La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) permet de traiter l'ensemble des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP), mais aussi d'atténuer l'apparition les dyskinésies L-Dopa induites, grâce notamment à une réduction massive, voire complète, des prises de L-Dopa chez les patients stimulés. Toutefois, les mécanismes in fine qui sous-tendent l'efficacité thérapeutique de la SHF du NST chez l'homme ne sont pas encore élucidés, tout comme les possibles interactions pouvant exister entre les effets induits par la SHF du NST et ceux (synergiques ou non) d'un traitement à la L-DOPA.<br />Notre travail a porté principalement sur l'animal anesthésié, sain ou hémiparkinsonien, traité de manière chronique ou aiguë à la L-Dopa, et soumis ou non à la SHF du NST. Dans une première partie expérimentale, nous avons analysé chez le rat sain les modifications neurochimiques (variations des contenus en glutamate et en GABA mesurées par microdialyse intracérébrale) induites par la SHF du NST sur des structures situées à distance du NST mais impliquées directement ou indirectement dans les circuits moteurs, comme la region Fr3 du cortex moteur, le colliculus supérieur et le noyau ventro-médian du thalamus.Dans une deuxième partie, nous avons essayé de déterminer si la SHF du NST pouvait modifier la réponse à la L-Dopa (suite à un traitement chronique ou aigu) sur les contenus en dopamine (et ses métabolites DOPAC et HVA), en glutamate et en GABA. Les principaux résultats obtenus mettent en exergue une interaction synergique entre les effets d'une injection unique de L-Dopa et ceux induits par la SHF du NST. En effet, il apparaît que cette stimulation stabilise les taux élevés de dopamine suite au traitement L-Dopa, retardant ainsi son métabolisme. Ces résultats pourraient donc apporter de arguments intéressants concernant les effets bénéfiques de la SHF du NST observés chez les malades parkinsoniens, notamment dans la stabilisation des fluctuations motrices. <br />Les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments pour la compréhension des mécanismes de la SHF du NST, et amènent de nouvelles perspectives justifiant l'intérêt thérapeutique de la SHF dans la maladie de Parkinson.

Dopamine agonist therapy and deep brain stimulation (DBS) are both linked to increased impulsivity in Parkinson’s disease (PD), but the underlying mechanisms remain unclear. We trained intact and PD-like rats on a rat gambling task (rGT) measuring impulsive choice and premature responding. Animals were then retested with/without treatment, pramipexole (PPX) or DBS, administered chronically prior to rGT testing. Early PD-like rats did not exhibit major differences in rGT performance or treatment response. Our work suggests that DBS and PPX are not intrinsically linked with increases in impulsivity. Neither DBS nor PPX disrupted gambling-like behaviour in our paradigm, while differential effects on premature and perseverant responding in the task were observed with treatment. Based on our findings, the previously reported ability of PPX to increase impulsive choice might not be mediated by the dopamine D3 receptor. Interestingly, our work suggests that the effects of STN-DBS on impulse control might be amplitude-dependent.

Dopamine agonist therapy and deep brain stimulation (DBS) are both linked to increased impulsivity in Parkinson’s disease (PD), but the underlying mechanisms remain unclear. We trained intact and PD-like rats on a rat gambling task (rGT) measuring impulsive choice and premature responding. Animals were then retested with/without treatment, pramipexole (PPX) or DBS, administered chronically prior to rGT testing. Early PD-like rats did not exhibit major differences in rGT performance or treatment response. Our work suggests that DBS and PPX are not intrinsically linked with increases in impulsivity. Neither DBS nor PPX disrupted gambling-like behaviour in our paradigm, while differential effects on premature and perseverant responding in the task were observed with treatment. Based on our findings, the previously reported ability of PPX to increase impulsive choice might not be mediated by the dopamine D3 receptor. Interestingly, our work suggests that the effects of STN-DBS on impulse control might be amplitude-dependent.

Neurotoxins, in the general sense, represent novel chemical structures which when administered in vivo or in vitro, are capable of producing neuronal damage or neurodegeneration - with some degree of specificity relating to neuronal phenotype or populations of neurons with specific characteristics (.e., receptor type, ion channel type, astrocyte-dependence, etc.). The broader term 'neurotoxin' includes this categorization but extends the term to include intra- or extracellular mediators involved in the neurodegenerative event, including necrotic and apoptotic factors. Moreover, as it is recognized that astrocytes are essential supportive satellite cells for neurons, and because damage to these cells ultimately affects neuronal function, the term 'neurotoxin' might reasonably be extended to include those chemical species which also adversely affect astrocytes. This review is intended to highlight developments that have occurred in the field of 'neurotoxins' during the past 5 years, including MPTP/MPP+, 6-hydroxydopamine (6-OHDA), meth-amphetamine; salsolinol; leukoaminochrome-o-semi-quinone; rotenone; iron; paraquat; HPP+; veratridine; soman; glutamate; kainate; 3-nitropropionic acid; peroxynitrite anion; and metals (copper, manganese, lead, mercury). Neurotoxins represent tools to help elucidate intra- and extra-cellular processes involved in neuronal necrosis and apoptosis, so that drugs can be developed towards targets that interrupt the processes leading towards neuronal death.

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble dégénératif du système nerveux central qui affecte principalement les personnes âgées. Son principal traitement est la L-3,4-dihydroxyphénylalanine (L-DOPA), qui malheureusement provoque des problèmes handicapants tels que les dyskinésies et les psychoses à la suite d’une administration chronique. Peu de traitements sont disponibles pour réduire efficacement ces complications et certains interfèrent avec l’effet thérapeutique de la L-DOPA, alors que d’autres induisent des effets secondaires potentiellement dangereux pour la vie des patients. Il est donc crucial de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Des études cliniques et précliniques ont montré que le site de liaison de la glycine du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) est une cible thérapeutique prometteuse pour les problèmes moteurs de la MP. En effet, la stimulation de celui-ci augmenterait la transmission glutamatergique via la voie hyperdirecte des ganglions de la base, et par conséquent favoriserait l’inhibition du thalamus qui mènera à une moindre activation du cortex moteur, et donc possiblement moins de dyskinésies. De plus, puisque l’activation des récepteurs NMDA le long de la voie nigro-striée augmente la libération de dopamine dans le striatum, il est possible qu’un effet antiparkinsonien soit également obtenu. L’objectif de cette étude est de caractériser les potentiels anti-dyskinétique, antipsychotique et antiparkinsonien de l’inhibition sélective du transporteur de la glycine 1 (GlyT1) chez deux modèles animaux de la MP. Le chapitre 1 décrit le développement et la validation d’une nouvelle méthode de détection pour quantifier les niveaux plasmatiques du bitopertin, un inhibiteur du GlyT1. Le chapitre 2 détermine le profil pharmacocinétique du bitopertin chez le rat, à la suite d’une administration sous-cutanée. Le chapitre 3 évalue l’effet du bitopertin sur la dyskinésie et le parkinsonisme chez le rat hémi-parkinsonien, montrant une amélioration significative de la dyskinésie et du parkinsonisme. Le chapitre 4 évalue l’effet de l’ALX-5407, un inhibiteur du GlyT1, sur la dyskinésie et les comportements de types psychotiques chez le ouistiti lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), démontrant une amélioration de la sévérité globale de la dyskinésie, des comportements de type psychose et du parkinsonisme. Dans l’ensemble, ces résultats fournissent des données convaincantes pour soutenir le potentiel thérapeutique de l’inhibition de GlyT1. De plus, le bitopertin a fait l’objet d’essais cliniques approfondies pour le traitement de la schizophrénie, et a présenté un profil de sécurité et de tolérance bien documenté, ce qui en fait un candidat attrayant pour une nouvelle étude clinique dans le traitement de la MP. / Parkinson's disease (PD) is a degenerative disorder of the central nervous system that primarily affects older people. Its main treatment is L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), which unfortunately causes disabling problems such as dyskinesias and psychosis following chronic administration. Few treatments are available to effectively reduce these complications, and some interfere with the therapeutic effect of L-DOPA, while others induce potentially life-threatening side effects. It is therefore crucial to discover new therapeutic targets. Clinical and preclinical studies have shown that the glycine site of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor is a promising therapeutic target for motor problems in PD. Indeed, this may increase glutamatergic transmission via the hyperdirect pathway of the basal ganglia, and consequently promote inhibition of the thalamus, which will lead to minimal activation of the motor cortex, and therefore possibly less dyskinesia. Additionally, since activation of NMDA receptors along the nigrostriatal pathway increases dopamine release in the striatum, it is possible that an antiparkinsonian effect is also achieved. The objective of this study is to characterize the anti-dyskinetic, antipsychotic and antiparkinsonian potentials of selective inhibition of glycine transporter 1 (GlyT1) in two animal models of PD. Chapter 1 describes the development and validation of a new detection method to quantify plasma levels of bitopertin, a GlyT1 inhibitor. Chapter 2 determines the pharmacokinetic profile of bitopertin in rats, following subcutaneous administration. Chapter 3 evaluates the effect of bitopertin on dyskinesia and parkinsonism in hemi-parkinsonian rats, showing a significant improvement in dyskinesia and parkinsonism. Chapter 4 evaluates the effect of ALX-5407, a GlyT1 inhibitor, on dyskinesia and psychotic-like behaviours in marmosets injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), demonstrating an improvement in the overall severity of dyskinesia, psychosis-like behaviours, and parkinsonism. Taken together, these results provide compelling data to support the therapeutic potential of GlyT1 inhibition. Additionally, bitopertin has been extensively tested in clinical trials for the treatment of schizophrenia, and has demonstrated a well-documented safety and tolerability profile, making it an attractive candidate for further clinical study in the treatment of the PD.