Exponer nuestra experiencia realizando biopsias percutáneas guiadas por ecografía en lesiones óseas y del tubo digestivo.Evaluar el papel y la utilidad de las biopsias percutáneas guiadas por ecografía en el diagnóstico de lesiones del tubo digestivo, cuando la lesión no es alcanzable por el endoscopio pero sea fácilmente visible por ecografía. La biopsia percutánea de las lesiones óseas es ampliamente utilizada como método diagnóstico, utilizando la radioscopia o la tomografía computerizada como guía de biopsia. Nosotros en esta tesis describimos el uso de la ecografía como guía de biopsia percutánea en lesiones óseas.MATERIAL Y MÉTODOS:Hemos realizado 198 biopsias ( 197 biopsias percutáneas y una quirúrgica ) en 193 pacientes. La biopsia percutánea fue realizada bajo guía ecográfica en 167 pacientes y bajo radioscopia en 30 casos. La localización de las lesiones fueron el tubo digestivo, hueso y algunas en otras localizaciones como tórax, hígado o tiroides.Realizamos 42 biopsias en 41 pacientes entre 14 y 81 años de edad ( media de 57,5 años ). Las lesiones se mostraron como un ¨pseudoriñón¨ en 27 casos y como una masa en los otros 15 casos. Las biopsias se realizaron bajo guía ecográfica en tiempo real, usando una compresión gradual y con un transductor de 3,5-5Mhz. En 39 biopsias obtuvimos un cilindro para estudio histológico con una aguja automática de 18G y en 32 de estos casos obtuvimos una aspiración con aguja fina de 22G en 28 casos y con una de 21G en los otros cuatro casos. En otros tres casos usamos una técnica coaxial con una aguja de 20G y otra de 22G para la citología.Utilizamos la biopsia percutánea guiada por ecografía en 65 biopsias de lesiones óseas en 63 pacientes ( 30 hombres y 33 mujeres ). El rango de edad estaba entre 1 y 82 años y la media de edad en 47,2 años. Las lesiones se dividieron en cuatro categorías: 41 lesiones eran líticas con masa de partes blandas, 14 eran líticas sin masa de partes blandas, 4 líticas con cortical íntegra y 6 lesiones esclerosas. Utilizamos distintas técnicas de biopsia para cada grupo de lesiones.RESULTADOS:En el tubo digestivo, obtuvimos un diagnóstico en el 95,2% ( 40 / 42 ) de las biopsias con aguja gruesa y en el 45,7% ( 16 / 35 ) de las biopsias con aguja fina. Las lesiones estaban entre la faringe y el colon sigmoide. Los pacientes tenían lesiones malignas en 28 casos y benignas en 13. Solo hubo una complicación que consistió en un bilioperitoneo.En las biopsias óseas, con el estudio citológico obtuvimos un diagnóstico en 50 casos ( 76,9% ), con la histología en 56 casos ( 86,1% ) y combinando ambas técnicas en 60 casos ( 92,3% ). En ningún caso hubo complicaciones.CONCLUSIONES:La biopsia percutánea guiada por ecografía es una técnica útil y segura para diagnosticar lesiones del tubo digestivo que pueden verse en ecografía y no sean accesibles endoscópicamente.La ecografía es una técnica segura y eficaz para guiar las biopsias de lesiones óseas porque pueden identificar cambios sutiles en la cortical así como el componente de partes blandas asociado. / To expose our experience performing sonography guided percutaneous biopsy of skeletal and gastrointestinal lesions.To evaluate the role and safety of ultrasound guided percutaneous biopsy in the diagnosis of digestive tract lesions, when the lesions are not suitable to biopsy by endoscopy and safely reachable by ultrasound.Percutaneous biopsy of skeletal lesions is a widely used diagnostic technique that involves fluoroscopìc or computerized tomography guidance. In this report we describe the use of ultrasonography ultrasound in the guidance of percutaneous biopsy in skeletal lesions.MATERIALS AND METHODS:We performed 198 biopsies ( 197 percutaneous biopsies and one surgical biopsy ) in 193 patients. The percutaneous biopsy was performed under sonographic guidance in 167 cases and under fluoroscopic guidance in 30 cases. The location were bone, gastrointestinal tract and other locations as chest, liver or thyroid gland. We performed 42 biopsies in 41 patients aged 14-81 years (mean 57.5 years ). The lesions showed a pseudokidney sign in 27 cases and mass appearance in the remaining 15 cases. Biopsies were carried out under real-time US guidance using graded compression, with a 3,5-5 MHz microconvex transducer. In 39 biopsies core specimens were obtained with an 18G automatic needle gun; in 32 of these cases fine needle aspiration biopsy was obtained with a 22G needle in 28 cases and with a 21G in the other 4 cases. In the remaining 3 cases a coaxial technique with 20G and 22G for cytology were used. We employed sonography to guide percutaneous biopsy in 65 skeletal lesions in 63 patients (30 male and 33 female). Age ranged 1-82 year. Mean 47.2. The lesions were grouped into four categories: 41 were lytic with soft tissue mass, 14 lytic with disrupted cortical without soft tissue mass, 4 lytic with intact cortical and 6 sclerotic. Different techniques and materials were used in each group.RESULTS:In gastrointestinal tract, in 95,2 % ( 40 / 42 ) of core biopsies performed a specific diagnosis was obtained. A positive diagnosis was obtained in 45,7% ( 16 / 35 ) of fine needle aspirations. The lesions were localized from pharynx to the sigmoid colon. The patients had malignant lesions in 28 cases and benign in 13 cases. Only one serious complication, bile peritonitis, was observed. In skeletal biopsies, cytological assessment obtained the diagnosis in 50 cases, (success rate of 76.9%), histology in 56 cases ( 86.1% ) and combining both in 60 cases ( 92.3% ). There were not complicationsCONCLUSION:Percutaneous biopsy under sonography guidance can be used safely and efficiently to diagnose digestive tract lesions which can be visualized on US and which are not accesible endoscopically.Ultrasouund is a highly accurate and safe method of guidance in percutaneous biopsy of bone lesions because can identify subtle changes in the cortical and the associated soft tissue component.

Les cèl·lules mare embrionàries humanes (hESC) i més recentment les cèl·lules de pluripotència induïda (iPSC) representen una oportunitat sense precedents per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques per malalties degeneratives humanes. Així mateix, la possibilitat d'obtenir iPSC específiques de pacient obre la porta per l'establiment de models de malaltia genuïnament humans. Una de les limitacions que dificulta l'aplicació clínica de les cèl·lules pluripotents és que la seva obtenció es du a terme a l'actualitat amb medis i reactius que contenen fonts proteiques d'origen animal (xenobiòtics). Aquesta tesis contribueix al desenvolupament de protocols de derivació i de cultiu de hESC, que les apropa a la seva utilització clínica. A més hem desenvolupat estratègies basades en iPSC més segures i eficaces per al tractament de malalties humanes. / Human embryonic stem cells (hESC) and, more recently, induced pluripotent cells (iPSC) represent a new and unprecedented opportunity for the development of new therapeutic strategies for human degenerative diseases. The possibility to derive patient specific iPSC opens the door to he establishment of disease models exquisitely human. One of the limitation that, concretely, limits the clinic application of pluripotent cells is the fact that their derivation, currently, is obtained with media and reagents which contain animal proteic sources (xenobiotics). This thesis contributes to the development of protocols of derivation and culture of hESC that bring them closed to a clinical application. Moreover, we have developed iPSC-based strategies that are both safer and more effective for the treatment of human diseases.

In this thesis we have developed a user-friendly tool, SeqBuster, for the analysis of small RNA (sRNA) data generated by next generation sequencing strategies, with special emphasis on deep characterization of miRNA variants (isomiRs). We tested the tool using public datasets, revealing an unexpected amount of isomiRs in the total miRNA profile in different species. In addition, we detected all known classes of non-miRNA sRNAs and new sRNAs with a still unassigned function. Furthermore, we studied the implication of miRNAs and isomiRs in human brain development and aging and in Huntington disease, concluding that miRNAs/isomiRs may contribute to central nervous system physiological and pathological conditions. Overall, our results have uncovered a new layer of complexity in miRNAs, with probable consequences in mRNA mediated gene expression regulation underlying different biological functions. Furthermore SeqBuster may be extremely useful to identify sRNA sequences with a putative regulation role in selective biological processes / En esta tesis hemos desarrollado una herramienta, SeqBuster, para el análisis de datos de RNA (sRNA) de pequeño tamaño generados por las nuevas tecnologías de secuenciación, con especial énfasis en la caracterización de variantes de los miRNAs. Aplicamos la herramienta a datos públicos de secuenciación, lo que reveló una inesperada abundancia de isomiRs en diferentes especies. Ademas, detectamos todas las clases conocidas de otros sRNAs y de nuevos sRNAs con funciones desconocidas. También estudiamos la implicación de los miRNAs e isomiRs en el desarrollo y envejecimiento del cerebro humano, y en la enfermedad de Huntington. Nuestros resultados resaltan una posible importancia de la plasticidad de secuencia de los miRNAs, con probables consecuencias en la regulación de la expresión génica, subyacente a varias funciones biológicas. Por último, SeqBuster, podría ser extremadamente útil para identificar nuevos sRNAs con una posible función en determinados procesos biológicos.

La "mortalidad evitable" es un indicador relevante para evaluar la calidad de los servicios sanitarios. Los estudios de la "mortalidad evitable" distinguen entre causas "prevenibles" (evitables con intervenciones de salud pública) y causas "tratables" (evitables con intervenciones de servicios sanitarios). Sin embargo, ambos grupos de causas son muy heterogéneos, lo que dificulta los análisis y la interpretación de resultados. Los objetivos principales de esta tesis son: primero, proponer una nueva clasificación de causas de "mortalidad tratable"; segundo, analizar esta mortalidad en áreas pequeñas (municipios o agregados de municipios) de España; y tercero, mostrar la utilidad de dichos análisis en un formato accesible. La metodología usada en la tesis incluye una revisión de la literatura científica para valorar el nivel de eficacia de las intervenciones médicas disponibles para evitar la muerte por causas "tratables", un análisis empírico de dichas causas, una valoración de expertos, y la estimación del riesgo relativo de "mortalidad tratable" ajustado por edad mediante el uso de técnicas estadísticas bayesianas. Esta tesis presenta una original propuesta de clasificación y análisis de causas de "mortalidad tratable" según el nivel de eficacia de las intervenciones médicas. Esta clasificación puede tener gran utilidad en la identificación de desigualdades geográficas y posibles deficiencias relacionadas con la efectividad de los servicios de salud. / "Avoidable mortality" is a relevant indicator to assess the quality of health care services. Studies on "avoidable mortality" distinguish between causes of death which are "preventable" (avoidable with public health interventions) and those which are "amenable" (avoidable with health services interventions). However, the two groups of causes are rather heterogeneous, making analysis and interpretation of results difficult. The main aims of this thesis are: first, to propose a new classification of causes of "amenable mortality"; second, to analyse amenable mortality in small areas (municipalities or aggregations of municipalities) in Spain; and third, to show the usefulness of those analysis in an accessible format. Methodologies used in this thesis include a scientific literature review to assess the level of efficacy of available medical interventions to avoid death by "amenable" causes, an empirical analysis of those causes, an expert assessment and the estimation of age-adjusted relative risk of "amenable mortality" by Bayesian statistical techniques. This thesis presents an original proposal for the classification and analysis of causes of "amenable mortality" according to the level of efficacy of medical interventions. This classification could be particularly useful in the identification of geographical inequalities and potential deficiencies related to the effectiveness of health care services

La incapacidad temporal por contingencia común (ITcc) representa un elevado coste social. Cualquier esfuerzo para desarrollar políticas orientadas a mejorar la gestión de los episodios de ITcc y facilitar el retorno al trabajo (RAT) debe pasar por conocer cuáles son los factores que impactan en la duración de la ITcc. El objetivo de esta tesis es examinar qué factores del entorno laboral intervienen en la duración de la ITcc y analizar el valor pronóstico de la percepción del trabajador sobre el episodio de ITcc y sus expectativas de retornar al trabajo respecto a la duración de los episodios. A partir de una cohorte prospectiva de trabajadores en situación de ITcc de más de 15 días de duración y mediante modelos de regresión de Cox se observó que la exposición a un nivel alto de actividad física en el trabajo y trabajar con la espalda torcida, inclinada o doblada se asociaron a una mayor duración de la ITcc hasta el RAT. Los trabajadores que percibían un mayor apoyo al RAT por parte de sus empresas se reincorporaron antes al trabajo, mientras que aquellos que declaraban necesitar más tiempo para llegar a realizar el mismo trabajo y tenían escasas expectativas de reincorporarse a la vida laboral presentaron episodios de ITcc más largos. Las conclusiones de esta tesis apoyan la necesidad de incorporar a la empresa en la investigación de la ITcc y en el proceso de reincorporación al trabajo tras un episodio de ITcc. / Temporary sickness absence (SA) benefits for non-work-related illness carry a high social cost. Any effort to develop policies aimed at improving the management of an SA episode by facilitating return to work (RTW) should start by determining which factors influence its duration. The objective of this thesis is to examine which work environment factors affect SA duration and to analyze the prognostic value of worker perceptions regarding their SA episode and RTW expectations on the duration of the SA episode. In the context of a prospective cohort of workers with a SA episode of greater than 15 days, and using Cox regression models, we observed that high physical demands at work and working with the back twisted or bent were associated with a longer time to RTW. Workers who perceived a greater level of employer support for RTW returned to work earlier, whereas workers who felt they were not ready to return and/or had little expectations of doing so had longer episodes of SA. The conclusions of this thesis support the need to engage employers in SA research and in the RTW process following a non-work-related sick leave episode.

Alterations in the expression of carbohydrates and the enzymes involved in their synthesis (glycosidases and glycosyltransferases) can be considered as universal feature of malignant transformation. Iminosugars, monosaccharide analogues compounds, have emerged as a new class of glycosidase inhibitors and have been suggested as therapeutic tools to inhibit tumour metastasis. The addition of an N-alkyl chain to iminosugars seems to increase their efficiency. We have test the cytotoxicity of D-fagomina and (2R,3S,4R,5S)-2-(hydroxymethyl)-5-methylpyrrolidine-3,4-diol and their N-alkyl derivatives. The N-alkyl derivative have shown an inhibition of α-L-fucosidases i α-D-glucosidases. Lewis antigens are fucosylated oligosaccharides carried by glycoproteins and glycolipids, synthesized by the sequential action of fucosyltransferases (FucT) and sialyltransferases (ST). Their aberrant expression such as the over expression of sialylated antigens (sLea and sLex) has been viewed as one of the underlying mechanisms for metastasis in different carcinomas, due to the interaction of those antigens with the E-selectin present on endothelial cells that mediate the extravasation of cancer cells. Clinical studies have described that the presence of chronic inflammation in the digestive tract increase the risk of carcinogenesis. Therefore we have described the regulation by pro-inflammatory cytokines (IL-1β and IL-6) of fucosyltransferases involved in Lewis antigen synthesis. In the other hand, we have studied FucT III and FucT V implications in the synthesis of Lewis antigens and how changes on Lewis antigens expression pattern alter the adhesion capacities of MKN45 cells. / Un tret característic del procés carcinogènic es l’alteració de l’expressió i estructura dels carbohidrats i dels enzims que els sintetitzen (glicosidases i glicosiltransferases). Els iminosucres, compostos anàlegs als monosacàrids, s’han descrit com a potents inhibidors de glicosidases pel que han estat proposats com a possible teràpia per inhibir la metàstasis. La incorporació d’una cadena N-alquilada als iminosucres sembla incrementar la seva eficàcia, nosaltres hem testat la citotoxicitat de la D-fagomina i del (2R,3S,4R,5S)-2-(hydroxymethyl)-5-methylpyrrolidine-3,4-diol i els seus derivats N-alquilat, aquest últims han mostrat una inhibició in vitro de la α-L-fucosidases i de la α-D-glucosidases. Els antígens Lewis són oligosacàrids presents en posicions terminals dels carbohidrats de glicoproteïnes i glicolípids, sintetitzats per l’acció seqüencial de fucosiltransferases (FucT) i sialiltransferases (ST). Canvis en l’expressió d’aquests antígens com la sobre-expressió dels antígens sialitzats (sLea i sLex) faciliten la metàstasis de les cèl•lules tumorals, degut principalment a la interacció entre aquest antígens i la E-selectina present a la superfície de les cèl•lules endotelials. Estudis clínics han demostrat que la inflamació crònica incrementa el risc de carcinogènesis en càncers de l’aparell digestiu. Pel que hem descrit la regulació per citoquines inflamatòries (IL-1β i IL-6) de les fucosiltransferases implicades en la síntesis dels antígens Lewis. Per altra banda hem estudiat la implicació de FucT III i FucT V en la síntesis dels antígens Lewis, i com aquest canvi en el patró d’expressió d’aquests antígens afecta la capacitat d’adhesió de les cèl•lules tumorals.

The group of positive strand RNA ((+)RNA) viruses includes numerous plant, animal and human pathogens such as the hepatitis C virus (HCV). Their viral genomes mimic cellular mRNAs, however, besides acting as messengers for translation of viral proteins, they also act as templates for viral replication. Since these two functions are mutually exclusive, a key step in the replication of all (+) RNA viruses is the regulated exit of the genomic RNAs from the cellular translation machinery to the viral replication complexes. By using a model system that allows the replication of the plant (+) RNA Brome Mosaic Virus in yeast, it was shown by our group that the cellular decapping activators Dhh1, LSm1 and PatL1 play a key role in such transition. The LSm1 protein is a subunit of the LSm1-7 complexes. We have recently shown that these complexes interact directly with sequences in the BMV genome and that these interactions regulate the translation and replication of BMV. Interestingly, the LSm1 homolog in bacteria, Hfq, is required for the replication of the (+) RNA bacteriophage Qβ in E. coli.Since all (+)RNA viruses need to regulate the exit of the viral genome from the cellular translation machinery to replication and these proteins are conserved from yeast to humans, We hypothesized that the human homologues of Lsm1-7/Dhh1/Pat1 are required for the replication of human (+) RNA viruses. In this work we proved this hypothesis by showing that HCV translation and replication depend on these cellular proteins. Moreover, the requirement of these factors for efficient HCV RNA translation was linked exclusively to the 5´ and 3´ nontranslated regions (NTRs) of the viral genome. Furthermore, the LSm1-7 complex specifically interacts in vitro with essential cis-acting HCV RNA elements located in the NTRs. El grupo de virus de RNA de cadena de polaridad positiva ((+)RNA) incluye numerosos patógenos de plantas, animales y humanos, tales como el virus de la Hepatitis C (VHC). Sus genomas virales imitan a los RNAm celulares, sin embargo, además de actuar como mensajeros para la traducción de proteínas virales, también actúan como moldes para la replicación viral. Debido a que estas dos funciones son mutuamente excluyentes, un paso clave en la replicación de todos los virus (+) RNA es la salida regulada del RNA genómico desde la maquinaria de traducción celular hacia las complejos de replicación virales. Utilizando un sistema modelo que permite la replicación del virus del mosaico del bromo (VMB), un virus (+) RNA de plantas, en levaduras, nuestro grupo ha demostrado que los activadores de decapping celulares Dhh1, LSm1 y Pat1 juegan un papel clave en este paso. La proteína LSm1 es una subunidad del complejo celular LSm1-7. Hemos demostrado recientemente que dichos complejos interactúan directamente con secuencias específicas en el genoma del VMB y que dichas interacciones regulan la traducción y replicación del VMB. De manera interesante, la proteína homologa de LSm1 en bacterias, Hfq, es necesaria para la replicación del bacteriófago (+) RNA Qβ en E. coli.Debido a que todos los virus (+) RNA necesitan regular la salida del genoma viral desde la maquinaria traduccional de la célula hacia los complejos de replicación virales, y que las proteínas Dhh1, LSm1-7 y Pat1 están conservadas de levaduras a humanos, nuestra hipótesis es que lo homólogos humanos de Lsm1-7/Dhh1/Pat1 son requeridos para la replicación de virus (+)RNA de humanos. En este trabajo, hemos demostrado esta hipótesis mostrando que la traducción y la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) dependen de estas proteínas celulares. Más aún, el requerimiento de estos factores para una eficiente traducción del genoma del VHC está vinculado de manera exclusiva a las regiones no traducidas (RNT) 5´ y 3´ del genome viral. Además, el complejo cellular LSm1-7 interactúa in vitro de manera específica con elementos esenciales del RNA del VHC que actúan en cis localizados en las RNTs.

La metilació de les lisines de les histones està implicada en les funcions associades a la cromatina, com l’expressió gènica o la formació d’heterocromatina. És una modificació covalent afegida per metiltransferases d’histones i eliminada per desmetilases d’histones, que han estat descobertes recentment. Hem caracteritzat els grups de desmetilases que contenen dominis Jumonji C i Jumonji N a l’organisme model Drosophila melanogaster. Observem que les dues dKDM4 actuen sobre H3K36me3 i H3K9me3 i que LID/dKDM5 desmetila H3K4me3. La distribució d’HP1a es veu afectada per la sobreexpressió de dKDM4A. A més, hem analitzat la localització de LID/dKDM5 als discos imaginals d’ala i quins efectes té LID sobre l’expressió gènica i la trimetilació de H3K4 en aquest teixit. Hem observat que LID es troba als llocs d’inici de la transcripció de gens actius relacionats amb diferenciació i desenvolupament. Els gens diana de LID contenen H3K4me3 i H3K36me3 i RNAPII fosforilada a la serina 5 i a la serina 2. Una disminució de lid provoca una lleu baixada en l’expressió dels seus gens diana, la qual cosa suggereix que la desmetilasa té un paper en l’ajust dels nivells d’expressió. / Histone lysine methylation is involved in chromatin related cell functions, such as gene expression or heterochromatin formation. It is a covalent modification added by histone methyltransferases and removed by histone demethylases, discovered in the recent years. We characterized the groups of demethylases that contain both Jumonji C and Jumonji N domains in the model organism 2 Drosophila melanogaster. We show that dKDM4s act on H3K36me3 and H3K9me3 and LID/dKDM5 targets H3K4me3. HP1a distribution is affected by dKDM4A overexpression. In addition, we analyzed LID/dKDM5 localization in wing imaginal discs and how LID affects gene expression and trimethylation of H3K4 in this tissue. We observed that LID localizes at the transcription start sites of active genes related to development and differentiation. LID target genes contain H3K4me3 and H3K36me3 and RNAPII, phosphorylated at serine 5 and serine 2. Downregulation of lid produces a weak decrease in the expression of LID targets, suggesting a role of the demethylase in fine-tuning expression levels.

El tabaquismo es una enfermedad crónica y recurrente caracterizada por la necesidad imperiosa o compulsiva de consumir nicotina para experimentar la sensación de placer característica de su uso, a pesar de las consecuencias negativas de su consumo. La adicción a la nicotina es un proceso en el que están implicados diferentes sistemas de neurotransmisión, entre ellos el sistema opioide endógeno. Dicho sistema está compuesto por una serie de familias de péptidos opioides que actúan sobre tres tipos de receptores denominados receptores opioides. Este sistema está implicado, entre otras respuestas, en el control del dolor así como en la motivación y el refuerzo inducido por las drogas de abuso.El objetivo de la presente Tesis Doctoral fue determinar la implicación del sistema opioide endógeno en las propiedades adictivas de la nicotina. Los estudios que hemos realizado demuestran que los diferentes componentes del sistema opioide endógeno participan en las respuestas comportamentales de la nicotina, principalmente aquellas relacionadas con la adicción. Así, tanto los péptidos opioides derivados de la proencefalina, como los receptores opioides δ, modulan los efectos reforzantes de la droga mientras que los péptidos opioides derivados de la prodinorfina intervienen en los aspectos aversivos y/o disfóricos de la misma. Además, es necesaria la participación de las encefalinas endógenas y de los receptores opioide μ para que la nicotina induzca sus efectos antinociceptivos agudos y los fenómenos de dependencia física. Los receptores opioides μ y κ modulan de manera opuesta la tolerancia a los efectos antinociceptivos inducidos por la nicotina.Nuestros estudios revelan que los efectos adictivos de la nicotina están mediados por el sistema opioide endógeno. Con nuestros datos aportamos una perspectiva para el desarrollo de compuestos que podrían ser utilizados como una alternativa terapéutica en el fenómeno de la adicción a la nicotina. / Tabaquism is a chronic and recurrent disease that is characterized by the overwhelming and compulsive need for nicotine consumption. Nicotine addiction involves different neurotransmission systems. Among them, the Endogenous Opioid System is postulated to play an important role in the nicotine addiction process, although the specific mechanisms by which this role may be exerted have not been clearly elucidated yet. The Endogenous Opioid System comprises a series of families of opioid peptides that bind to three different types of opioid receptors: μ, δ and κ opioids receptors. Among other features in the nervous system, the Endogenous Opioid System has been related to the motivation and reinforcing properties of drugs of abuse as well as pain control. The aim of the present PhD Thesis has been to dissect the role of the Endogenous Opioid system in the addictive properties of nicotine. Our results demonstrate that different components of the endogenous opioid system are involved in the behavioral responses induced by nicotine, and very importantly in those responses related to nicotine addiction. Thus, both opioids derived from pro-enkephalin and δ-opioids receptors modulate the reinforcing effects of nicotine whereas opioid peptides derived from pro-dinorphin participate in the aversive and/or disphoric effects of this drug. Furthermore, as we have observed the participation of the endogenous enkephanins and µ-opioid receptors are necessary in order to experience both nicotine dependence and acute antinociceptive effects. The μ and κ opioid receptors are involved in different manners in the antinociceptive tolerance of nicotineThis study shows that the addictive effects of nicotine are mediated by the endogenous opioid system. In addition, our data provides a new perspective that might be used as a therapeutic alternative for the development of new drugs targeting nicotine addiction phenomenon.

La β-oxidació dels àcids grassos al mitocondri és una de les principals fonts per a l’obtenció d’energia per a les cèl·lules. Per a que ocorri, cal que els àcids grassos siguin transportats a la matriu mitocondrial; aquesta funció és duta a terme per enzims amb activitat aciltransferasa. Diversos enzims pertanyen a aquesta família, segons la grandària de l’àcid gras emprat com a substrat: La carnitina acetiltransferasa (CrAT o CAT) utilitza acetil-CoA com a substrat. La carnitina octanoiltransferasa (CrOT o COT) exerceix el transport d’àcids grassos d’entre 8 i 10 carbonis entre els peroxisomes i els mitocondris Les carnitines palmitoiltransferases (CPT) 1 i 2 exerceixen el transport d’àcids grassos de cadena llarga (LC-CoA, de l’acrònim en anglès) d’entre 16 i 20 carbonis