Els principals objectes d'estudi d'aquesta memòria són les integrals singulars. Per l'elaboració d'aquesta memòria, trobem una especial motivació en tres articles originats a partir de la idea d'acotar la norma de l'operador maximal d'una integral singular per la norma de la integral singular. En el primer article, de J. Mateu i J. Verdera del 2006, [MV], s'hi proven desigualtats puntuals pels casos particulars de la j-èssima transformada de Riesz i de la transformada de Beurling. Es fa notar per primer cop que les acotacions són diferents degut a la paritat del nucli de les respectives transformades. A posteriori, en els articles de J. Mateu, J. Orobitg i J. Verdera de 2011, [MOV], i en [MOPV] de 2010 dels mateixos autors més C. Pérez, s'han provat acotacions puntuals com les esmentades per transformades de Riesz d'ordre superior. En el primer treball es tracta el cas d'operadors amb el nucli parell i en el segon es fa el mateix pels de nucli senar. Aquí, la desigualtat de Cotlar pren protagonisme, ja que es fa notar que la desigualtat puntual pel cas parell és una millora d'aquesta. En [MOV] es demostra que, per les integrals singulars de Calderón-Zygmund de grau parell i amb nucli prou regular, l'acotació puntual de l'operador maximal pel mateix operador és equivalent a l'acotació en L^2 i al mateix temps a una condició algebraica sobre el nucli de la integral singular. En el cas de les integrals de grau senar, en [MOPV], es veu que succeeix el mateix però en la desigualtat puntual necessitem la segona iterada de l'operador maximal de Hardy-Littlewood. Ja s'havia vist en [MV] que l'acotació sense iteració no funcionava en el cas de la transformada de Riesz. A partir d'aquí, en el treball que ens ocupa, ens hem dedicat a estendre aquestes acotacions. En el primer capítol es resol una pregunta oberta que es planteja a [MOV]. Es demostra que l'acotació en L^p (i en L^p amb pesos) és també equivalent a la desigualtat puntual, no només amb p=2. Aquests resultats estan reflectits en [BMO1]. En el segon capítol es treballa una altra pregunta plantejada al mateix article. Es tracta de veure si es pot relaxar la regularitat del nucli i que segueixi passant el mateix. Quan ens trobem al pla, donem una bona resposta fixant una diferenciabilitat inicial que ha de tenir el nucli. En el cas de que la dimensió és més gran que 2, tenim una resposta parcial, en el sentit de que aquesta regularitat inicial depèn del grau d'un cert polinomi que depèn del nucli. Això podria fer que s'hagués de demanar una diferenciabilitat molt gran. Però, això sí, finita. En el tercer capítol donem un exemple pel qual no tenim acotació de la norma L^1 feble de la funció maximal en termes de la norma L^1 de l'operador. Presentem el cas d'un polinomi harmònic de grau 3 en el pla i expliquem com es pot generalitzar al cas d'operadors de qualsevol grau senar en el pla. Tot i això, degut a la difícil caracterització dels polinomis harmònics en dimensions superiors, ens ha quedat obert el problema a R^n, per n>2. En l'últim capítol considerem el mateix problema d'acotar puntualment l'operador maximal d'una integral singular pel mateix operador, però en aquest cas definim una nova maximal on trunquem amb cubs en lloc de boles. Treballem el cas de la transformada de Beurling i veiem que per poder acotar ho hem de fer utilitzant la segona iterada del maximal de Hardy-Littlewood, i que no ho podem reemplaçar per la primera iteració. Aquests resultats estan reflectits en [BMO2]. Bibliografia [BMO1] A. Bosch-Camós, J. Mateu, J. Orobitg, «L^p estimates for the maximal singular integral in terms of the singular integral», J. Analyse Math. 126 (2015), 287-306. [BMO2] A. Bosch-Camós, J. Mateu, J. Orobitg, «The maximal Beurling transform associated with squares», Ann. Acad. Sci. Fenn. 40 (2015), 215-226. [MOPV] J. Mateu, J. Orobitg, C. Perez, J. Verdera, «New estimates for the maximal singular integral», Int. Math. Res. Not. 19 (2010), 3658-3722. [MOV] J. Mateu, J. Orobitg, J. Verdera, «Estimates for the maximal singular integral in terms of the singular integral: the case of even kernels», Ann. of Math. 174 (2011), 1429-1483. [MV] J. Mateu, J. Verdera, «L^p and weak L^1 estimates for the maximal Riesz transform and the maximal Beurling transform, Math. Res. Lett. 13 (2006), 957-966. / The main objects of study of this dissertation are the singular integrals. We find an special motivation in three papers originated from the idea of bounding the norm of maximal operator of a singular integral by the norm of the singular integral itself. In the first one, of J. Mateu and J. Verdera from 2006, [MV], they prove pointwise inequalities for the particular cases of the j-th Riesz transform and the Beurling transform. For the first time, one notice that we obtain different bounds depending on the parity of the kernel of each operator. A posteriori, in the papers of J. Mateu, J. Orobitg and J. Verdera from 2011, [MOV], and in [MOPV] from 2010 from same authors plus C. Pérez, they prove pointwise inequalities as the aforementioned for higher order Riesz transforms. In the first work they treat the case of operators with even kernel, and in the second one, they do the same but for odd kernels. Here is when Cotlar inequality takes shows of, because we can notice that the inequality for the even case is an improvement of this one In [MOV] they prove that, for even Calderón-Zygmund singular integrals with smooth kernel, the pointwise inequality of the maximal operator bounded by the operator itself is equivalent to the L^2 estimate and also to an algebraic condition on the kernel of the singular integral. For the odd operators, in [MOPV], it's proved the same result, but in the pointwise inequality we need the second iteration of the Hardy-Littlewood maximal operator. It was proved before, in [MV], that one cannot bound without this iteration in the case of the Riesz trasnform. From here on, in this dissertation we have been working on this kind of estimates. In the first chapter we give a positive answer to one open question in [MOV]. We prove that the L^p estimate (and the weighted L^p) is also equivalent to the pointwise inequality, not only with p=2. This results are reflected in [BMO1]. In the second chapter we work on another open question from the same paper. We deal with the same estimates but relaxing the regularity of the kernel. When we are in the plane, we give a good answer, setting an initial differenciability for the kernel. For higher dimensions, with n bigger than 2, we have a partial answer, in the sense that the initial regularity depends on the degree of a polynomial depending on the kernel. This means that we may should ask for a very big differentiability, but a finite one. In the third chapter, we give an example for which we can't bound de weak L^1 norm of the maximal function in terms of the L^1 norm of the operator. We give the case of a harmonic polynomial of degree 3 in the plane and we explain how we can generalize to all polynomials with odd degree in the plane. However, because of the difficult caracterization of the harmonic polynomials en higher dimensions, the problem in R^n, for n>2, is open. In the last chapter, we consider the same problem of pointwise estimating the maximal operator of a singular integral by the same operator, but in this case we define a new maximal where we truncate by cubes instead of balls. We work with the Beurling transform and we prove that we need the second iteration of the Hardy-Littlewood maximal operator, and that we can't replace it for the first iteration. This results are reflected in [BMO2]. Bibliography [BMO1] A. Bosch-Camós, J. Mateu, J. Orobitg, «L^p estimates for the maximal singular integral in terms of the singular integral», J. Analyse Math. 126 (2015), 287-306. [BMO2] A. Bosch-Camós, J. Mateu, J. Orobitg, «The maximal Beurling transform associated with squares», Ann. Acad. Sci. Fenn. 40 (2015), 215-226. [MOPV] J. Mateu, J. Orobitg, C. Perez, J. Verdera, «New estimates for the maximal singular integral», Int. Math. Res. Not. 19 (2010), 3658-3722. [MOV] J. Mateu, J. Orobitg, J. Verdera, «Estimates for the maximal singular integral in terms of the singular integral: the case of even kernels», Ann. of Math. 174 (2011), 1429-1483. [MV] J. Mateu, J. Verdera, «L^p and weak L^1 estimates for the maximal Riesz transform and the maximal Beurling transform, Math. Res. Lett. 13 (2006), 957-966.

En aquesta tesi s’obtenen nous resultats sobre l’acotació d’operadors de Calderón-Zygmund en espais de Sobolev en dominis de Rd. En primer lloc es demostra un teorema de tipus T(P) vàlid per a Wn,p(U), a on U és un domini uniforme acotat de Rd, n és un nombre natural arbitrari, i p>d. Essencialment, el resultat obtingut afirma que un operador de Calderón-Zygmund de convolució és acotat en aquest espai si i solament si per a tot polinomi P de grau menor que n restringit al domini, T(P) pertany a Wn,p(U). Per a índexs p menors o iguals que d, es demostra una condició suficient per a l'acotació en termes de mesures de Carleson. En el cas n=1 i p<=d, es comprova que aquesta caracterització en termes de mesures de Carleson és també una condició necessària. El cas en què n és no enter i 0<n<1 també s'estudia, obtenint-se resultats anàlegs als anteriors per una família d'espais més àmplia que Sobolev, els anomenats espais de Triebel-Lizorkin. Una altra de les aportacions de la tesi consisteix en l'obtenció de condicions òptimes per a caracteritzar quan la transformada de Beurling de polinomis restringits a dominis B(P) pertany a l'espai de Sobolev Wn,p(U), essent U un domini Lipschitz del pla, en termes de la regularitat Besov de la frontera de U. Aquest resultat, en combinació amb els descrits en el paràgraf anterior, proporciona una condició òptima per a poder determinar quan la transformada de Beurling és acotada en Wn,p(U) en termes de la regularitat de la frontera de U per a p>2. La darrera aportació de la tesi és l'aplicació dels resultats anteriorment descrits a l'estudi de la regularitat de l'equació de Beltrami que satisfan les aplicacions quasiconformes. Essencialment, es demostra que si el coeficient de Beltrami pertany a l'espai Wn,p(U), essent U un domini Lipschitz del pla complex amb parametritzacions de la frontera en un cert espai de Besov i p>2, llavors l'aplicació quasiconforme associada està en l'espai Wn,p(U). / In this dissertation some new results on the boundedness of Calderón-Zygmund operators on Sobolev spaces on domains in Rd. First a T(P)-theorem is obtained which is valid for Wn,p (U), where U is a bounded uniform domain of Rd, n is a given natural number and p>d. Essentially, the result obtained states that a convolution Calderón-Zygmund operator is bounded on this function space if and only if T(P) belongs to Wn,p (U) for every polynomial P of degree smaller than n restricted to the domain. For indices p less or equal than d, a sufficient condition for the boundedness in terms of Carleson measures is obtained. In the particular case of n=1 and p<=d, this Carleson condition is shown to be necessary in fact. The case where n is not integer and 0<n<1 is also studied, and analogous results to the former are obtained for a larger family of function spaces, the so-called Triebel-Lizorkin spaces. The thesis also contains some optimal conditions to establish when the Beurling transform of a polynomial restricted to a domain is contained in the Sobolev space Wn,p(U), where U is a bounded planar Lipschitz domain, in terms of the Besov regularity of the boundary of U. This result, in combination with the results mentioned above, provides an optimal condition to determine wether the Beurling transform is bounded on Wn,p(U) or not in terms of the regularity of the boundary for p>2. Finally, an application of the aforementioned results is given for quasiconformal mappings in the complex plane. In particular, it is checked that the regularity Wn,p(U) of the Beltrami coefficient of a quasiconformal mapping for a bounded Lipschitz domain U with boundary parameterizations in a certain Besov space and p>2, implies that the mapping itself is in Wn+1,p(U).

Les restriccions reals quantificades (QRC) formen un formalisme matemàtic utilitzat per modelar un gran nombre de problemes físics dins els quals intervenen sistemes d'equacions no-lineals sobre variables reals, algunes de les quals podent ésser quantificades. Els QRCs apareixen en nombrosos contextos, com l'Enginyeria de Control o la Biologia.La resolució de QRCs és un domini de recerca molt actiu dins el qual es proposen dos enfocaments diferents: l'eliminació simbòlica de quantificadors i els mètodes aproximatius. Tot i això, la resolució de problemes de grans dimensions i del cas general, resten encara problemes oberts.Aquesta tesi proposa una nova metodologia aproximativa basada en l'Anàlisi Intervalar Modal, una teoria matemàtica que permet resoldre problemes en els quals intervenen quantificadors lògics sobre variables reals.Finalment, dues aplicacions a l'Enginyeria de Control són presentades. La primera fa referència al problema de detecció de fallades i la segona consisteix en un controlador per a un vaixell a vela. / A Quantified Real Constraint (QRC) is a mathematical formalism that is used to model many physical problems involving systems of nonlinear equations linking real variables, some of them affected by logical quantifiers. QRCs appear in numerous contexts, such as Control Engineering or Biology. QRC solving is an active research domain for which two radically different approaches are proposed: the symbolic quantifier elimination and the approximate methods. However, solving large problems within a reasonable computational time and solving the general case, still remain open problems. This thesis proposes a new approximate methodology based on Modal Interval Analysis (MIA), a mathematical theory that allows solving in an elegant way, problems involving logical quantifiers over real variables.Finally, two control engineering applications are presented. The first refers to the problem of fault detection and the second consists of the realization of a controller for a sailboat.

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La tesis consta de cinco capítulos y está dividida en dos partes muy diferenciadas. La primera dedicada tanto al uso del llamado Método del Balance Armónico (MBA) como a su fundamentación teórica. La segunda se ocupa del estudio cuantitativo y cualitativo de dos familias de ecuaciones diferenciales polinomiales en el plano. El MBA proporciona una manera de obtener aproximaciones de las soluciones periódicas de ecuaciones diferenciales, así como su periodo. En los Capítulos 1 y 2 utilizamos el MBA para encontrar aproximaciones de la función de periodo de ciertas familias de ecuaciones diferenciales en el plano. La principal contribución de la tesis en este tema ha sido el estudio analítico paralelo de la función de periodo y la constatación de que las aproximaciones obtenidas vía el MBH recogen varias de las propiedades, tanto locales como globales, de esta función. En el Capítulo 3 se demuestra que cerca de ciertas aproximaciones obtenidas usando el MBH hay soluciones periódicas reales de la ecuación diferencial estudiada. Para obtener nuestros resultados nos basamos en resultados clásicos de Urabe (1965) y Stokes (1972). En la segunda parte del trabajo se abordan problemas cuantitativos, dentro de la llamada Teoría Cualitativa de las Ecuaciones Diferenciales. Más concretamente, en ambos capítulos se determinan analíticamente cotas inferiores y superiores de los valores de bifurcación de dos familias 1-paramétricas de ecuaciones diferenciales polinomiales. La diferencia principal entre las familias estudiadas en el Capítulo 4 y en el Capítulo 5 es que la primera es lo que se denomina una familia rotatoria, lo que implica que las bifurcaciones estén más controladas, mientras que la segunda no lo es, y entonces el problema se torna más complicado. Para encontrar las cotas comentadas en el párrafo anterior se introduce un método para la construcción efectiva de curvas algebraicas sin contacto por el flujo de la ecuación diferencial. Estas curvas son buenas aproximaciones de las separatrices, tanto de los puntos críticos al infinito cómo de los finitos. La comprobación de que estas curvas son sin contacto pasa por el control del signo de familias 1-paramétricas de polinomios. Para resolver esta cuestión se introduce en la tesis el concepto de doble discriminante. Además, el control del número de ciclos límite de las ecuaciones diferenciales se realiza utilizando el criterio generalizado de Bendixson-Dulac. El paso final para ver que este criterio se puede aplicar pasa también por el control del signo de un determinado polinomio y de nuevo el doble discriminante tiene un papel relevante. Los métodos desarrollados en estos dos capítulos permiten calcular aproximaciones algebraicas de las separatrices de los puntos críticos de ecuaciones diferenciales en el plano, así como determinar cotas de los valores de los parámetros que hay en las familias de ecuaciones diferenciales para que estas tengan conexiones homoclínicas o heteroclínicas. / The thesis consists of five chapters and is divided into two parts. The first one is devoted to the use of the so-called Harmonic Balance Method (HBM) as well as its theoretical basis. The second one deals with the quantitative and qualitative study of two families of polynomial differential equations in the plane. The HBM provides a method to obtain approximations of periodic solutions of differential equations and their period. In Chapters 1 and 2 we use the HBM to find approximations of the period function of certain families of differential equations in the plane. The main contribution of the thesis on this issue is the parallel analytical study of the period function and the verification that the approximations obtained via the HBM capture several local and global properties of this function. In Chapter 3, it is shown that near certain approximations obtained using the HBM are actual periodic solutions of the differential equation studied. For our results we rely on classical results of Urabe (1965) and Stokes (1972). The second part of the thesis addresses some quantitative problems within the Qualitative Theory of Differential Equations. More specifically, in both chapters we analytically determined the lower and upper bounds of the bifurcation values of two one-parameter families of polynomial differential equations. The main difference between the families studied in Chapter 4 and Chapter 5, is that while the first one is a rotated family, which implies that the bifurcations are more controlled, the second one is not, and hence the problem becomes more complicated. To establish the bounds discussed in the previous paragraph we introduce a method for the effective construction of algebraic curves without contact by the flow of the differential equation. These curves are good approximations of the separatrices of critical points, both finite or at the infinity. The verification that these curves are without contact essentially amounts to controlling the sign of one-parameter family of polynomials. To solve this problem, the concept of double discriminant is introduced in the thesis. Furthermore, the control of the number of limit cycles of differential equations is performed using the generalized Bendixson-Dulac Criterion. The last step to apply this approach also involves the control of the sign of a given polynomial, and again the double discriminant plays an important role. The methods developed in these two chapters allow one to calculate algebraic approximations of the separatrices of the critical points of differential equations in the plane, and to determine bounds for the parameter values that exist in the families of differential equations in such a way that they can have homoclinic or heteroclinic connections.

Estudiamos los conjuntos suaves en el sentido de nido por Hungerford en espacios eucl deos. Probamos una versin ms fuerte del Teorema de Hungerford sobre la dimensi on de Haus- dor de la frontera de estos conjuntos y mostramos la invariancia de la de nici on mediante una clase de homeomor smos del espacio ambiente. Despu es consideramos las sucesiones de muestreo del espacio de Dirichlet a cierto espacio de sucesiones. Proporcionamos condiciones su cientes y condiciones necesarias para que una sucesi on sea de muestreo. Tambi en proporcionamos una condici on su ciente distinta, expresada en t erminos de la medida arm onica en determinados dominios de tipo champ an. Finalmente, para funciones f en espacios de tipo Dirichlet D , damos m etodos para determinar constructivamente polinomios optimos pn que minimizan kpf ��1k entre todos los polinomios p de grado n como m aximo. Entonces obtenemos estimaciones nas para la tasa de decaimiento de kpnf �� 1k a medida que n tiende hacia 1, para ciertas clases de funciones f. Por ultimo, inspirados por la conjetura de Brown-Shields, probamos que determinadas condiciones logar tmicas sobre f implican la ciclicidad, y describimos algunos fen omenos computacionales correspondientes a los ceros de polinomios optimos. / We study smooth sets in the sense de ned by Hungerford on Euclidean spaces. We prove a sharp form of Hungerford's Theorem on the Hausdor dimension of the boundary of these sets and show the invariance of the de nition under a class of homeomorphisms of the ambient space. We then consider sampling sequences from the Dirichlet space into a certain space of sequences. We provide some su cient and some necessary conditions for a sequence to be sampling. We also provide a di erent su cient condition, which is expressed in terms of harmonic measure in some champagne-type domains. Finally, for functions f in Dirichlet-type spaces D , we give methods to determine constructively optimal polynomials pn that minimize kpf � 1k among all polynomials p of degree at most n. We then obtain sharp estimates for the rate of decay of kpnf �1k as n approaches 1, for certain classes of functions f. To conclude, inspired by the Brown- Shields conjecture, we prove that certain logarithmic conditions on f imply cyclicity, and we describe some computational phenomena pertaining to the zeros of optimal polynomi- als.

The present work is a compilation of the research produced in the field of wave propagation modeling. It contains in-depth analysis of stability, convergence, dispersion and dissipation of spatial, temporal and spatial-temporal discretization schemes. Space discretization is done using stabilized finite element methods denoted with the acronyms ASGS and OSS. Time discretization is done using finite difference methods including backward Euler (BE), 2nd order backward differentiation formula (BDF2) and Crank-Nicolson (CN). Firstly, we propose two stabilized finite element methods for different functional frameworks of the wave equation in mixed form. These stabilized finite element methods are stable for any pair of interpolation spaces of the unknowns. The variational forms corresponding to different functional settings are treated in an unified manner through the introduction of length scales related to the unknowns. Stability and convergence analysis is performed together with numerical experiments. It is shown that modifying the length scales allows one to mimic at the discrete level the different functional settings of the continuous problem and influence the stability and accuracy of the resulting methods. Then, we develop numerical approximations of the wave equation in mixed form supplemented with non-reflecting boundary conditions (NRBCs) of Sommerfeld-type on artificial boundaries for truncated domains. We consider three different variational forms for this problem, depending on the functional space for the solution, in particular, in what refers to the regularity required on artificial boundaries. Then, stabilized finite element methods that can mimic these three functional settings are described. Stability and convergence analyses of these stabilized formulations including the NRBC are presented. Additionally, numerical convergence test are evaluated for various polynomial interpolations, stabilization methods and variational forms. Finally, several benchmark problems are solved to determine the accuracy of these methods in 2D and 3D. Afterwards, we analyze time marching schemes for the wave equation in mixed form. The problem is discretized in space using stabilized finite elements. On the one hand, stability and convergence analyses of the fully discrete numerical schemes are presented. On the other hand, we use Fourier techniques (also known as von Neumann analysis) in order to analyze stability, dispersion and dissipation. Additionally, numerical convergence tests are presented for various time integration schemes, polynomial interpolations (for the spatial discretization), stabilization methods, and variational forms. Finally, a 1D example is solved to analyze the behavior of the different schemes considered. Later, we present various application examples and compare the numerical results of the different algorithms i.e. ASGS or OSS stabilization and BE, BDF2 or CN time marching schemes. Additionally, comparison with experiments is performed in some cases. Finally, conclusions are drawn including the research achievements and future work. / El presente trabajo es una compilación de la investigación producida en el campo de modelado de propagación de ondas. Contiene análisis de estabilidad, convergencia, dispersión y disipación de discretizaciones espaciales, temporales y espacio-temporales. La discretización espacial se hace usando elementos finitos estabilizados denotados por los acrónimos ASGS y OSS. La discretización temporal se hace usando métodos de diferencias finitas incluyendo backward Euler (BE), backward differentiation formula de 2do orden (BDF2) y Crank-Nicolson (CN). En primer lugar, proponemos dos métodos de elementos finitos estabilizados para diferentes marcos funcionales de la ecuación de ondas en forma mixta. Estos métodos de elementos finitos estabilizados son estables para cualquier par de espacios de interpolación de las incógnitas. Las formas variacionales que corresponden a los diferentes marcos funcionales son tratadas de manera unificada a través de la introducción de longitudes de escalado relacionadas a las incógnitas. Estabilidad y convergencia son analizadas junto con experimentos numéricos. Se muestra como modificando las longitudes de escalado se puede reproducir a nivel discreto los diferentes marcos funcionales del problema continuo y como influencian la estabilidad y precisión de los métodos resultantes. Luego, desarrollamos aproximaciones numéricas de la ecuación de ondas en forma mixta complementadas con condiciones de frontera de no-reflexión (NRBCs) de tipo Sommerfeld sobre fronteras artificiales para dominios truncados. Análisis de estabilidad y convergencia de estas formulaciones estabilizadas incluyendo la NRBC son presentados. Adicionalmente, pruebas de convergencia son llevadas a cabo para varias interpolaciones polinomiales, métodos de estabilización y formas variacionales. Finalmente, varios problemas de referencia son resueltos para determinar la precisión de estos métodos en 2D y 3D. Después, analizamos esquemas de discretización temporal para la ecuación de ondas en forma mixta. El problema es discretizado en el espacio utilizando elementos finitos estabilizados. Por un lado, análisis de convergencia y estabilidad de los esquemas numéricos totalmente discretos son presentados. Por otro lado, usamos técnicas de Fourier (también conocidas como análisis de von Neumann) con el fin de analizar estabilidad, dispersión y disipación. Adicionalmente, pruebas numéricas de convergencia son presentadas para varios esquemas de integración temporal, interpolaciones polinomiales (para la discretización espacial), métodos de estabilización y formas variacionales. Finalmente, un ejemplo 1D es resuelto para analizar el comportamiento de los diferentes esquemas numéricos considerados. Más tarde, presentamos varios ejemplos de aplicación y comparamos los resultados numéricos de los diferentes algoritmos. Por ejemplo estabilización ASGS/OSS y esquemas de integración temporal BD/BDF2/CN. Adicionalmente, se compara los resultados numéricos con resultados experimentales en algunos casos. Por último, las conclusiones son presentadas incluyendo los logros obtenidos en esta investigación y el trabajo futuro.

Graphene deposited on a substrate often exhibits out-of-plane deformations with different features and origins. Networks of localized wrinkles have been observed in graphene synthesized through CVD, as a result of compressive stresses transmitted by the substrate. Graphene blisters have been reported with various sizes and shapes, and have been shown to be caused by gas trapped between graphene and substrate. Such wrinkles or bubbles locally modify the electronic properties and are often seen as defects. It has been also suggested that the strong coupling between localized deformation and electronic structure can be potentially harnessed in technology by strain engineering, although it has not been possible to precisely control the geometry of out-of-plane deformations, partly due to an insufficent theoretical understanding of the underlying mechanism, particularly under biaxial strains. The specific contributions of the thesis are outlined next. Firstly, we study the emergence of spontaneous wrinkling in supported and laterally strained graphene with high-fidelity simulations based on an atomistically informed continuum model. With a simpler theoretical model, we characterize the onset of buckling and the nonlinear behavior after the instability in terms of the adhesion and frictional material parameters of the graphene-substrate interface. We find that a distributed rippling linear instability transits to localized wrinkles due to the nonlinearity in the van der Waals graphene-substrate interactions. We identify friction as a selection mechanism for the separation between wrinkles, because the formation of far apart wrinkles is penalized by the work of friction. Secondly, we examine the mechanics of wrinkling in supported graphene upon biaxial strains. With realistic simulations and an energetic analysis, we understand how strain anisotropy, adhesion and friction govern spontaneous wrinkling. We then propose a strategy to control the location of wrinkles through patterns of weaker adhesion. These mechanically self-assembled networks are stable under the pressure produced by an enclosed fluid and form continuous channels, opening the door to nano-fluidic applications. Finally, we examine the coexistence of wrinkles and blisters in supported graphene. By changing the applied strain and gas mass trapped beneath the graphene sample, we build a morphological diagram determining the size and shape of graphene bubbles, and their coexistence with wrinkles. As a whole, the research described above depicts a systematic and broad understanding of out-of-plane deformations in monolayer graphene on a substrate, and could be a theoretical foundation towards strain engineering in supported graphene. / La deposición de grafeno sobre un substrato a menudo exhibe deformaciones fuera del plano con diversas características y orígenes. Al sintetizar grafeno se han observado mediante CVD redes de arrugas localizadas, como resultado de tensiones de compresión transmitidas por el sustrato. Mientras tanto ha sido posible identificar el gas atrapado entre el grafeno y el sustrato como el responsable del origen de ampollas de tamaños y formas diversos. Tanto las arrugas como las burbujas modifican localmente las propiedades electrónicas, lo que a menudo se considera como defectos. También se ha sugerido que el fuerte acoplamiento entre la deformación localizada y la estructura electrónica podría ser tecnológicamente aprovechada mediante la ingeniería de deformación. Desafortunadamente hasta el presente no ha sido posible controlar con precisión la geometría de las deformaciones fuera del plano, en parte debido a una insuficiente comprensión teórica del mecanismo subyacente, especialmente bajo deformaciones biaxiales. Las contribuciones específicas de la presente tesis se describen a continuación. En primer lugar, estudiamos la aparición espontánea de arrugas en muestras de grafeno simplemente apoyadas y lateralmente tensionadas mediante simulaciones de alta fidelidad, con base en un modelo continuo atomísticamente informado. A través de un modelo teórico simple caracterizamos la aparición de pandeo y el comportamiento no lineal, después de la inestabilidad, en términos de los parámetros de adhesión y de fricción de la interfaz grafeno-sustrato. Encontramos que una ondulación distribuida de una inestabilidad lineal transita hacia arrugas localizadas debido a la no linealidad en las interacciones de van der Waals entre el grafeno y el substrato. Identificamos la fricción como un mecanismo de selección para la separación entre las arrugas, debido a que la formación de arrugas distantes es penalizada por el trabajo de fricción. En segundo lugar, analizamos la mecánica de arrugas en grafeno apoyado bajo deformaciones biaxiales. Mediante simulaciones realistas y un análisis energético, entendemos cómo la deformación anisotropíca, la adherencia y la fricción gobiernan la rugosidad espontánea. Consecuentemente, proponemos una estrategia para controlar la ubicación de las arrugas a través de patrones de débil adherencia. Estas redes mecánicamente auto-ensambladas son estables bajo la presión producida por un fluido encerrado y forman canales continuos, posibilitando el desarrollo de aplicaciones de nano fluidos. Finalmente, analizamos la coexistencia de arrugas y de ampollas en muestras de grafeno apoyado. Mediante el control de la deformación aplicada así como de la masa de gas atrapada debajo de la muestra de grafeno, construimos un diagrama morfológico para determinar el tamaño y la forma de burbujas de grafeno, y su coexistencia con las arrugas. En su conjunto, la investigación descrita anteriormente representa una comprensión sistemática y amplia de las deformaciones fuera del plano en muestras de grafeno monocapa apoyadas sobre un sustrato, y podría servir como fundamento teórico en la incipiente área de ingeniería de deformación en grafeno.

During the last decade, genomics have been widely used to the characterization of the molecular basis of common diseases. Genome-wide association studies (GWAS) have been highly successful in characterizing the genetic variation that influences human traits including the susceptibility to common diseases. In metabolomics, recent improvements of analytical technologies have enabled the analysis of complete metabolomic profiles. Using this approach, high-throughput metabolomics studies have already demonstrated a high potential for the discovery of disease biomarkers. The use of powerful high-throughput measurement technologies has resulted in the generation of large datasets of biological variation. In order to extract relevant biological information from this data, highly specialized bioinformatics methods are required. This thesis is focused on the development of new methodological tools to improve the processing of genomics and metabolomics high-throughput data. These new tools have been used in the analysis framework of the Immune-Mediated Inflammatory Diseases (IMIDs) Consortium. The IMID Consortium is a large Spanish network of biomedical researchers on autoimmune diseases, which holds one of the largest collections of biological samples from this group of diseases, as well as healthy controls. The first analysis tool that has been developed is a computationally efficient algorithm for simultaneous genotyping of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and copy number variants (CNVs) using microarray data. This bioinformatics tool, called GStream, integrates the genotyping of both types of genomic variants into a single processing pipeline. We demonstrate that the developed algorithms provide a significant increase in genotyping accuracy and call rate when compared to previous algorithms. Using GStream, the researchers performing large-scale GWASs will not only benefit from the combined and fast genotyping of SNPs and CNVs but, more importantly, they will also improve the accuracy and therefore the statistical power of their studies. The second tool that was developed during this thesis was FOCUS, a bioinformatics framework that provides a complete data analysis workflow for high-throughput metabolomics studies based on one-dimensional nuclear magnetic resonance (NMR). FOCUS workflow includes quality control, peak alignment, peak picking and metabolite identification. The algorithms included in FOCUS were designed to overcome several technical challenges that can dramatically affect the quality of the results. FOCUS allows users to easily obtain high-quality NMR feature matrices, which are ready for chemometric analysis, as well as metabolite identification scores for each peak that greatly simplify the biological interpretation of the results. When tested against previous NMR data processing methodologies, FOCUS clearly showed a superior performance, even in datasets with high levels of spectral unalignment. he final research work included in this thesis is a GWAS in Crohn's disease (CD) clinical phenotypes. CD is the most prevalent chronic inflammatory disease of the bowel, and is characterized by segmental and transmural inflammation of the gastrointestinaltract. CD is a highly heterogeneous disease, with patients showing different degrees of severity. The identification of the genetic basis associated with disease severity is therefore a major objective in CD translational research. The present PhD thesis includes the first GWAS of clinically relevant phenotypes in CD. A total of 17 phenotypes associated with different clinical complications were analyzed. In this study, we identified new genetic regions significantly associated to complicated disease course, disease location, mild disease course, and erythema nodosum. These findings are of high relevance since they show the existence of a genetic component for disease heterogeneity that is independent of the genetic variation associated with susceptibility to CD. / Durant la darrera dècada, la genòmica ha jugat un paper clau en la caracterització de la base molecular de les malalties complexes. Els estudis d'associació de genoma complet (GWAS) han permès caracteritzar les regions genètiques que influencien fenotips humans tals com la susceptibilitat a desenvolupar malalties complexes. En metabolòmica, millores en les tecnologies analítiques han impulsat l'obtenció de perfils metabolòmics en grans cohorts de mostres. Els estudis resultants han demostrat també un gran potencial per a identificar biomarcadors d'utilitat en malalties humanes. L'aplicació de les tecnologies high-throughput permet generar grans conjunts de dades de variació biològica i l'extracció de la informació rellevant requereix l'aplicació de potents eines bioinformàtiques. Aquesta tesi es centra en el desenvolupament de nous mètodes per a millorar i agilitzar el processat de dades genòmiques i metabolòmiques high-throughput, així com la seva posterior implementació en forma d'aplicacions bioinformàtiques. Aquestes aplicacions s'han incorporat al flux d'anàlisi del consorci IMID (malalties inflamatòries mediades per immunitat). Aquest consorci és una xarxa espanyola d'investigadors biomèdics amb l'interès comú de l'estudi de malalties autoimmunes i disposa d'una de les col·leccions de mostres més extenses de pacients d'aquestes malalties. La primera eina bioinformàtica implementada consisteix en un conjunt d'algoritmes que integren el genotipat de polimorfismes de nucleòtid simple i variacions de nombre de còpies sobre dades de microarrays de genotipat. Aquesta eina, anomenada GStream, incorpora de forma eficient tot el flux d'anàlisi necessari per al genotipat en GWAS. S'ha demostrat que els algoritmes desenvolupats milloren significativament la precisió del genotipat i augmenten el nombre de variants genètiques identificades respecte a les metodologies anteriors. La utilització d'aquesta eina permet doncs ampliar el nombre de variants genètiques analitzades, incrementant de forma significativa el poder estadístic dels estudis genètics GWAS. La segona eina desenvolupada ha estat FOCUS. Es tracta d'una eina bioinformàtica integrada que inclou totes les etapes de processat d'espectres de ressonància magnètica nuclear per a estudis de metabolòmica. El flux d'anàlisi inclou el control de qualitat, l'alineament/quantificació de pics espectrals i la identificació dels metabolits associats als pics quantificats. Tots els algoritmes han estat dissenyats per a corregir els biaixos que limiten considerablement la qualitat dels resultats i que són un dels reptes tècnics de la metabolòmica actual. FOCUS obté una matriu numèrica d'alta qualitat llesta per a l'anàlisi quimiomètric, i genera uns scores d'identificació que simplifiquen la interpretació biològica dels resultats. FOCUS ha assolit un rendiment significativament superior al de metodologies prèvies. Aquesta tesi conclou amb el primer GWAS de fenotips clínics de malaltia de Crohn. Aquesta malaltia IMID és la malaltia inflamatòria intestinal de major prevalença i és molt heterogènia, amb pacients que presenten graus molt diferents de gravetat. La identificació de variants genètiques associades als fenotips d'aquesta malaltia és, per tant, un dels objectius més rellevants per a la investigació translacional. Un total de 17 fenotips han estat analitzats utilitzant cohorts de descobriment i validació per tal d'identificar i replicar loci de risc associats a cadascun d'ells. Els resultats de l'estudi han permès identificar, per primer cop, regions genètiques associades a l'evolució de la malaltia i a la seva localització. Aquests resultats són de gran rellevància ja que no tan sols han permès identificar noves vies biològiques associades a fenotips clínics, sinó que també demostren, per primer cop, la existència d'un component genètic de la heterogeneïtat a la malaltia de Crohn i que és independent de la variació genètica associada al risc de patir la malaltia.

Antecedentes: La evaluación de marcadores inmunohistoquímicos se realiza con fines diagnósticos, terapéuticos e investigadores de forma manual. La utilización del análisis informatizado de imágenes digitales para evaluar estos marcadores aún no es suficientemente eficaz. Objetivos: Diseñar un nuevo procedimiento informatizado para cuantificar marcadores inmunohistoquímicos nucleares y evaluar los efectos de la compresión de imágenes. Métodos: El procedimiento desarrollado consta de diferentes etapas, donde se evalúan diferentes marcadores immunohistoquímicos utilizados en cáncer de mama y en linfoma. Resultados: El análisis estadístico demostró una gran validez del método automatizado. La redondez fue el único parámetro morfológico afectado por la compresión. Unos factores correctores fueron desarrollados para corregir esta afectación y la variabilidad en la cuantificación producida por esta afectación. Conclusiones: Este nuevo procedimiento automatizado es un método objetivo, más rápido y reproducible que tiene un excelente nivel de precisión, incluso con imágenes digitales de elevada complejidad y también en imágenes comprimidas. Background: The evaluation of immunohistochemical markers is carried out manually for diagnostic, therapeutic and research purposes. The use of a computerized digital image analysis to evaluate these markers is not sufficiently effective yet.Objectives: To design a new computerized procedure to quantify nuclear immunohistochemical markers and evaluate the effects of image compression.Methods: The procedure developed consists of several stages which evaluate different immunohistochemical markers used in breast cancer and lymphoma.Results: Statistical analysis demonstrated a high validity of the automated method. The roundness was the only morphological parameter affected by compression. Some correction factors were developed to correct this disorder and the variability in the measurement caused by this disorder.Conclusions: This new automated process is objective, faster and it has also an excellent level of accuracy, even with highly complex digital images and compressed images.