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Effet protecteur de la modulation de TREM-1 au cours du sepsis et de l'infarctus du myocarde expérimental / Protective effects of TREM-1 modulation during sepsis and myocardial infarction

Boufenzer, Amir 01 October 2013 (has links)
Les maladies cardiovasculaires les plus fréquentes responsable du décès chez l'homme sont le choc septique et l'infarctus du myocarde. Le choc septique est l'illustration la plus caricaturale des conséquences néfastes que peut entraîner le développement d'une réponse inflammatoire dérégulée. Tout comme pour l'infarctus du myocarde, de nombreuses inhibitions expérimentales pharmacologiques de la réponse immunitaire innée au cours du choc septique se sont révélées bénéfiques, et ont conduit à la mise en place d'études cliniques de grande ampleur étudiant l'efficacité de différentes molécules anti- inflammatoires. Malheureusement, aucune efficacité significative n'a pu être démontrée en termes de mortalité. Un des acteurs essentiels au développement de cette réponse inflammatoire est TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1 (TREM-1). TREM-1 est un récepteur de la superfamille des immunoglobulines présent à la surface des neutrophiles et des monocytes/macrophages. Il joue un rôle important dans l'amplification de la réponse inflammatoire au cours aussi bien de pathologies infectieuses qu'inflammatoires non septiques. D'après nos résultats, nous avons constaté que TREM-1 semblait posséder un rôle de senseur pour différents signaux de danger, avec comme résultante l'amplification de la réponse inflammatoire. La modulation pharmacologique de TREM-1 par un peptide de synthèse (LR12) apparaît donc prometteuse en ce sens qu'elle ne s'accompagne jamais d'une inhibition complète de la réponse inflammatoire. Des résultats dans le choc septique et l'infarctus du myocarde certes expérimental, confirment l'efficacité de cette approche / The most frequent cardiovascular diseases people in charge of the death at the man are the septic shock and the myocardial infarction. Septic shock is the most caricatural illustration of the fatal consequences, which the development of a deregulated inflammatory response can involve. Just like for the myocardial infarction, of many pharmacological experimental inhibitions of the innate response during the septic shock appeared beneficial, and led to the installation of clinical studies of great width studied the effectiveness of various molecules anti-inflammatory drugs. Unfortunately, no significant effectiveness could be shown in terms of mortality. One of the actors essential with the development of this inflammatory response is TREM-1 (Triggering Receptor Expressed one Myeloid cells-1 (TREM-1). TREM-1 is a receptor of the superfamily of the immunoglobulin expressed by the neutrophils and monocytes/macrophages. TREM-1 is an amplifier of the inflammatory response in the inflammatory and infectious pathology. According to our results, we noted that TREM-1 seemed to have a role of sensor for various signals of danger, with like resultant the amplification of the inflammatory response. The pharmacological modulation of TREM-1 by a peptide of synthesis (LR12) thus appears promising in the sense that it is never accompanied by a complete inhibition of the inflammatory response. Results in the septic shock and the myocardial infarction certainly experimental, confirm the effectiveness of this approach
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Evolution de la prise en charge et du pronostic des syndromes coronariens aigus en France entre 1995 et 2010 / Evolution of the management and prognosis of acute coronary syndromes in France between 1995 and 2010

Puymirat, Etienne 26 November 2013 (has links)
Dans les pays « développés », les syndromes coronariens aigus (SCA) représentent une pathologie fréquente et grave et les maladies cardiovasculaires restent la première cause de mortalité en Europe. Au cours de la dernière décennie, pourtant, plusieurs travaux épidémiologiques ont suggéré une baisse sensible de l'incidence des infarctus et la mortalité cardiovasculaire est dorénavant en recul dans de très nombreux pays, dont la France. La cardiologie est une des disciplines médicales qui a connu les plus grands bouleversements au cours des 25 dernières années et la prise en charge des SCA ainsi que le profil des patients ont considérablement évolué. Dans ce contexte, il nous a paru intéressant d'étudier la manière dont le devenir des patients présentant un infarctus aigu pouvait participer à cette baisse générale de la mortalité cardio-vasculaire. A partir de quatre enquêtes longitudinales successives répertoriant les SCA (USIK 1995, USIC 2000, FAST-MI 2005, FAST-MI 2010) et de l’observatoire national des actes de cardiologie interventionnelle (ONACI), nous avons observé, après standardisation sur les caractéristiques initiales des différentes cohortes, une baisse spectaculaire de la mortalité quel que soit le type de SCA (avec sus-décalage ST [SCA ST+] ou ST-elevation myocardial infarction [STEMI] ; sans sus-décalage ST [SCA ST-] ou non-ST-elevation myocardial infarction [NSTEMI]). Cette évolution peut être expliquée par plusieurs paramètres : amélioration de la prise en charge globale, meilleur suivi des recommandations, changement de profils des patients (pour les STEMI), développement de la stratégie invasive et utilisation de nouvelles thérapeutiques, évolution des techniques de cardiologie interventionnelle… Ainsi, il apparaît que l'amélioration du pronostic des patients atteints d'infarctus est bien un des éléments ayant pu contribuer à la baisse de la mortalité cardiovasculaire. L’enjeu aujourd’hui est de maintenir ces résultats, de renforcer les mesures de prévention et d’améliorer le pronostic à long terme en développant notamment les programmes d’éducation thérapeutique. / In developed countries, acute coronary syndromes (ACS) represent a common and serious disease, and cardiovascular disease remains the leading cause of death in Europe. During the last decade, however, several epidemiological studies have suggested a significant reduction in the incidence of myocardial infarction and cardiovascular mortality in many countries, including France. Over the past 25 years, Cardiology has dramatically evolved and the management of ACS, as well as patient risk profile have substantially changed. In this context, we aimed to evaluate how the outcomes of patients with acute myocardial infarction could participate in the general decline in cardiovascular mortality. From four successive longitudinal surveys including ACS (USIK 1995, USIC 2000, FAST-MI 2005, FAST-MI 2010) and the national observatory of interventional cardiology (ONACI) we observed, after standardization of the cohorts on baseline clinical characteristics, a dramatic decline in mortality regardless of the type of ACS (STEMI, ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI, non-ST-elevation myocardial infarction). This evolution can be explained by several factors: overall improvement in organization of care, better implementation of recommendations, substantial change in the patient risk profile (for STEMI), increasing use of invasive strategy and adjunctive therapies, improved technique for Interventional Cardiology ... Therefore, the improved prognosis of patients with myocardial infarction appears to be one of the factors that have contributed to the decline in cardiovascular mortality. For the future, the challenge will be to maintain these results, strengthen preventive measures and improve long-term prognosis in particular by developing the therapeutic education programs.
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Dépistage du vieillissement cardio-vasculaire : impact des nouveaux marqueurs d’imagerie / Cardiovascular aging and cardiac remodeling

Huttin, Olivier 10 March 2017 (has links)
Le vieillissement cardiaque est fortement associé à l’apparition d’une fibrose pouvant entrainer une dysfonction progressive du remplissage et de l’éjection ventriculaire. Le dépistage du remodelage et du vieillissement cardiovasculaire sont primordiaux afin de proposer des stratégies de prévention et de prises en charge spécifiques visant à retarder l’apparition ou ralentir la progression d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Les outils cliniques, biologiques ou d’imagerie sont insuffisamment performants à l’heure actuelle pour dépister ces modifications précoces ou prédire l’apparition de remodelage ultérieur de façon efficace. La réalisation d’une méta-analyse avec revue de la littérature, nous a permis de montrer la valeur de la déformation myocardique comme marqueur du remodelage cardiovasculaire dans le post-infarctus, mais nous a aussi éclairé sur la complexité du phénomène et le manque de preuves sur sa potentielle valeur additionnelle en pratique clinique. Après avoir validé les différents outils de quantification du remodelage dans nos cohortes, nous avons montré l’importance d’une expertise précise de la morphologie et de la fonction cardiaque lors d’un évènement aigu pour prédire un remodelage ultérieur. Nous avons précisé le rôle de la déformation myocardique dans la quantification de la taille de l’infarctus, sa sévérité et son éventuelle extension au ventricule droit. Enfin, nous avons mis en relation les paramètres de contractilité et de fonction vasculaire en montrant la valeur du couplage ventriculo artériel mesuré en IRM. Ces travaux ouvrent la voie pour une stratégie d’évaluation d’imagerie précoce en post-infarctus pouvant orienter les thérapeutiques de revascularisation et/ou de réhabilitation / Cardiovascular aging is strongly associated with myocardial fibrosis and progressive LV systolic/diastolic dysfunction including vascular stiffening. Cardiac remodeling with left ventricular parietal stress and hypertrophy take place over several years and can ultimately lead to the occurrence of heart failure. Clinical, biological or imaging tools are currently insufficient to detect early changes or to predict the onset of subsequent remodeling in an effective manner. However, if subclinical structural and functional cardiac abnormalities are not detected by conventional echocardiographic techniques, they may be evaluated by others imaging tools with the measurement of myocardial deformation parameters. We performed a systematic review suggesting that deformation imaging is associated with left ventricular volume and function changes regardless the mechanisms and deformation direction. But added strain predictive value over other clinical, biological and imaging variables remains to prove. After validation of various remodeling indices, we proved the add value of a comprehensive assessment of ventricule geometry and function to evaluate remodeling after an acute event. We confirmed the central role of myocardial deformation for infarct size quantification and detect right ventricle extension. Finally, we used vascular function measured by MRI to demonstrate the relation between ventriculo-arterial coupling and remodeling. Further studies are needed to assess the gain in information provided by strain and these new biomarkers.
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Rôle des cellules myéloïdes et lymphoïdes dans le remodelage cardiaque post-ischémique / Role of myeloid and lymphoid cells in cardiac post-ischaemic remodelling

Pinto, Cristina 23 November 2017 (has links)
Après un infarctus, les acteurs de l’immunité innée et adaptative contrôlent le remodelage et la fonction cardiaque. Dans un premier travail, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires définissant le rôle des monocytes et des macrophages, composants majeurs de l’immunité innée. En particulier, nous avons analysé le rôle de deux récepteurs MertK (myeloid-epithelial-reproductive receptor tyrosine kinase) et Mfge8 (milk fat globule epidermal growth factor-like factor 8), susceptibles d’être impliqués dans la reconnaissance des débris cellulaires peuplant la zone infarcie. L’invalidation de MertK et Mfge8 in vivo chez la souris augmente l’accumulation des cellules apoptotiques, aggrave la fibrose et accroit la taille de l’infarctus par rapport aux souris contrôles. De plus, l’expression du facteur pro-angiogenique VEGF-A, est significativement réduite 3 jours post-infarctus chez les souris chimères Mertk-/-Mfge8-/- par rapport aux animaux contrôles. Enfin, l’invalidation de l’expression de VEGF-A dans les cellules myéloides augmente la fibrose et la taille de l’infarctus et diminue la fonction cardiaque. Ainsi, la reconnaissance des débris cellulaires par Mertk et Mfge8 promeut la libération de VEGF-A par les monocytes et macrophages et participe à la restauration de la densité capillaire et de la fonction cardiaque post-infarctus. Dans un deuxième travail, nous avons abordé les voies de signalisation intracellulaires sous-tendant les effets d’un acteur majeur de l’immunité adaptative, le lymphocyte B. Après un infarctus, les lymphocytes B libèrent la chimiokine Ccl7, qui en se fixant sur son récepteur CCR2, déclenche une mobilisation des monocytes inflammatoires de la moelle osseuse vers le sang puis leur recrutement délétère dans la zone infarcie. Nous avons notamment montré que des activateurs des lymphocytes B, comme des stimuli inflammatoires, stimulent la libération de Ccl7, en partie en initiant des voies de signalisation intracellulaires dépendantes du micro-RNA (miR)21. L’administration exogène de lymphocytes B déficients pour miR-21 améliore d’ailleurs la fonction et le remodelage cardiaque post-infarctus chez des souris immunodéficientes. miR21 cible le gène suppresseur de tumeur PTEN et ainsi augmente l’expression du facteur de transcription HIF1α. De fait, l’analyse par échocardiographie effectuée 14 jours après l’induction de l’infarctus montre une amélioration de la fonction cardiaque ainsi qu’une diminution de la taille de l’infarctus et de la fibrose interstitielle chez les souris invalidées pour HIF1α spécifiquement dans les lymphocytes B par rapport aux contrôles. Les taux de la chimiokine CCL7 dans le plasma de ces souris sont aussi significativement réduits à J1 et J3 post infarctus ; ainsi que la mobilisation et le recrutement monocytaire. Il apparaît donc que la voie de signalisation impliquant miR21/HIF1α conditionne l’effet délétère des lymphocytes B dans un contexte d’infarctus aigu du myocarde. Ces travaux ont permis de révéler des facteurs majeurs de la régulation fine de la réaction inflammatoire post-ischémique, et de souligner l’efficacité potentielle de stratégies thérapeutiques modulant l’activité des cellules immunitaires dans le décours des pathologies cardiaques. / After a myocardial infarction, the innate and adaptive immunity play a role in post ischaemic remodelling and cardiac function. In a first work, we have been interested in the molecular mechanism of the role of monocytes and macrophages, the major innate immunity components. In particular, it has been analysed the function of, the myeloid-epithelial reproductive protein tyrosine kinase (Mertk) and the milk fat globule epidermal growth factor (Mfge8) and their implication in directing cardiac remodelling by skewing the inflammatory response after myocardial infarction. Compared with wild-type, Mertk-deficient (Mertk−/−), or Mfge8- deficient (Mfge8−/−) animals, Mertk−/−/Mfge8−/− mice displayed greater alteration in cardiac function and remodelling. In parallel, Mertk−/−/Mfge8−/− bone marrow chimeras manifested increased accumulation of apoptotic cells, enhanced fibrotic area, and larger infarct size, as well as reduced angiogenesis and VEFA expression. Combined Mertk and Mfge8 deficiency in myeloid cells either obtained from in vitro differentiation of bone marrow cells or isolated from infarcted hearts altered their capacity of efferocytosis and subsequently blunted vascular endothelial growth factor A (VEGFA) release. On the contrary, the recognition of necrotic cells by Mertk and Mfge8 promote VEGFA liberation improving cardiac function and angiogenesis. In the second work, we have focused on intracellular signalling pathway underlying the effects of another important actor of adaptive immunity, the B lymphocytes. After acute myocardial infarction multiple subtypes of inflammatory cells are known to orchestrate post-ischemic cardiac remodelling. In particular, Mature B lymphocytes selectively produce Ccl7 chimiokine and fixed on its CCR2 receptor it is able to induce monocyte mobilization and recruitment to the heart, leading to enhanced tissue injury and deterioration of myocardial function. Many B lymphocytes activators, such as inflammatory stimuli, may promote CCL7 release partially involving an intracellular signalling pathway depending on the micro-RNA miR21. We speculate that endogenous activation of the miR21/HIFα-related pathways balances the effect of B lymphocytes on post-ischemic cardiac remodelling. The treatment with TLR ligands resulted in induction of the microRNA miR-21, which targeted PTEN, leading to subsequent up regulation of HIF1α and HIF2α levels. In Rag1-/- immunodeficient mice with acute MI, we showed that re-supplementation with miR21-/- B lymphocytes restored cardiac repair and function when compared to injection of wild-type B cells. These effects were associated with a reduction in Ly6Chigh monocyte infiltration in the ischemic myocardium as well as with a decrease in infarct size and interstitial fibrosis. This work reveals several factors implicated in regulation of post-ischaemic inflammatory reaction, and underline the potential efficacity of a therapeutic strategy to module the activity of immune cells alongside the cardiovascular diseases.
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Implication des ARNs non codants dans l'infarctus du myocarde et le remodelage ventriculaire post-infarctus / Implication of non-coding RNAs in myocardial infarction and ventricular remodeling post-infarction

Zangrando, Jennifer 02 October 2015 (has links)
L’infarctus du myocarde (IDM), responsable du remodelage ventriculaire, peut conduire, s’il est délétère, à l’insuffisance cardiaque (IC), principale cause de mortalité à travers le monde. Les récentes découvertes ont montré l’implication des ARNs non codants, microARNs (miARNs) et les longs ARNs non codants (lncARNs), dans les processus physiologiques et pathologiques et notamment dans les maladies cardiovasculaires. L’objectif de ce travail a été d’étudier le potentiel des miARNs et des lncARNs en tant que biomarqueurs pronostiques et diagnostiques ainsi qu’en tant que cibles thérapeutiques dans l’IDM et le remodelage ventriculaire. Dans un premier temps, nous avons évalué le pouvoir diagnostique des miARNs sur une cohorte de patients présentant des douleurs thoraciques. Le miR-208b et le miR-499 ont montré une bonne capacité diagnostique de l’IDM, ne dépassant toutefois pas celle des troponines. Nous avons ensuite observé que le miR-150 présente une plus faible concentration dans le sang de patients avec un remodelage ventriculaire post-IDM par rapport aux patients sans remodelage, le positionnant comme un biomarqueur intéressant dans le pronostic de l’IC. Enfin, nous avons montré une régulation importante de plusieurs lncARNs dans le cœur de souris, 24 heures après IDM et 2 lncARNs, MIRT1 et MIRT2, ont été mis en avant pour leur association avec le remodelage. En conclusion, nos études ont montré l’utilité des ARNs non codants pour améliorer l’identification des patients à risque de développer une IC après IDM et ont permis également de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient prévenir le remodelage ventriculaire post-IDM / Myocardial infarction (MI responsible for left ventricular remodeling which can be deleterious and the development of heart failure (HF). HF is one of the leading causes of mortality worldwide and despite many improvements, it remains a major challenge in clinical practice. Recent discoveries in genomics have showed the involvement of non-coding RNAs, including microRNAs (miRNAs) and long non-coding RNAs (lncRNAs), in physiological and pathological processes and notably linked to cardiovascular diseases. The goal of this work was to study the potential of miRNAs and lncRNAs as prognostic and diagnostic biomarkers and as therapeutic targets in MI and left ventricular remodeling leading to HF. First, we evaluated the diagnostic value of miRNAs in patients with chest pain. MiRNA-208b and miR-499 have shown a good diagnostic capacity for MI. However, these miARNs failed to improve the diagnosis of MI by troponins. MiRNA-208b could also predict patient mortality after MI but this capacity was modest. Then, we observed that miR-150 was present at a low level in the blood of patients with left ventricular remodeling post-MI compared to patients without remodeling. Therefore, miRNA-150 is an interesting prognostic biomarker. Finally, we have shown a significant regulation of several lncRNAs in mouse heart, 24 hours after MI, and 2 lncRNAs, MIRT1 and MIRT2, have been demonstrated for their association with left ventricular remodeling. In conclusion, our studies have shown the utility of non-coding RNAs to improve the identification of patients at risk of developing HF after MI and also allowed to identify potential therapeutic targets to prevent left ventricular remodeling
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Analyse quantitative des paramètres de l'IRM cardiaque dans l'infarctus du myocarde / Quantitative analysis of cardiac MRI parameters in myocardial infarction

Zhang, Lin 04 October 2016 (has links)
L’IRM cardiaque a une capacité unique d’étudier le remodelage ventriculaire gauche (VG) après infarctus du myocarde. Les objectifs principaux de ce travail étaient de caractériser le tissue de l’infarctus par IRM et d’évaluer les facteurs associés au remodelage du VG. Nous avons étudié prospectivement 114 patients présentant un premier infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et ayant subi une angioplastie primaire. Des IRM cardiaques ont été réalisées dans les 2 à 4 jours et à 6 mois suivant la revascularisation. Premièrement, nous avons réalisé une analyse comparative de différentes méthodes de segmentation de l’infarctus sur l’imagerie de rehaussement tardive (RT). Deuxièmement, nous avons étudié l’évolution des différentes composantes de la zone RT au cours des six mois, et observé que la réduction de la zone RT (33,8%) était représentée par l’extension de la zone grise initiale. Troisièmement, nous avons évalué le rôle clinique de la zone grise. Elle s’est révélée protectrice vis-à-vis du remodelage délétère. Quatrièmement, nous avons étudié l’influence de l’obstruction microvasculaire (OMV) sur le remodelage local du VG. Différents motifs ont été observés entre les patients atteints de l’OMV et ceux ne présentant pas d’OMV: un rétrécissement uniforme à travers le VG chez les patients sans OMV lorsque les sujets avec OMV présentaient une dilatation globale significative, ainsi qu’une dilatation plus importante dans les régions atteint d’OMV / Cardiac MRI (CMR) has the unique ability to study left ventricular remodeling after myocardial infarction. The main objectives of this work were to characterize infarct tissue by CMR and to evaluate factors associated with LV remodeling. We prospectively studied 114 patients with a first ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing primary angioplasty. CMR was performed within 2-4 days and at 6 months after the revascularization. First, we compared different methods for the segmentation of myocardial infarcts on late gadolinium enhancement (LGE) imaging. Second, we described the evolution of different components of LGE area during 6 months. We found that the decrease of LGE area (33.8%) matched the extent of initial gray zone. Third, we studied the clinical role of gray zone. The gray zone was found to be a protective factor for adverse remodeling. Fourth, we studied the influence of microvascular obstruction (MVO) on local LV remodeling and observed distinct remodeling patterns in patients with and without MVO: equally-distributed shrinkage throughout the LV cavity in patients without MVO whereas significant dilation occurring in those with MVO, tending to be greater in myocardial regions containing MVO
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Subjectivités pendant l’urgence cardiaque / Subjectivities during cardiac emergency

Cottarre-Lafitte, Marianne 11 December 2017 (has links)
Que se passe-t-il chez les sujets confrontés à une crise cardiaque ? L’irruption brutale de symptômes dans lecorps active des phénomènes mentaux pour faire face à une urgence biologique qui menace la survie. Le sujeten crise est un soi à préserver en tant que soi-même, et un soi à transformer en tant que soi souffrant,nécessitant des soins. Deux niveaux de délibérations sont investis par la conscience en prise avec la menace :soi comme corps en crise, et soi, comme sujet en crise. L'urgence de préservation est psychique et corporelle.En se représentant soi-même avec toutes ses capacités, le sujet en crise lutte contre l'angoisse provoquée parl’infarctus du myocarde. Mais pendant que le soi-même résiste, le corps en crise impose sa temporalité etmenace le vivant. L'acceptation en urgence d'un soi souffrant est facilitée par une pleine conscience de soicomme corps et comme sujet. L'écoute au présent par le sujet en crise de ses ressentis du corps et de savulnérabilité, favorise la demande de soins. / What happens to subjects confronted with a heart attack? The raid of symptoms in the body activates mentalphenomena in order to deal with a threat to the life. The subject living a crisis is a self to protect as oneself, anda self to transform into a suffering self, requiring care. Two levels of deliberations are invested: the self as abody in crisis, and the self, as a subject in crisis. The urgency of self-preservation is psychic and physical. Byrepresenting the self with full capacities, subject in crisis fight against the anxiety caused by the myocardialinfarction. But while the oneself resists, the body in crisis imposes its temporality and threatens life. Urgentacceptance as a suffering self is facilitated by mindfulness of the self as body and subject. By listening to bodysensations and vulnerability in the present, subjects are more inclined to ask for care.
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Sur la modélisation du tissu cardiaque comme un milieu à microdilatation : une investigation numérique / On the modelling of cardiac tissue as a microdilatation medium : a numerical investigation

Thurieau, Nicolas 14 January 2014 (has links)
Contexte : Le tissu biologique mou présente une organisation structurelle extrêmement complexe et est le siège de nombreux phénomènes d'échanges. De nombreuses applications s'étendant du diagnostic clinique à l'ingénierie tissulaire nécessitent la connaissance du comportement mécanique du tissu. A cette fin, de nombreuses approches plus ou moins satisfaisantes sont développées. Elles s'efforcent toutes de tenir compte de manière plus ou moins systématique de la microstructure du milieu. La considération du tissu biologique comme un milieu micromorphe donne des résultats probants dans sa particularisation au milieu micropolaire appliquée au tissu osseux. Il est donc fort probable que des résultats du genre soient obtenus pour d'autres tissus. Notre travail était orienté vers le tissu cardiaque et la problématique de l'infarctus ischémique. Dans ce contexte, il nous a semblé que la particularisation de comportement la mieux adaptée est celle d'un milieu à microdilatation. Travail réalisé : Le travail réalisé dans le cadre de cette thèse est essentiellement numérique. Il a pour objectif de mettre en lumière les particularités de la réponse à une sollicitation extérieure d'un échantillon de milieu à microdilatation. Cette étape est essentielle pour l'analyse future des résultats d'expériences qui seront menées. Il a également pour objectif d'étudier les potentialités du modèle vis-à-vis du tissu cardiaque en considérant l'infarctus ischémique et la perte associée de la capacité d'éjection de volume sanguin. Les outils numériques d'analyse de tels milieux sont en plein développement. Il nous a fallu développer notre propre outil basé sur la LPI-BEM (Local Point Interpolation - Boundary Element Method). Du fait de la similitude des équations de champs associées, la validité de la stratégie numérique mise en oeuvre est testée sur le cas d'un matériau piézoélectrique. Ce choix n'est pas innocent car, dans l'avenir la considération du milieu piézoélectrique à microdilatation permettra d'analyser le cas d'une sollicitation électrique du tissu. Les détails de cette stratégie numérique originale sont consignés dans le chapitre 2 du mémoire. Le chapitre 3 est consacré à l'analyse de la robustesse de la méthode et aux particularités de la réponse d'un milieu à microdilatation. Le quatrième chapitre est consacré à l'application au tissu cardiaque. En se limitant au cas de petites déformations, on montre que le modèle est bien adapté à la représentation du comportement du tissu cardiaque. En effet, assimilant le ventricule gauche à une structure tubulaire, la fraction d'éjection du ventricule gauche (critère clinique d'insuffisance cardiaque) est fortement diminuée en présence d'une zone infarcie. Cette dernière est modélisée comme une région à frontière diffuse où les points matériels ont perdu leur capacité de « respirer ». Ces résultats sont prometteurs. Ils encouragent à poursuivre dans cette voie en prenant en compte le caractère anisotrope du tissu et en se plaçant dans le cadre des grandes déformations / Background: A soft biological tissue is subjected to numerous exchange phenomena and has an extremely complex structural organization. The knowledge of its mechanical behavior is required in many applications ranging from clinical diagnostic to tissue engineering. To achieve this goal, more or less satisfactory approaches are developed. They all seek to take into account in a more or less systematic manner the microstructure of the medium. Assuming that the biological tissue is a particular micromorphic medium (micropolar medium) leads to good results in the case bone tissue. It is therefore likely that the results of this kind will be obtained for other tissues. Our interest is on the heart tissue and the problem of ischemic heart attack. In this context, it seemed that the most appropriate behavior particularization is that of a microdilatation medium. Work done: The work presented in this thesis is essentially numerical. It aims to highlight the features of the response of microdilatation medium to an external mechanical load. This step is essential for the analysis of the experimental results to be conducted in the future. The work also aims to investigate the potentialities of the model with respect to the heart tissue regarding heart attack and the associated loss of the ability to eject sufficient blood volume. The numerical tools for the analysis of such media are in increasing development. We had to develop our own tool based on the LPI-BEM (Local Point Interpolation - Boundary Element Method). Because of the similarity of the associated field equations, the validity of the numerical strategy is assessed in the case of a piezoelectric material. This choice is not innocent because the piezoelectric medium with microdilatation will allow analyzing the case of an electrical solicitation of the tissue. The details of this original numerical approach are given in Chapter 2 of the thesis. Chapter 3 is devoted to the analysis of the robustness of the method and to the peculiarities of the response of a microdilatation medium. The fourth chapter is devoted to the application to the cardiac tissue. By limiting the study to the case of small strains, it is shown that the model is well suited to the representation of the behavior of cardiac tissue. Indeed, considering the left ventricle as a tubular structure, the left ventricle ejection fraction (clinical criterion of the heart failure) is greatly reduced in the presence of an infarcted area. The latter is modeled as a zone with diffuse boundary where the material points have lost their ability to "breath". These results are promising and encourage further investigations in this direction by taking into account the anisotropic nature of the tissue in a geometrically nonlinear context
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Une nouvelle approche thérapeutique de l'insuffisance cardiaque ischémique associant l'assistance biologique et l'assistance mécanique / An innovative therapeutic strategy of ischemic heart failure associating regenerative therapy and mechanical assist

Liu, Yihua 08 July 2015 (has links)
L'insuffisance cardiaque (IC) chronique représente la pathologie la plus fréquente nécessitant l'hospitalisation chez les patients de plus de 65 ans. La mortalité à 5 ans est estimée à plus de 50% et les enjeux en terme d’économie et de santé publique sont immenses. Parmi de nombreuses étiologies, les cardiopathies ischémiques sont la cause principale de l’IC. Sur les quinze dernières années, de nombreuses études précliniques et cliniques ont confirmé le potentiel thérapeutique des cellules souches d’améliorer la fonction cardiaque et d’atténuer le remodelage ventriculaire. Néanmoins, beaucoup de questions fondamentales liées à la thérapie régénératrice avec les cellules souches restent à résoudre. Parmi les raisons expliquant l'inefficacité de la thérapie cellulaire figurent l'intégration et la survie compromises des cellules greffées dans un microenvironnement défavorable au sein de tissus infarcis ainsi que la présence d'inflammation, de stress oxydatif, d'hypoxie sévère et de privation des nutriments. Une des approches pour améliorer la thérapie cellulaire serait d’adapter le milieu de culture des cellules in vitro en terme de concentration en oxygène afin qu’il soit plus proche des conditions in vivo. Notre étude a bien montré que le préconditionnement des cellules souches mésenchymateuses (CSMs) à l’hypoxie permettait de promouvoir la croissance cellulaire tout en gardant leur potentiel de différenciation trilignée. De plus, notre étude in vivo montrait que les CSMs cultivées en hypoxie, par rapport à celles cultivées en normoxie, présentaient un meilleur potentiel thérapeutique : amélioration de la viabilité dans la zone infarcie, augmentation de la contractilité intrinsèque et favorisation du processus d’angiogénèse, etc. Force est de constater que la récupération de la fonction cardiaque sous dispositifs d'assistance ventriculaire (bridge to recovery) pose un jalon dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Le phénomène « bridge to recovery » nous a permis d'approfondir la connaissance sur la physiopathologie du remodelage ventriculaire, qui était considéré comme un processus unidirectionnel. Cependant, plusieurs controverse existent sur la stratégie ‘Bridge to Recovery’. Une des questions les plus soulevées est s'il y a une limite à la durée et à l'intensité de la décharge ventriculaire afin d'éviter ses effets secondaires. Pour simuler les décharges mécaniques ventriculaires d'intensités différentes, nous avons mis au point deux modèles de transplantation cardiaque hétérotopique (TCH), cœur seul ou cœur-poumon, mimant respectivement la décharge complète et la décharge partielle. Notre étude montrait que la décharge mécanique résultait d’une atrophie myocardique, d’une réduction du métabolisme glucidique, d’une fibrose cardiaque et d’une altération de fonction cardiaque diastolique. Les effets étaient tous dépendants des intensités de décharge. Notre travail s'insère dans la thématique générale du laboratoire, qui est de développer un programme de recherche sur les approches thérapeutiques innovantes pour traiter l'infarctus du myocarde et l'IC chronique. Dans la première partie de notre projet, nous avons cherché à clarifier les effets de l'injection intramyocardique de CSMs d'origine médullaire dans la zone infarcie sur la perfusion et la fonction cardiaque (étude n°1). Nous avons ensuite étudié l'impact de la culture cellulaire en hypoxie des CSMs dérivées de moelle osseuse sur leurs caractéristiques biologiques et leur potentiel thérapeutique (étude n°2). Enfin, nous avons caractérisé les effets de décharges mécaniques d'intensités différentes sur le remodelage ventriculaire du cœur sain, sur le plan morphologique, fonctionnel et métabolique (étude n°3) / Heart failure (HF) represents one of the most frequent disease requiring hospitalization in the old population (>65 years old). The 5-year survival rates associated with heart failure are less than 50% and it results in a huge cost on social economy and public health. Ischemic heart diseases represent one of the most frequent etiologies of the heart failure. Over the last fifteen years, many preclinical and clinical studies have confirmed the therapeutic potential of stem cells to improve heart function and reduce ventricular remodeling. The failure of cell therapy can be ascribed to some extent to the poor integration and compromised survival of grafted cells in an unfavorable microenvironment in infarcted tissue which is complicated by the presence of inflammation, oxidative stress, hypoxia and severe deprivation of nutriments. Furthermore, bone marrow stem cells are physiologically located in a hypoxic environment. The adaptation of the in vitro culture medium, in terms of oxygen concentration, to the in vivo natural niche as well as the targeted area, might be one of solutions to improve the efficacy of cell therapy. One of our studies has demonstrated that preconditioning of mesenchymal stem cells (MSCs) with hypoxia could promote cell proliferation without altering the differentiation potential. What’s more, our in vivo study showed that hypoxia-preconditioned MSCs, compared with those cultured in normoxia, presented with better therapeutic efficiency, such as improvement of the myocardial viability in the infarcted area, increase of intrinsic contractility and favoring the processes of angiogenesis. The recovery of cardiac function with ventricular assist devices (bridge to recovery) is a milestone in the treatment of heart failure. The phenomenon "bridge to recovery" has enabled us to deepen the knowledge on the physiopathology of ventricular remodeling, which was considered to be a one-way process. However, the strategy of ‘Bridge to Recovery’ causes many controversies. One of the arisen questions is if there exists a limit in terms of the duration and intensity regarding the mechanical unloading in order to minimize its secondary complications. To simulate ventricular mechanical unloading of different intensities, we have developed two models of heterotopic heart transplantation (TCH), namely, heterotopic heart transplantation (HHT) and heterotopic heart-lung transplantation to simulate complete and partial unloading, respectively. Our study revealed that mechanical unloading resulted in myocardial atrophy, cardiac fibrosis and diastolic dysfunction. These secondary effects were dependent on the intensity of unloading. Our work fits into the general theme of the laboratory, which is to develop a research program on innovative therapeutic approaches to treat myocardial infarction and chronic heart failure. In the first part of our study, we sought to clarify the effects of bone marrow-derived MSCs following intramyocardial injection on the perfusion and function of the infarcted myocardium (study 1). We then investigated the impact of long-term hypoxic culture on the biological characteristics and therapeutic potential of MSCs (study 2). Finally, we explored the effects of mechanical unloading of different intensities on the structure, function and metabolism of healthy myocardium (Study 3)

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