Εισαγωγή: Τα ιωδιούχα σκιαγραφικά μέσα (ΣΜ) σήμερα χρησιμοποιούνται ευρέως τόσο για διαγνωστικούς λόγους όσο και κατά τη διάρκεια επεμβατικών πράξεων στην Επεμβατική Ακτινολογία ή/και την καρδιολογία. Δυστυχώς, η χρήση τους δεν στερείται επιπλοκών με την νεφροτοξικότητα (Νεφροτοξικότητα οφειλόμενη στα ΣΜ - ΝΣΜ) να είναι μία από τις πιο σοβαρές συνέπειες. Παρά το γεγονός ότι πολλές στρατηγικές με σκοπό τόσο την πρόληψη όσο και την θεραπεία έχουν προταθεί και δοκιμαστεί ευρέως τα τελευταία χρόνια στη μάχη κατά της ΝΣΜ, καμία δεν έχει καταφέρει να δείξει ισχυρά αξιόπιστα αποτελέσματα. Η Παρστατίνη είναι το αμινο τελικό 41-αμινοξέων πεπτίδιο που διασπάται και αποσπάται από τον υποδοχέα PAR1 όταν αυτός ενεργοποιείται από τη θρομβίνη. Οι χαμηλές δόσεις Παρστατίνης είναι γνωστό ότι εμφανίζουν προστατευτική δράση στο μυοκάρδιο αρουραίου μετά από βλάβη του τύπου της ισχαιμίας / επαναιμάτωσης. Η κύρια υπόθεση της μελέτης μας ήταν ότι η συγκεκριμένη ουσία μπορεί να ασκήσει προστατευτική δράση στους νεφρούς έναντι της ΝΣΜ. Για να ελεγχθεί αυτή η υπόθεση, χρησιμοποιήσαμε ένα πειραματικό μοντέλο ΝΣΜ σε θηλαστικά (Κόνικλους Νέας Ζηλανδίας). Υλικά και Μέθοδοι: Το πρώτο στάδιο της μελέτης αφορούσε στην ανάπτυξη ενός αξιόπιστου πειραματικού μοντέλου νεφροτοξικότητας μετά τη χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων. Το μοντέλο αναπτύχθηκε και αξιολογήθηκε εκτενώς σε μία σειρά από λευκούς κονίκλους Νέας Ζηλανδίας. Εν συνεχεία ακολούθησε η συστηματική δοκιμή της προστατευτικής δράσης της Παρστατίνης. Στο μέρος αυτό τα πειραματόζωα χωρίστηκαν σε τρεις υπό-ομάδες. Μια υπό-ομάδα έλαβε την υπό δοκιμή ουσία (Παρστατίνη) σε δόση 10μg/kg ακριβώς 15 λεπτά πριν από την έναρξη της ενδοφλέβιας έγχυσης του ΙΣΜ αντίθεσης. Σε αυτή τη φάση όλα τα πειραματόζωα της ομάδας ελέγχου προήλθαν από τα προκαταρκτικά πειράματα τα οποία είχαν λάβει ίσο όγκο φυσιολογικού ορού (NaCl 0,9%). Στις λοιπές δύο υπό-ομάδες χορηγήθηκε Παρστατίνη σε δόση είτε υποδεκαπλάσια (1μg/kg) είτε δεκαπλάσια (100μg/kg) της αρχικής. Ως κατώφλι για την αναγνώριση ανάπτυξης ΝΣΜ τέθηκε η τιμή της κρεατινίνης του ορού ίση ή άνω του 1,5mg/dl 48 ώρες μετά την έγχυση του ΣΜ. Ένα αντιπροσωπευτικό δείγμα πειραματόζωων υποβλήθηκε σε ευθανασία 48 ώρες μετά τη λήψη του ΣΜ με σκοπό την ιστολογική εξέταση/ανάλυση. Αποτελέσματα: Το πρώτο μέρος της μελέτης συμπεριέλαβε συνολικά 32 πειραματόζωα. Σε 7 εξ’ αυτών πραγματοποιήθηκε μόνο πείραμα προσομοίωσης (ομάδα sham) έτσι ώστε να οριστούν οι τιμές βάσης. Η μέση τιμή της κρεατινίνης ορού σε αυτή την ομάδα ήταν 0,90 mg/dl (Cl:0,80-1,10). Τα υπόλοιπα πειράματα έδειξαν ότι η μεγαλύτερη αναπαραγωγιμότητα του μοντέλου επιτυγχάνεται με ρυθμό έγχυσης του σκιαγραφικού μέσου αντίθεσης μεταξύ 2,5 έως 3,0 ml/min. Έτσι το σύνολο της σκιαγραφικής ουσίας χορηγείτο μεταξύ 28-35 λεπτών. Σε συνολικά 15 πειραματόζωα τα οποία αποτέλεσαν και την ομάδα ελέγχου και για τα λοιπά πειράματα (control group) η μέση τιμή της κρεατινίνης ορού ήταν 3,09 mg/dl (CI:2,40-4,00), ενώ το 86,7% αυτών ανέπτυξε κλινικά σημαντική ΝΣΜ. Όσον αφορά τα αποτελέσματα του δεύτερου μέρους αναγνωρίστηκε η θεραπευτική δράση της Παρστατίνης σε δόση ίση με 10μg/Kg. Ποίο συγκεκριμένα στην ομάδα πειραματόζωων (n=18) που έλαβε την ανωτέρο δόση η μέση τιμή της κρεατινίνης 48 ώρες μετά τη χορήγηση του ΙΣM ήταν 1,01mg/dl (CI:0,93-2,34) (Στατιστικά σημαντική διαφορά συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, p=0,012). Το αποτέλεσμα αυτό εξαλείφεται με τον δεκαπλασιασμό και με τον υπό-δεκαπλασιασμό της ανωτέρο δόσης. Στατιστικά σημαντικά μικρότερος ήταν και ο αριθμός των πειραματόζωων που ανέπτυξαν ΝΣΜ στην ομάδα της Παρστατίνης συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (27,8% έναντι 86,7%, p<0,001). Τα ιστολογικά αποτελέσματα έδειξαν σημαντικά μικρότερη σωληναριακή νέκρωση στην ομάδα των πειραματόζωων που έλαβαν θεραπεία με Παρστατίνη συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (13,13 Vs 26.60 στην ομάδα ελέγχου, ρ = 0.0007). Συμπέρασμα: Η υπό δοκιμή ουσία Παρστατίνη (Parstatin) αναστέλλει επιτυχώς την ανάπτυξη νεφροτοξικότητας μετά την χορήγηση σκιαγραφικών μέσων σε ένα πειραματικό in-vivo μοντέλο. Το παραπάνω αποτέλεσμα αποδείχτηκε τόσο με εργαστηριακές μετρήσεις της κρεατινίνης ορού όσο και μετά από ιστολογική μελέτη νεφρών. Το παραπάνω αποτελεί ένα πολύ αισιόδοξο μήνυμα. Παρόλα αυτά περαιτέρω μελέτες είναι αναγκαίες για την επικύρωση του προστατευτικού αυτού ρόλου. / Introduction: Iodinated Contrast Media (CM) are today widely used in routine non-invasive or percutaneous invasive imaging examinations and therapeutic interventions. Unfortunately, use of CM is not free of complications with nephrotoxicity (Contrast-Induced nephropathy – CIN) being one of the most severe. Although numerous preventing and/or therapeutic strategies have been proposed and widely tested during recent years in the battle against CIN, none of them manage to show strong reliable evidence that can prevent CIN development. Parstatin is the N-terminal-41-amino-acid peptide cleaved by thrombin from the protease-activated receptor-1. Low doses of Parstatin are known to have a protective effect in the rat myocardium after ischemia/reperfusion injury. The primary hypothesis of our study was that Parstatin may exert a nephroprotective role against the development of CIN. To test this hypothesis we used a mammalian experimental CIN model. Materials and Methods: The first stage of the study involved the development of a reliable experimental model of nephrotoxicity after administration of iodinated contrast media. The model was developed and extensively evaluated in a series of New Zealand white rabbits. The next stage involved the systematic testing of the protective effect of Parstatin. In this part the animals were divided into three sub-groups. A sub-group received the test substance (Parstatin) at a dose of 10mg/kg just 15 minutes before intravenous infusion of iodinated contrast medium. In the other two sub-groups Parstatin was administered at a dose of either subdivided by ten times (1mg/kg) or multiplied by ten times (100mg/kg) of the original. In this phase the control group was derived from the preliminary experiments of the first stage. As a threshold for the recognition of CIN development was the value of serum Creatinine equal to or more than 1,5 mg/dl 48 hours after injection of the CM. A representative sample of experimental animals was euthanized 48 hours after receiving the CM in order to perform histological examination and analysis. Results: The first part of the study included a total of 32 animals. In 7 of them only a simulation experiment was performed (group sham) to define baseline values of sCr. The mean serum Creatinine in this group was 0,90mg/dl (Cl:0,80-1,10). Following experiments showed that greater reproducibility of the model is achieved with injection rate of the contrast medium contrast between 2.5 έως 3,0 ml/min. Based on that the total contrast agent was administered between 28-35 minutes. In a total of 15 rabbits which were and the control group for the following experiments (control group) the mean sCr was 3,09 mg/dl (CI:2,40-4,00), while 86.7% of them developed clinically significant CIN. Regarding the results of the second part recognized that the maximum therapeutic effect of Parstatin is accomplished with a dose of 10mg/Kg. More specifically in the group of animals (Group P10, n=18) who received the abovementioned dose the mean sCr values 48 hours after administration of the CM was 1,01 mg/dl (CI:0,93-2,34) (Statistically significant difference compared with the control group, p=0,012). This therapeutic effect was eliminated when the dose was either multiplied or divided by 10. A significantly lower number of animals developed the CIN in the treatment group (Group P10) compared with the control group (27.8% vs. 86.7%, p<0.001). The histological results showed significantly less tubular necrosis in the group of animals treated with Parstatin compared to controls (13,13 Vs 26.60 in the control group, p = 0.0007). Conclusion: The test substance Parstatin successfully inhibits the development of contrast-induced nephrotoxicity in an in-vivo experimental model. The above result was verified both by laboratory measurements of serum Creatinine and after histological examination of kidney specimens. The above is a very optimistic message. Nevertheless, further studies are necessary to validate the protective role of Parstatin against contrast nephrotoxicity in both experimental and clinical settings.

L’imagerie multi-modale Tomographie par émission de positons (TEP)/ Tomodensitométrie(TDM) est la modalité d’imagerie la plus utilisée pour le diagnostic et le suivi des patients en oncologie. Les images obtenues par cette méthode offrent une cartographie à la fois de la densité des tissus (modalité TDM) mais également une information sur l’activité métabolique des lésions tumorales (modalité TEP). L’analyse plus approfondie de ces images acquises en routine clinique a permis d’extraire des informations supplémentaires quant à la survie du patient ou à la réponse au(x) traitement(s). Toutes ces nouvelles données permettent de décrire le phénotype d’une lésion de façon non invasive et sont regroupées sous le terme de Radiomics. Cependant, le nombre de paramètres caractérisant la forme ou la texture des lésions n’a cessé d’augmenter ces dernières années et ces données peuvent être sensibles à la méthode d’extraction ou encore à la modalité d’imagerie employée. Pour ces travaux de thèse, la variabilité de ces caractéristiques a donc été évaluée sur les images TDM et TEP à l’aide d’une cohorte test-retest : pour chaque patient, deux examens effectués dans les mêmes conditions, espacés d’un intervalle de l’ordre de quelques jours sont disponibles. Les métriques reconnues comme fiables à la suite de cette analyse sont exploitées pour l’étude de la survie des patients dans le cadre du cancer du poumon. La construction d’un modèle pronostique à l’aide de ces métriques a permis, dans un premier temps, d’étudier la complémentarité des informations fournies par les deux modalités. Ce nomogramme a cependant été généré par simple addition des facteurs de risque. Dans un second temps, les mêmes données ont été exploitées afin de construire un modèle pronostique à l’aide d’une méthode d’apprentissage reconnue comme robuste : les machines à vecteurs de support ou SVM (support vector machine). Les modèles ainsi générés ont ensuite été testés sur une cohorte prospective en cours de recrutement afin d’obtenir des résultats préliminaires sur la robustesse de ces nomogrammes. / Positron emission tomography (PET) / Computed tomography (CT) multi-modality imaging is the most commonly used imaging technique to diagnose and monitor patients in oncology. PET/CT images provide a global tissue density description (CT images) and a characterization of tumor metabolic activity (PET images). Further analysis of those images acquired in clinical routine supplied additional data as regards patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic name of Radiomics. Nevertheless, the number of shape descriptors and texture features characterising tumors have significantly increased in recent years and those parameters can be sensitive to exctraction method or whether to imaging modality. During this thesis, parameters variability, computed on PET and CT images, was assessed thanks to a test-retest cohort : for each patient, two groups of PET/CT images, acquired under the same conditions but generated with an interval of few minutes, were available. Parameters classified as reliable after this analysis were exploited for survival analysis of patients in the context of non-small cell lug cancer (NSCLC).The construction of a prognostic model with those metrics permitted first to study the complementarity of PET and CT texture features. However, this nomogram has been generated by simply adding risk factors and not with a robust multi-parametric analysis method. In the second part, the same data were exploited to build a prognostic model using support vector machine (SVM) algorithm. The models thus generated were then tested on a prospective cohort currently being recruited to obtain preliminary results as regards the robustness of those nomograms.

L'objectif de cette thèse est de faciliter le diagnostic du cancer de la vessie. Durant une cystoscopie, un endoscope est introduit dans la vessie pour explorer la paroi interne de l'organe qui est visualisée sur un écran. Cependant, le faible champ de vue de l'instrument complique le diagnostic et le suivi des lésions. Cette thèse présente des algorithmes pour la création de cartes bi- et tridimensionnelles à large champ de vue à partir de vidéo-séquences cystoscopiques. En utilisant les avancées récentes dans le domaine de la minimisation d'énergies discrètes, nous proposons des fonctions coût indépendantes des transformations géométriques requises pour recaler de façon robuste et précise des paires d'images avec un faible recouvrement spatial. Ces transformations sont requises pour construire des cartes lorsque des trajectoires d'images se croisent ou se superposent. Nos algorithmes détectent automatiquement de telles trajectoires et réalisent une correction globale de la position des images dans la carte. Finalement, un algorithme de minimisation d'énergie compense les faibles discontinuités de textures restantes et atténue les fortes variations d'illuminations de la scène. Ainsi, les cartes texturées sont uniquement construites avec les meilleures informations (couleurs et textures) pouvant être extraites des données redondantes des vidéo-séquences. Les algorithmes sont évalués quantitativement et qualitativement avec des fantômes réalistes et des données cliniques. Ces tests mettent en lumière la robustesse et la précision de nos algorithmes. La cohérence visuelle des cartes obtenues dépassent celles des méthodes de cartographie de la vessie de la littérature / The aim of this thesis is to facilitate bladder cancer diagnosis. The reference clinical examination is cystoscopy, where an endoscope, inserted into the bladder, allows to visually explore the organ's internal walls on a monitor. The main restriction is the small field of view (FOV) of the instrument, which complicates lesion diagnosis, follow-up and treatment traceability.In this thesis, we propose robust and accurate algorithms to create two- and three-dimensional large FOV maps from cystoscopic video-sequences. Based on recent advances in the field of discrete energy minimization, we propose transformation-invariant cost functions, which allow to robustly register image pairs, related by large viewpoint changes, with sub-pixel accuracy. The transformations linking such image pairs, which current state-of-the-art bladder image registration techniques are unable to robustly estimate, are required to construct maps with several overlapping image trajectories. We detect such overlapping trajectories automatically and perform non-linear global map correction. Finally, the proposed energy minimization based map compositing algorithm compensates small texture misalignments and attenuates strong exposure differences. The obtained textured maps are composed by a maximum of information/quality available from the redundant data of the video-sequence. We evaluate the proposed methods both quantitatively and qualitatively on realistic phantom and clinical data sets. The results demonstrate the robustness of the algorithms, and the obtained maps outperform state-of-the-art approaches in registration accuracy and global map coherence

Η εφαρμογή της μικροκυματικής ραδιομετρίας έχει επεκταθεί στο χώρο της ιατρικής, καθότι τα τελευταία χρόνια γίνονται έρευνες με σκοπό την εκμετάλλευση των ιδιοτήτων της μεθόδου στη διαγνωστική αλλά και στη θεραπευτική ιατρική. Στα πλαίσια μιας διδακτορικής διατριβής που εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Μικροκυμάτων και Οπτικών Ινών (ΕΜΟΙ) της σχολής Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Μηχανικών Υπολογιστών του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου και ολοκληρώθηκε το 2003, κατασκευάστηκε ένα τρισδιάστατο σύστημα παθητικής μικροκυματικής ραδιομετρικής απεικόνισης (ΜiRaIS) για διαγνωστικές εφαρμογές εγκεφάλου. Στη συγκεκριμένη μέθοδο χρησιμοποιείται μια αγώγιμη ελλειψοειδής κοιλότητα, ώστε να επιτευχθεί μέγιστη συγκέντρωση και εστίαση ακτινοβολίας που εκπέμπει το φυσικό σώμα ενδιαφέροντος, σε συνδυασμό με ραδιομετρικούς δέκτες ολικής ισχύος και ομοιοκατευθυντικές κεραίες λήψης στο φάσμα συχνοτήτων 1-4GHz. Στην παρούσα διπλωματική εργασία γίνεται θεωρητική και πειραματική μελέτη ενός νέου μικροκυματικού ραδιομετρικού συστήματος. Η αρχή λειτουργίας του είναι όμοια με αυτήν του MiRaIS, δηλαδή πλήρως παθητική και μη επεμβατική. Η βασική διαφορά του είναι ότι χρησιμοποιεί μια τροποποιημένη ελλειψοειδή κοιλότητα η οποία βελτιώνει την εργονομία του συστήματος διατηρώντας παράλληλα της ιδιότητες εστίασης του πρωτότυπου ελλειψοειδούς. Στη θεωρητική μελέτη, με τη βοήθεια του λογισμικού High Frequency Structure Simulation (HFSS) που βασίζεται στη μέθοδο των πεπερασμένων στοιχείων, αναλύονται δυο μέθοδοι για τη βελτίωση των ιδιοτήτων εστίασης του συστήματος (πχ. βάθος διείσδυσης της ακτινοβολίας, χωρική διακριτική ικανότητα) με τη χρήση διηλεκτρικών υλικών και υλικών με αρνητικό δείκτη διάθλασης (Left Handed Materials-LHM). Στην πρώτη περίπτωση, τα υλικά αυτά χρησιμοποιούνται ως στρώματα προσαρμογής που τοποθετούνται γύρω από το μοντέλο κεφαλιού για την επίτευξη βηματικής αλλαγής του δείκτη διάθλασης στη διεπιφάνεια αέρα-μοντέλου ανθρώπινου κεφαλιού. Στη δεύτερη προσέγγιση του προβλήματος, χρησιμοποιείται μια σφαίρα από διηλεκτρικό σε συνδυασμό με ένα στρώμα προσαρμογής από LHM για την καλύτερη εστίαση του συστήματος. Προς την ίδια κατεύθυνση, στη δεύτερη αυτή περίπτωση χρησιμοποιείται επίσης ένας ελλειψοειδής ανακλαστήρας μειωμένου όγκου το εσωτερικό του οποίου είναι γεμάτο με διηλεκτρικό με χαμηλές απώλειες, με τα αποτελέσματα να δείχνουν σημαντική βελτίωση της χωρικής διακριτικής ικανότητας του συστήματος. Η πειραματική διάταξη τοποθετήθηκε σε ανηχοϊκό θάλαμο όπου και πραγματοποιήθηκαν όλες οι μετρήσεις. Στις πειραματικές διαδικασίες που ακολουθήθηκαν, χρησιμοποιήθηκαν ομοιώματα νερού (phantoms) σε διάφορα μεγέθη και θερμοκρασίες για την επιβεβαίωση της διατήρησης των ιδιοτήτων εστίασης του νέου ελλειψοειδούς ανακλαστήρα. Επίσης, διενεργήθηκαν μετρήσεις με στρώματα προσαρμογής φτιαγμένα από διηλεκτρικά υλικά, τα οποία τοποθετούνταν γύρω από το αντικείμενο ενδιαφέροντος, για την πληρέστερη κατανόηση της επίδρασης των υλικών αυτών στις ιδιότητες εστίασης του συστήματος και για την επιβεβαίωση των αντίστοιχων θεωρητικών αποτελεσμάτων. / In the framework of a PhD thesis which was completed in the Laboratory of Microwaves and Fiber Optics (MFOL), School of Electrical and Computer Engineering, National Technical University of Athens (NTUA) in 2003, a Three Dimensional Passive Microwave Radiometry Imaging System (MiRaIS) was designed and constructed for brain diagnostic applications. The novelty of the proposed methodology consists in the use of a conductive ellipsoidal cavity to achieve maximum peak of radiation pattern in order to measure the intensity of the microwave energy, radiated by the medium of interest, by using two microwave total power radiometers and relevant non-contacting antennas within the range of 1-4GHz. In the present thesis, a new microwave radiometry system is theoretically and experimentally studied. It has the same operation principal with MiRaIS as it operates in an entirely non-invasive and passive manner. Its main difference is that it comprises a modified ellipsoidal cavity which improves the system’s ergonomy preserving the focusing properties of the original cavity. In the theoretical study, two methods for the improvement of the system’s focusing properties (e.g. penetration depth of the electromagnetic field, spatial sensitivity) using dielectric materials and left-handed materials (LHM) are tested with the use of a commercially available software tool, High Frequency Structure Simulation (HFSS). In the first case, those materials are used as matching layers placed around the human head model for the achievement of stepped change of the refraction index on the air-human head model interface. On the second approach, a sphere made of dielectric material is used in conjunction with a LHM matching layer in order to improve the system’s spatial sensitivity. Towards the same direction, a reduced volume ellipsoidal cavity filled with low loss dielectric material is used showing promising results. The experiments were performed inside an anechoic chamber providing maximum accuracy avoiding any external intergerence. In the experimental procedures that were performed, water phantoms of several sizes and temperatures were used in order to confirm that the new ellipsoidal beamformer maintains the focusing properties of the original one. Also, measurements were conducted using dielectric matching layers, placed around the medium of interest, in order to fully understand the effect of those materials in the system’s focusing properties as well as confirm the relative theoretical results.