Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2002. / Härtill 4 uppsatser.

Après un infarctus, les acteurs de l’immunité innée et adaptative contrôlent le remodelage et la fonction cardiaque. Dans un premier travail, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires définissant le rôle des monocytes et des macrophages, composants majeurs de l’immunité innée. En particulier, nous avons analysé le rôle de deux récepteurs MertK (myeloid-epithelial-reproductive receptor tyrosine kinase) et Mfge8 (milk fat globule epidermal growth factor-like factor 8), susceptibles d’être impliqués dans la reconnaissance des débris cellulaires peuplant la zone infarcie. L’invalidation de MertK et Mfge8 in vivo chez la souris augmente l’accumulation des cellules apoptotiques, aggrave la fibrose et accroit la taille de l’infarctus par rapport aux souris contrôles. De plus, l’expression du facteur pro-angiogenique VEGF-A, est significativement réduite 3 jours post-infarctus chez les souris chimères Mertk-/-Mfge8-/- par rapport aux animaux contrôles. Enfin, l’invalidation de l’expression de VEGF-A dans les cellules myéloides augmente la fibrose et la taille de l’infarctus et diminue la fonction cardiaque. Ainsi, la reconnaissance des débris cellulaires par Mertk et Mfge8 promeut la libération de VEGF-A par les monocytes et macrophages et participe à la restauration de la densité capillaire et de la fonction cardiaque post-infarctus. Dans un deuxième travail, nous avons abordé les voies de signalisation intracellulaires sous-tendant les effets d’un acteur majeur de l’immunité adaptative, le lymphocyte B. Après un infarctus, les lymphocytes B libèrent la chimiokine Ccl7, qui en se fixant sur son récepteur CCR2, déclenche une mobilisation des monocytes inflammatoires de la moelle osseuse vers le sang puis leur recrutement délétère dans la zone infarcie. Nous avons notamment montré que des activateurs des lymphocytes B, comme des stimuli inflammatoires, stimulent la libération de Ccl7, en partie en initiant des voies de signalisation intracellulaires dépendantes du micro-RNA (miR)21. L’administration exogène de lymphocytes B déficients pour miR-21 améliore d’ailleurs la fonction et le remodelage cardiaque post-infarctus chez des souris immunodéficientes. miR21 cible le gène suppresseur de tumeur PTEN et ainsi augmente l’expression du facteur de transcription HIF1α. De fait, l’analyse par échocardiographie effectuée 14 jours après l’induction de l’infarctus montre une amélioration de la fonction cardiaque ainsi qu’une diminution de la taille de l’infarctus et de la fibrose interstitielle chez les souris invalidées pour HIF1α spécifiquement dans les lymphocytes B par rapport aux contrôles. Les taux de la chimiokine CCL7 dans le plasma de ces souris sont aussi significativement réduits à J1 et J3 post infarctus ; ainsi que la mobilisation et le recrutement monocytaire. Il apparaît donc que la voie de signalisation impliquant miR21/HIF1α conditionne l’effet délétère des lymphocytes B dans un contexte d’infarctus aigu du myocarde. Ces travaux ont permis de révéler des facteurs majeurs de la régulation fine de la réaction inflammatoire post-ischémique, et de souligner l’efficacité potentielle de stratégies thérapeutiques modulant l’activité des cellules immunitaires dans le décours des pathologies cardiaques. / After a myocardial infarction, the innate and adaptive immunity play a role in post ischaemic remodelling and cardiac function. In a first work, we have been interested in the molecular mechanism of the role of monocytes and macrophages, the major innate immunity components. In particular, it has been analysed the function of, the myeloid-epithelial reproductive protein tyrosine kinase (Mertk) and the milk fat globule epidermal growth factor (Mfge8) and their implication in directing cardiac remodelling by skewing the inflammatory response after myocardial infarction. Compared with wild-type, Mertk-deficient (Mertk−/−), or Mfge8- deficient (Mfge8−/−) animals, Mertk−/−/Mfge8−/− mice displayed greater alteration in cardiac function and remodelling. In parallel, Mertk−/−/Mfge8−/− bone marrow chimeras manifested increased accumulation of apoptotic cells, enhanced fibrotic area, and larger infarct size, as well as reduced angiogenesis and VEFA expression. Combined Mertk and Mfge8 deficiency in myeloid cells either obtained from in vitro differentiation of bone marrow cells or isolated from infarcted hearts altered their capacity of efferocytosis and subsequently blunted vascular endothelial growth factor A (VEGFA) release. On the contrary, the recognition of necrotic cells by Mertk and Mfge8 promote VEGFA liberation improving cardiac function and angiogenesis. In the second work, we have focused on intracellular signalling pathway underlying the effects of another important actor of adaptive immunity, the B lymphocytes. After acute myocardial infarction multiple subtypes of inflammatory cells are known to orchestrate post-ischemic cardiac remodelling. In particular, Mature B lymphocytes selectively produce Ccl7 chimiokine and fixed on its CCR2 receptor it is able to induce monocyte mobilization and recruitment to the heart, leading to enhanced tissue injury and deterioration of myocardial function. Many B lymphocytes activators, such as inflammatory stimuli, may promote CCL7 release partially involving an intracellular signalling pathway depending on the micro-RNA miR21. We speculate that endogenous activation of the miR21/HIFα-related pathways balances the effect of B lymphocytes on post-ischemic cardiac remodelling. The treatment with TLR ligands resulted in induction of the microRNA miR-21, which targeted PTEN, leading to subsequent up regulation of HIF1α and HIF2α levels. In Rag1-/- immunodeficient mice with acute MI, we showed that re-supplementation with miR21-/- B lymphocytes restored cardiac repair and function when compared to injection of wild-type B cells. These effects were associated with a reduction in Ly6Chigh monocyte infiltration in the ischemic myocardium as well as with a decrease in infarct size and interstitial fibrosis. This work reveals several factors implicated in regulation of post-ischaemic inflammatory reaction, and underline the potential efficacity of a therapeutic strategy to module the activity of immune cells alongside the cardiovascular diseases.