Les maladies cardiovasculaires les plus fréquentes responsable du décès chez l'homme sont le choc septique et l'infarctus du myocarde. Le choc septique est l'illustration la plus caricaturale des conséquences néfastes que peut entraîner le développement d'une réponse inflammatoire dérégulée. Tout comme pour l'infarctus du myocarde, de nombreuses inhibitions expérimentales pharmacologiques de la réponse immunitaire innée au cours du choc septique se sont révélées bénéfiques, et ont conduit à la mise en place d'études cliniques de grande ampleur étudiant l'efficacité de différentes molécules anti- inflammatoires. Malheureusement, aucune efficacité significative n'a pu être démontrée en termes de mortalité. Un des acteurs essentiels au développement de cette réponse inflammatoire est TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1 (TREM-1). TREM-1 est un récepteur de la superfamille des immunoglobulines présent à la surface des neutrophiles et des monocytes/macrophages. Il joue un rôle important dans l'amplification de la réponse inflammatoire au cours aussi bien de pathologies infectieuses qu'inflammatoires non septiques. D'après nos résultats, nous avons constaté que TREM-1 semblait posséder un rôle de senseur pour différents signaux de danger, avec comme résultante l'amplification de la réponse inflammatoire. La modulation pharmacologique de TREM-1 par un peptide de synthèse (LR12) apparaît donc prometteuse en ce sens qu'elle ne s'accompagne jamais d'une inhibition complète de la réponse inflammatoire. Des résultats dans le choc septique et l'infarctus du myocarde certes expérimental, confirment l'efficacité de cette approche / The most frequent cardiovascular diseases people in charge of the death at the man are the septic shock and the myocardial infarction. Septic shock is the most caricatural illustration of the fatal consequences, which the development of a deregulated inflammatory response can involve. Just like for the myocardial infarction, of many pharmacological experimental inhibitions of the innate response during the septic shock appeared beneficial, and led to the installation of clinical studies of great width studied the effectiveness of various molecules anti-inflammatory drugs. Unfortunately, no significant effectiveness could be shown in terms of mortality. One of the actors essential with the development of this inflammatory response is TREM-1 (Triggering Receptor Expressed one Myeloid cells-1 (TREM-1). TREM-1 is a receptor of the superfamily of the immunoglobulin expressed by the neutrophils and monocytes/macrophages. TREM-1 is an amplifier of the inflammatory response in the inflammatory and infectious pathology. According to our results, we noted that TREM-1 seemed to have a role of sensor for various signals of danger, with like resultant the amplification of the inflammatory response. The pharmacological modulation of TREM-1 by a peptide of synthesis (LR12) thus appears promising in the sense that it is never accompanied by a complete inhibition of the inflammatory response. Results in the septic shock and the myocardial infarction certainly experimental, confirm the effectiveness of this approach

Contexte : Les maladies pulmonaires comme l'asthme ou la mucoviscidose représentent des problèmes majeurs de santé publique. Elles se manifestent par une inflammation chronique avec une production accrue de cytokines pro-inflammatoires et à terme une dégradation de la fonction respiratoire. Les efforts thérapeutiques tentent, d'un côté, de contrôler la réaction inflammatoire et aussi d'améliorer la biodisponibilité médicamenteuse. Objectif : Notre objectif est d'explorer l'implication des phospholipases dans l'inflammation et le rôle des transporteurs peptidiques dans le transport des antibiotiques dans la mucoviscidose. Nous avons aussi cherché à comprendre l'effet d'une supplémentation en cobalamine sur l'efficacité de la dexaméthasone dans un contexte inflammatoire. Méthodes : Des techniques immunologiques, électrophorétiques, de culture cellulaire, d'immunoprécipitation et d'expression génique sont utilisées sur des lignées bronchiques humaines normales ou mucoviscidosiques. Résultats : 1) La PC-PLC est constitutivement suractivée dans les cellules mucoviscidosiques et conduit à une surproduction d'arachidonate, à une surexpression de Cox-2, une surproduction de PGE2, une surexpression d'interleukine-8, et au défaut de régulation beta-adrénergique de la sécrétion. L'inhibition de cette enzyme par le D609 permet de corriger tous ces défauts. 2) L'activité du transporteur peptidique, impliquée dans le transport d'antibiotiques, PEPT2, a été caractérisée dans les cellules bronchiques normales (Vm = 115 pmol/106 cellules/min ; Km = 15µM). Ce transporteur n'est pas influencé par un contexte inflammatoire. Ce transporteur est inactif dans les cellules CF. 3) La cobalamine potentialise l'effet de la déxaméthasone sur la sécrétion et l'expression des cytokines pro-inflammatoires induite par le TNFa et l'histamine. Conclusions/perspectives : Cette étude devrait permettre 1) de mettre en lumière l'importance de la PC-PLC comme cible pharmacologique potentielle dans la mucoviscidose. 2) de comprendre la relative faible efficacité de l'antibiothérapie dans cette maladie et 3) de mettre en évidence une possible participation du cycle de la méthionine dans le processus inflammatoire / Background: Lung diseases such as asthma or cystic fibrosis are major public health problems. They are manifested by chronic inflammation with increased production of proinflammatory cytokines leading to respiratory failure. Current therapeutic is aimed at controling the inflammatory response and also at improving drug bioavailability. Objective: The objective is to explore the involvement of phospholipases in inflammation and the role of peptide transporters in the transport of antibiotics in cystic fibrosis. We also sought to understand the effect of cobalamin supplementation on the effectiveness of dexamethasone in an inflammatory context. Methods: immunological techniques, electrophoresis, cell culture, immunoprecipitation and gene expression are used on normal or cystic fibrosis human bronchial cell lines. Results : 1) PC-PLC is constitutively overactivated in cystic fibrosis cells and leads to overproduction of arachidonate, to overexpression of Cox-2 , an overproduction of PGE2 , an interleukin -8 overexpression , and to alteration of beta-adrenergic secretion. Inhibition of this enzyme by D609 corrects these defects. 2) The activity of the dipeptide carrier involved in the transport of antibiotics, PEPT2, was characterized in normal bronchial cells (Vm = 115 pmol/106 cells / min, Km = 15µM). This transporter is not affected by an inflammatory context. However, it was shown to be inactive in CF cells. 3) Cobalamin potentiates the effect of dexamethasone on the expression and secretion of pro-inflammatory cytokines induced by TNFa and histamine. Conclusions : This study should help 1) to highlight the importance of PC-PLC as a potential pharmacological target in cystic fibrosis. 2) to understand the relative ineffectiveness of antibiotics in this disease , and 3) to highlight a possible involvement of methionine cycle in the inflammatory process