H, RMN ¹³C e IV), apresentando-se consistentes com as respectivas estruturas. Todos os compostos da série (4a-p) e seus percussores (3a-d) foram testados in vitro contra bactérias e fungos e para o teste citotóxico em células tumorais. A maioria dos compostos não apresentou boas atividades diante de diversos micro-organismos, no entanto o composto 3a apresentou excelente atividade diante da Candida albicans e Fusarium moniliforme, apresentando resultados comparáveis a nistatina. No teste citotóxico os compostos 2-[(2-piridinil-metileno)hidrazono]-4-tiazolidinona (IC₅₀= 1,6 μg/mL), 2-[(4-piridinil-metileno)-hidrazono]-5-p-dimetilamino-benzilideno-4-tiazolidinona (CI50 = 0,7 μg/mL) e 2-[(4-piridinil-metileno)-hidrazono]-5-p-nitro-benzilideno-4-tiazolidinona IC₅₀ (= 0,5 μg/mL) apresentaram excelentes resultados, reduzindo significantente o crescimento de linhagens tumorais, sendo este efeito mais pronunciado nas linhagens HEp-2. Esses compostos apresentaram concentração inibitória superior ao etoposídeo (IC₅₀= 6,63 μg/mL), indicando a presença do radical benzilideno produzindo um efeito positivo na atividade citotóxica para esta série. / Infectious diseases caused by resistant microorganisms are studied by scientists, as they affect thousands of people and are prevalent in a hospital environment. The hospital infection has been treated with great attention, as it is spread through the main hospitals throughout the world, reaching mainly immunocompromised individuals and patients with cancer and AIDS. Another very worrying theme, the resistance of neoplastic cells to several drugs, has been making the chemotherapy process difficult, since there are already reports in the literature showing that this fact harms the treatment of several cases of metastatic cancer. Before this situation, there is a need to seek new, more effective and safe drugs. The 4-thiazolidinones have been gaining prominence, being present in several compounds that have a comprehensive spectrum of biological properties proven. In the search for new active substances against resistant microorganisms as well as good cytotoxic activity, we have developed the synthesis of a series of 2 - [(2-pyridinyl-methylene) hydrazono] -4-thiazolidinone (3a-d) and its derivatives 5-benzylidene-2 - [(2-pyridinyl-methylene) hydrazono] -4-thiazolidinone (4a-p), with the intention of synthesizing new active compounds against bacteria and fungi, and with antineoplastic activity. The 5-benzylidene-4-thiazolidinones (4a-p) were synthesized in three steps. The first one consisted of obtaining the thiosemicarbazones (2a-d), which were synthesized from thiosemicarbazides (1a-d) and 2-formylpyridine and hydroethanolic medium and from the presence of acetic acid in catalytic amounts. The 4-thiazolidinones (3a-d) were obtained by condensation between thiosemicarbazones and chloroacetic acid in the presence of anhydrous sodium acetate in medium ethanolic. The 5-benzylidene-4-thiazolidinones were synthesized through the Knoevenagel type condensation reaction through the intermediates (3a-d) with benzaldehydes. After purification, the final compounds showed yields of 44-87%. All were characterized by conventional spectrometric methods (RMN 1H, RMN 13C e IV), and were consistent with the respective structures. All compounds of the series (4a-p) and their percussors (3a-d) were tested in vitro against bacteria and fungi and for cytotoxic testing on tumor cells. Most of the compounds did not present good activity in the presence of several microorganisms, however, the 3a compound presented excellent activity against Candida albicans and Fusarium moniliforme, presenting results comparable to nystatin. In the cytotoxic test the 2 - [(2-pyridinyl-methylene) hydrazono]-4-thiazolidinone compounds (IC₅₀ = 1.6 μg / mL), 2 - [(4-pyridinylmethylene) hydrazono]-5-benzilidene (IC₅₀= 0.7 μg / ml) and 2-[(4-pyridinyl-methylene)-hydrazono]-5-p-nitro-benzylidene-4-thiazolidinone (IC₅₀= 0.5 μg / mL) presented excellent outcomes, reducing significantly the growth of tumoral lineages, being this effect more pronounced in the HEp-2 lineages. These compounds had a higher inhibitory concentration to the etoposide (IC₅₀= 6.63 μg / mL), indicating the presence of the benzylidene radical producing a positive effect on cytotoxic activity for this series.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1099_1.pdf: 1362609 bytes, checksum: 34f33d1ac0c14cbde12a6a7a9271c61d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A resistência bacteriana é um problema de saúde pública. A disseminação do uso de antibióticos e sua presença no meio ambiente fizeram com que as bactérias desenvolvessem defesas relativas aos agentes antibacterianos, impondo sérias limitações as opções para o tratamento de infecções. Em consonância, o câncer é uma das doenças que mais causam temor na sociedade, por ter se tornado um estigma de mortalidade e dor. Devido a estes fatos alarmantes tem-se aumentado a procura por fármacos que proporcionem um tratamento mais eficaz e seguro. 4-tiazolidinonas se destacam por pertencerem a uma classe de compostos com atividade biológica comprovada; vários produtos naturais e sintéticos contêm esse heterociclo em suas estruturas. Com base na importância dessas moléculas desenvolvemos a síntese da série 2-[(4-piridinilmetileno) hidrazono]-5-benzilideno4-tiazolidinonas 4a-l intencionando desenvolver novas moléculas potencialmente ativas contra bactérias e fungos, e com atividade antineoplásica. Adotamos como estratégia de planejamento a hibridação molecular e simplificação molecular. Os compostos foram obtidos em três etapas. As tiossemicarbazonas 2a-d foram sintetizadas utilizando quantidades equimolares de 4- formilpiridina e tiossemicarbazidas 1a-d em meio hidroetanólico com pequena quantidade de ácido acético como catalizador. As 4-tiazolidinonas da série 3a-d foram obtidas pela ciclização de 4-formilpiridina tiossemicarbazonas 2a-d com ácido cloroacético em presença de acetato de sódio anidro em meio etanólico; os compostos finais 5-bezilideno-4-tiazolidinonas 4a-l foram sintetizados pela condensação de aldeídos aromáticos com intermediários 3a-d. Os compostos foram purificados e apresentaram rendimentos entre 47-82%, em adição foram caracterizados por suas propriedades físico-químicas e por métodos espectroscópicos (IV, RMN 1H e 13C) e espectrométrico (MS). Todos os compostos da série 4a-l, além de seus intermediários 3a-d, foram testados in vitro frente a bactérias, fungos e para atividade antineoplásica. Os compostos 4a-l não apresentaram atividade antimicrobiana considerável, no entanto, o intermediário 3b mostrou considerável atividade antibiótica frente a B. subitilis e antifúngica frente a C. albicans, com zona média de inibição (ZMI) de 26 mm e 25 mm, respectivamente. Este composto apresentou altos valores de CMI (250 μg/mL e 500 μg/mL) em comparação aos antibióticos cloranfenicol (CMI = 30 μg/mL) e rifampicina (CMI = 120 μg/mL) e o antifúngico nistatina (CMI = 50 μg/mL). A atividade anticâncer dos compostos 3a-d e 4a-l foram testadas contra células NCI-H292 (obtidas de carcinoma mucoepidermoíde de pulmão), HEp-2 (obtidas de carcinoma epidermoíde de laringe) e K562 (leucemia mielocítica crônica). O composto 3b apresentou inibição similar ao etoposideo (CI50 = 4,48 μg/mL) para células K562 (CI50 = 4,25 μg/mL). O composto 4l mostrou-se eficaz para inibição de células NCI-H292 com CI50 = 1,38 μg/mL (etoposideo 1,31 μg/mL). A ausência de hemólise em eritrócitos de camundongos (CE50 > 500 μg/mL) sugere que a citotoxicidade não está relacionada a danos na membrana. A inserção do grupo benzilidênico (série 4a-l) não foi eficiente para uma atividade antimicrobiana plausível. Para atividade anticâncer o composto 4l mostrou uma ótima atividade frente a células NCI-H92 podendo ser compensador um estudo mais aprofundado deste composto

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:31:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6183_1.pdf: 1683765 bytes, checksum: b5847d9d54b73793b7e809056f871fd5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Doenças parasitárias, como a toxoplasmose, afetam milhões de pessoas no mundo inteiro e são amplamente pesquisadas. Este fato deve-se, em parte, à elevada disseminação dessas doenças em pacientes imunocomprometidos, principalmente naqueles que apresentam a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). A toxoplasmose é uma infecção causada por Toxoplasma gondii, parasita com biologia bastante complexa e de caráter cosmopolita, estando largamente distribuído nas diversas áreas geográficas do globo terrestre. Em trabalho publicado recentemente por nosso grupo de pesquisa, foi observado que tiossemicarbazonas e aril-hidrazono-4-tiazolidinonas, substituídas na porção aril com grupo nitro, possuem notória atividade anti-T. gondii. Nos últimos anos, várias publicações têm abordado compostos contendo o núcleo imidazol como potenciais agentes antiprotozoários. Principalmente para análogos do megazol (2-amino-5-(1-metil-5-nitro-2- imidazolil)-1,3,4-tiadiazol) atuando como agentes antichagásicos. Com o objetivo de produzir novas moléculas ativas contra T. gondii desenvolvemos a síntese e avaliação in vitro para aciltiossemicarbazidas (e seus derivados: 4- tiazolidinonas e 1,3,4-tiadiazóis) obtidas a partir do éster etil(5-metil-1-Himidazol- 4-carboxilato). Aciltiossemicarbazidas foram sintetizadas através da reação de adição entre 5-metil-1H-imidazol-4-carboidrazida e isotiocianatos substituídos. A partir destas, foram obtidas duas novas séries: 4-tiazolidinonas, através de uma reação tia-Michael envolvendo anidrido maléico como aceptor de Michael; e 1,3,4-tiadiazóis por uma ciclodesidratação com ácido sulfúrico. Os produtos finais foram purificados por recristalizações (tiossemicarbazidas) e cromatografia em coluna (4-tiazolidinonas) em solventes apropriados, obtendose rendimentos entre 10% e 94%, e caracterizados estruturalmente por métodos espectroscópicos convencionais (RMN 1H, RMN 13C, IV) e espectrometria de massas de alta resolução (MS-HR). A formação de aciltiossemicarbazidas foi confirmada principalmente em RMN 13C, onde sinais em 181,1-181,0 ppm e 163,1-162,5 ppm evidenciaram os grupos C=S e C=O, respectivamente. Para 4-tiazolidinonas, bandas de absorção encontradas entre 1397-1378 cm-1, referentes à deformação angular do grupo NCS, confirmaram o fechamento do anel. Os derivados 1,3,4-tiadiazóis foram caracterizados observando-se a ausência de sinais entre 181,1-181,0 ppm e 163,1-162,5 ppm em espectros de RMN 13C referentes aos grupos C=S e C=O. A existência de troca química em aciltiossemicarbazidas, envolvendo átomos de H lábeis, foi confirmada através da análise espectroscópica de troca química (EXSY). Os resultados de atividade anti-T. gondii indicaram as aciltiossemicarbazidas e os derivados contendo o núcleo 1,3,4-tiadiazol como os compostos de maior ação inibitória frente à células vero infectadas e ao parasita intracelular, evidenciado uma futura aplicação desses derivados como agentes anti-T. gondii. Por fim, foram realizados testes antimicrobianos, os quais revelaram fracas atividades dos compostos sintetizados frente a fungos e bactérias. A descrição de atividades antimicrobianas na literatura, para compostos contendo os heterociclos imidazol, 1,3,4-tiadiazol e 4-tiazolidinona, justificou a realização dos testes para as moléculas obtidas

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-04T14:19:02Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO FINAL CATALOGADA pdf.pdf: 1854643 bytes, checksum: 5ab49e0673ca1166ac07779b3cf8e0b0 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T14:19:02Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO FINAL CATALOGADA pdf.pdf: 1854643 bytes, checksum: 5ab49e0673ca1166ac07779b3cf8e0b0 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-02-29 / CAPES / Este trabalho teve como objetivo a obtenção de novos derivados aril-tioureidocicloalquil[ b]tiofenos e 2[(4-tiazolidinona)-amino]-cicloalquil[b]tiofenos (LPSF/ZA), por estratégia de hibridação molecular afim de reunir características estruturais em uma única estrutura para alcançar um novo composto com propriedades farmacológicas mista, dual ou dupla. A síntese consiste na reação de Gewald para obtenção de 2-aminotiofeno, seguida de reações comarilisotiocinatos fornecendo os derivados aril-tioureido-cicloalquil[b]tiofenos que por ciclização com ácido monocloroácetico forneceu os derivados híbridos 4-tiazolidina- 2-amino-cicloalquil[b]tiofenos. Todos os compostos tiveram suas estruturas comprovadas por RMN1H, RMN 13C e IV. Os compostos foram testados frente aos seus potenciais antimicromianos em testes de sensibilidade antifúngica frente a 6 cepas fúngicas, Candida albicans (ATCC – 76485 e LM – V42), Candida tropicalis (ATCC – 13803 e LM – 14), e Cryptococcus neoformans (ICB – 59 e LM – 0310). Para os testes antifúngicos os resultados obtidos não apresentaram grande relevância biológicas ficando as CIM (concentração inibitória mínima) estabelecidas entre β56 e 1048 g/ mL, comparado miconazol a 50 μg/mL como controle antifúngico. Diante dos resultados obtidos os derivados foram classificados como inativos e a maioria das cepas bacterianas apresentaram resistência. Com os resultados obtidos foi possível verificar que a associação cicloalquitiofeno e 4-tiazolidinona não apresentaram resultados satisfatórios para atividade antimicrobiana, no entanto, a literatura indica a possibilidade de resultados promissores em testes antiinflamatórios e antitumorais.