Inaugurele rede Maastricht. / Met lit. opg.

Le cancer affecte chaque année des milliers d’adolescents. De ceux-ci, plusieurs vivront de l’isolement de leurs pairs et une plus grande dépendance envers leurs parents et envers le système de santé. Dans le but de permettre à ces jeunes d’avoir du plaisir, d’exprimer et de partager leur vécu face à la maladie, de prendre conscience de leurs forces, de développer leur sens de l’autonomie et des responsabilités, de se dépasser aux plans physique et psychologique et de créer une expérience axée sur l’inclusion sociale, la Fondation Sur la pointe des pieds organise régulièrement des expéditions thérapeutiques destinées à cette population. Dans cette perspective, la présente étude vise à répondre à trois questions : 1) Comment les jeunes entrevoient-ils l’expédition thérapeutique avant le départ en termes d’attentes et d’appréhensions? 2) Quelle est la nature des retombées de l’expédition thérapeutique, perçue subjectivement par les adolescents? et 3) Est-ce que la nature des retombées de l’expédition thérapeutique varie en fonction des attentes et des appréhensions des adolescents? Pour ce faire, des entrevues téléphoniques semi-dirigées ont été réalisées avant et après la participation à une expédition thérapeutique auprès de sept jeunes âgés de 14 à 20 ans provenant des quatre coins du Canada. Cette étude qualitative s’appuie sur les concepts théoriques liés aux activités de programmation d’aventure (Priest, 1999b) et d’aventure thérapeutique (Gass, 1993). Les réponses à la première question de cette étude permettent de constater que la majorité des jeunes éprouvent des sentiments positifs à l'idée du départ pour l’expédition ainsi qu’une attitude générale d’ouverture à l’expérience. En ce qui concerne la seconde question, les réponses des participants convergent vers l’atteinte des objectifs généraux énoncés par la Fondation Sur la pointe des pieds, qui ont été nommés ci-haut. En ce qui a trait à la troisième question, les réponses mettent en perspective une concordance entre certaines attentes des répondants et certaines des retombées de ce type de programme. Par contre, la grande majorité des retombées positives n’a pas été identifiée précisément comme une attente avant le départ. Les connaissances issues de cette étude rappellent l’importance des rencontres préparatoires avec les participants avant le départ pour l’expédition. Elles fournissent aussi un appui scientifique aux concepts théoriques de ce modèle d’intervention qu’est le plein air thérapeutique, tels que : - le concept de sortir de sa zone de confort, - le paradigme de l'expérience d'aventure, - le concept d’émerveillement. De plus, cette étude démontre que l’adversité rencontrée au cours de ce type d’expédition facilite une amélioration de la perception positive de soi et favorise également la socialisation entre les participants. Les résultats permettent aussi de formuler certaines recommandations comme la pertinence pour le participant d’avoir une connaissance suffisante de la langue parlée par les autres participants pour être en mesure de s’exprimer. Dans le contexte d’une expédition visant le partage du vécu face au cancer, une partie importante de l’information est véhiculée via les échanges verbaux. En ce sens le recours à un traducteur dans l’équipe de facilitateur pourrait être important à tout le moins lors des cercles de partages. Il semble aussi important pour les participants d’entretenir les liens d’amitié créés lors de ces expéditions à la suite du retour dans leur milieu. Une activité de retrouvailles de moindre envergure, d’une durée d’une journée par exemple, que les participants pourraient reproduire par la suite avec les moyens matériels et financiers dont ils disposent pourrait être bénéfique.

Le cancer affecte la vie d'un grand nombre de personnes. Au Canada, les taux d'incidence actuels indiquent que 38 % des canadiennes et 44 % des canadiens seront atteints d'un cancer au cours de leur vie. Cette forte incidence justifie aisément la recherche de nouveaux traitements pour cette pathologie. Les produits naturels constituent une bonne source pour la découverte de nouveaux agents anticancéreux. On sait qu'actuellement, ils représentent 60 % du marché. La forêt boréale est très peu étudiée pour les propriétés anticancéreuses des plantes qui la composent et constitue donc, une banque potentielle de nouveaux anticancéreux. La valorisation d'espèces de la forêt boréale sous forme de produits pharmaceutiques pourrait très bien complementer l'industrie ligneuse qui occupe une place très importante dans l'économie de régions ressources comme le Saguenay Lac- St-Jean. C'est dans ce but que le Laboratoire d'Analyse et de Séparation des Essences Végétales (LASEVE) de l'Université du Québec à Chicoutimi a développé une solide expertise pour la découverte de nouveaux agents anticancéreux d'origine naturelle. Dans le cadre de ces travaux, l'évaluation de l'activité anticancéreuse des extraits de bois de différents conifères a permis de constater que l'extrait méthanolique de pin rouge (Pinus resinosd) était potentiellement intéressant. En effet, la concentration d'extrait qui inhibe 50 % de la croissance cellulaire était de 41 ± 6 (xg/ml sur une lignée de cellules cancéreuses du poumon (A549) et de 47 ± 4 ug/ml sur une lignée de cellules cancéreuses du colon (DLD-1). De plus, l'activité anticancéreuse de l'extrait méthanolique de pin rouge est sélectif envers les cellules cancéreuses comparativement aux cellules saines, WS1 (IC50, 130 ± 11 ug/ml). Suite à ces résultats, l'extrait MeOH de pin rouge a été fractionné, d'abord par extraction liquide-liquide, puis par chromatographie sur colonne ouverte. Certaines des fractions obtenues ont montré des IC50 encore plus intéressantes et des travaux d'isolement supplémentaires ont été effectués. Ces travaux, guidés par l'activité anticancéreuse, ont mené à l'isolement de quatre composés : il s'agit du pinosylvin, du pinosylvin monométhyl ether, du (-)-nortrachelogenin ainsi que du pinobanksin. De plus, le pinosylvin monométhyl ether a aussi été isolé de l'extrait hexane. Le pinosylvin monométhyl ether est le composé qui a montré l'activité anticancéreuse la plus intéressante avec des IC50 de 25 ± 4 uM contre A549 et de 20 ± 1 uM contre DLD-1. Son IC50 se situe à 34 ± 3 uM sur la lignée de cellules saines WS1. Son activité anticancéreuse, sur ces lignées cellulaires, est comparable à celle du resveratrol, un composé connu pour inhiber la croissance de plusieurs cellules cancéreuses. L'extrait à l'hexane de pin rouge a aussi été fractionné. L'activité anitcancereuse de ces fractions a été évaluée et leurs cytotoxicites sont moins grandes que pour l'extrait MeOH. Le contenu des fractions a été évalué sommairement par GC-MS et ces fractions sont composées majoritairement d'acides résiniques. En conclusion, les résultats obtenus suggèrent que le pmosylvin monométhyl ether est un des composés responsables de l'activité anticancéreuse observée pour l'extrait MeOH de bois de pin rouge et son développement en tant qu'anticancéreux pourrait permettre de valoriser cette essence.

Le cancer affecte la vie d'un grand nombre de personnes. Au Canada, les taux d'incidence actuels indiquent que 38 % des canadiennes et 44 % des canadiens seront atteints d'un cancer au cours de leur vie. Cette forte incidence justifie aisément la recherche de nouveaux traitements pour cette pathologie. Les produits naturels constituent une bonne source pour la découverte de nouveaux agents anticancéreux. On sait qu'actuellement, ils représentent 60 % du marché. La forêt boréale est très peu étudiée pour les propriétés anticancéreuses des plantes qui la composent et constitue donc, une banque potentielle de nouveaux anticancéreux. La valorisation d'espèces de la forêt boréale sous forme de produits pharmaceutiques pourrait très bien complementer l'industrie ligneuse qui occupe une place très importante dans l'économie de régions ressources comme le Saguenay Lac- St-Jean. C'est dans ce but que le Laboratoire d'Analyse et de Séparation des Essences Végétales (LASEVE) de l'Université du Québec à Chicoutimi a développé une solide expertise pour la découverte de nouveaux agents anticancéreux d'origine naturelle. Dans le cadre de ces travaux, l'évaluation de l'activité anticancéreuse des extraits de bois de différents conifères a permis de constater que l'extrait méthanolique de pin rouge (Pinus resinosd) était potentiellement intéressant. En effet, la concentration d'extrait qui inhibe 50 % de la croissance cellulaire était de 41 ± 6 (xg/ml sur une lignée de cellules cancéreuses du poumon (A549) et de 47 ± 4 ug/ml sur une lignée de cellules cancéreuses du colon (DLD-1). De plus, l'activité anticancéreuse de l'extrait méthanolique de pin rouge est sélectif envers les cellules cancéreuses comparativement aux cellules saines, WS1 (IC50, 130 ± 11 ug/ml). Suite à ces résultats, l'extrait MeOH de pin rouge a été fractionné, d'abord par extraction liquide-liquide, puis par chromatographie sur colonne ouverte. Certaines des fractions obtenues ont montré des IC50 encore plus intéressantes et des travaux d'isolement supplémentaires ont été effectués. Ces travaux, guidés par l'activité anticancéreuse, ont mené à l'isolement de quatre composés : il s'agit du pinosylvin, du pinosylvin monométhyl ether, du (-)-nortrachelogenin ainsi que du pinobanksin. De plus, le pinosylvin monométhyl ether a aussi été isolé de l'extrait hexane. Le pinosylvin monométhyl ether est le composé qui a montré l'activité anticancéreuse la plus intéressante avec des IC50 de 25 ± 4 uM contre A549 et de 20 ± 1 uM contre DLD-1. Son IC50 se situe à 34 ± 3 uM sur la lignée de cellules saines WS1. Son activité anticancéreuse, sur ces lignées cellulaires, est comparable à celle du resveratrol, un composé connu pour inhiber la croissance de plusieurs cellules cancéreuses. L'extrait à l'hexane de pin rouge a aussi été fractionné. L'activité anitcancereuse de ces fractions a été évaluée et leurs cytotoxicites sont moins grandes que pour l'extrait MeOH. Le contenu des fractions a été évalué sommairement par GC-MS et ces fractions sont composées majoritairement d'acides résiniques. En conclusion, les résultats obtenus suggèrent que le pmosylvin monométhyl ether est un des composés responsables de l'activité anticancéreuse observée pour l'extrait MeOH de bois de pin rouge et son développement en tant qu'anticancéreux pourrait permettre de valoriser cette essence.

L’érythropoïèse désigne l’ensemble des phénomènes de prolifération et de maturation qui permettent d’obtenir les globules rouges à partir de cellules souches médullaires. C’est un processus de différenciation continue qui génère des cellules érythroïdes de plus en plus matures. L’érythropoïétine (EPO) est le principal régulateur de l’érythropoïèse. En effet, il est indispensable à la survie et à la prolifération des progéniteurs érythroïdes et des précurseurs érythroblastiques. Le rôle des Pims kinases dans la régulation de l'érythropoïèse n’a pas été étudié bien qu’il ait été montré que les souris invalidées pour les trois gènes de la famille Pim présentent une anémie. De plus, une forte diminution du nombre de progéniteurs érythroïdes est observée chez les souries invalidées pour le gène Pim2 et Pim1, suggérant l’importance de cette kinase dans l’érythropoïèse murine. Aucune étude n’a été réalisée pour comprendre le rôle des PIMs dans l’érythropoïèse humaine. Nous avons donc cherché à comprendre l'implication des PIMs kinases dans l'érythropoïèse normale humaine. Nous avons pu montrer que les PIMs kinases sont exprimées dans des érythroblastes humains normaux. En effet, elles sont fortement exprimées en début de différenciation et leur expression diminue au cours de la maturation terminale. Nous avons mis en évidence que l'expression des trois PIMs est régulée au niveau transcriptionnel par l'EPO. Nous avons également montré que les PIMs kinases régulent positivement la prolifération des cellules érythroïdes immatures. Nous avons aussi observé qu'elles soutiennent l'expression du récepteur de la transferrine (TFR1) à la surface des érythroblastes immatures. TFR1 est important pour les érythroblastes car il permet de faire entrer le fer dans ces cellules, où il est intégré dans l’hème permettant la synthèse de l'hémoglobine. L'hémoglobine est nécessaire à la fonction du globule rouge dans le transport de l'oxygène ainsi que pour l'oxygénation des cellules. Ensuite, nous avons voulu étudier le rôle de chacune de ces trois kinases dans les érythroblastes. Nous avons mis en évidence que la kinase PIM2 joue un rôle clef dans l'érythropoïèse normale en étant indispensable à la survie des cellules érythroïdes. Au niveau moléculaire, l’inhibition de PIM2 ne modifie pas la balance des facteurs pro et anti-apoptotiques mais entraîne des dommages à l’ADN. L'apparition de ces dommages est suivie d'une induction de l'apoptose cellulaire. Dans une pathologie comme la Maladie de Vaquez (MV), nous avons mis en évidence que l'inhibition des PIMs diminue le nombre et la taille des colonies érythroïdes, entraîne la diminution de prolifération cellulaire et aussi, pour certains patients, l'apoptose de leurs cellules. Nos résultats mettent donc en évidence que les PIMs sont importantes dans l’érythropoïèse normale humaine et que les inhibiteurs des PIMs pourraient être un traitement alternatif aux traitements classiques dans la MV. / Erythropoiesis encompasses both the proliferation and maturation of bone marrow stem cells, leading to the production of Red Blood Cells (RBCs). It is a process of continuous differentiation that generates more and more mature erythroid cells. Survival and proliferation of erythroid progenitors and erythroblastic precursors is dependent on the cytokine Erythropoietin (EPO), which is the main regulator of erythropoiesis. The PIMs kinases are proto-oncogenes involved in survival and proliferation, whose family is comprised of three members in Humans. The role of PIMs kinases in the regulation of erythropoiesis has not been studied, although it has been shown that mice knocked out for all three genes of the PIM family have anemia. In addition, a sharp decrease in the number of erythroid progenitors is observed in mice knocked out for both the Pim2 and Pim1 gene. All in all, it suggests the importance of these kinases in murine erythropoiesis, and may be also relevant in human erythropoiesis. Therefore, we sought to understand the involvement of PIMs kinases in normal human erythropoiesis. We have been able to show that PIMs kinases are expressed in normal human erythroblasts. Indeed, they are strongly expressed at the beginning of the erythroid differentiation, and their expression decreases during terminal maturation. We have shown that the expression of the three PIMs kinases is regulated at the transcriptional level by EPO. We also have shown that PIMs kinases positively regulate the proliferation of immature erythroid cells. We observed that they support the expression of the transferrin receptor 1 (TFR1) on the surface of immature erythroblasts. TFR1 is crucial for erythroblasts as it allows iron to enter these cells, where it is used for hemoglobin synthesis. Hemoglobin is absolutely required for RBCs function as oxygen transporters, responsible for the oxygenation of the whole organism. Then, we wanted to study the role of each of these three kinases in erythroblasts. We have shown that PIM2 kinase plays a key role in normal erythropoiesis by being essential for the survival of erythroid cells. At the molecular level, inhibition of PIM2 does not alter the balance of pro- and anti-apoptotic factors, but results in damages to DNA. The appearance of these damages is followed by an induction of cellular apoptosis. In a pathology such as Polycythemia Vera (PV), we have demonstrated that the inhibition of PIMs decreases both the number and the size of erythroid colonies. It also slows down cell proliferation, and for some patients, it induces cellular apoptosis. Our results highlight that PIMs are important in human normal erythropoiesis and that inhibitors of PIMs could be an alternative to conventional treatments in PV.

Associer les thérapies ciblées et la chimiothérapie cytotoxique constitue un axe thérapeutique extrêmement prometteur en oncologie clinique. La combinaison des fluoropyridines orales de dernière génération (capécitabine) aux inhibiteurs de tyrosine kinase (erlotinib, lapatinib)a ainsi été proposée dans divers contextes cliniques, avec une efficacité variable, allant de l'échec (pancréas) à la réponse thérapeutique (sein). L'objectif de ce travail de recherche est de dégager, sur des modèles expérimentaux non-cliniques, un rationnel pharmacologique d'utilisation de la capécitabine avec divers TKI. Ce travail se focalise notamment sur l'étude de la modulation des déterminants de réponse aux drogues dans les modèles pancréatiques(association capecitabine + erlotinib) et mammaires (capecitabine + lapatinib). Nous avons ainsi pu montrer les effets délétères de l'association erlotinib-capecitabine dans les modèles pancréatiques chimio-résistants, liés d'une part à un effet represseur de l'expression du récepteur à l'EGF par la capécitabine, combiné à une sécrétion exocrine de VEGF en réponse aux diverses séquences d'association testées. Ces effets se sont soldés par l'obtention de réponses antagonistes aux drogues combinées, comparativement aux monothérapies respectives. Nos données suggèrent que quelle que soit la séquence d'utilisation envisagée,capecitabine et erlotinib ne devraient jamais faire l'objet d'association. A contrario, l'étude de l'association lapatinib-capecitabine sur diverses lignées mammaires a permis de mettre en évidence un effet positif allant de la supra-additivité à la synergie. Nos données suggèrent que c'est d'une part par une dérégulation de la thymidylate syntahse par le lapatinib qu'une plus grande efficacité anti-proliférative est obtenue. Par ailleurs, une meilleure inhibition de la voie p-AKT après exposition à la capécitabine des cellules traitées par le lapatinib pourraitde surcroît expliquer la synergie observée. Nos données suggèrent qu'une utilisation concomitante de ces deux molécules devrait garantir un gain d'efficacité optimal. La synergie de l'association a été conservée sur un modèle de souris porteuses de tumeurs mammaires ectotopiques et traitées de façon concomitante, avec un net ralentissement de la croissance tumorale comparativement aux animaux traités par monothérapie, sans augmentation de la toxicité médicamenteuse.En conclusion, nos données illustrent le fait que les associations thérapiesciblées/antimétabolites doivent faire l'objet systématiquement d'un travail préalable de recherche des déterminants oncopharmacologiques d'efficacité afin d'anticiper le gain d'efficacité qu'on est en droit d'en tirer, et d'identifier au mieux les modalités d'association de ces drogues. / Optimizing cancer treatments remains an on going task. The rise over the last decade of a new class of anticancer agents (the so-called “targeted therapies”) has fuelled agreat hope in the search for achieving better response with lower toxicities. To date,the actual efficacy of targeted therapies used alone looks in some respect below the initial expectations, and associating them with classic cytotoxic drugs represents therefore a new promising combinational strategy in clinical oncology. However, littleis known on the pharmacologic rationale for combing these drugs, and identifying molecular determinants could help to rationalize the way the drugs should beassociated. Anti-EGFR erlotinib (Tarceva®) has been approved for the treatment of patients with metastatic pancreatic cancer, in combination with a standard chemotherapy, gemcitabine, both in the USA and in Europe. Its combination with capecitabine has recently been tested in patients with gemcitabine-refractorypancreatic tumours, with limited success. Lapatinib (Tykerb®) is an innovative small molecule with unique dual-TK inhibitory action against both HER1 and HER2.Lapatinib showed clinical efficacy in various models and has heightened the expectation for new breast cancer therapies. Associating lapatinib with capecitabine(Xeloda®) has been recently approved for the treatment of patients with HER2+metastatic breast cancer, after failure of trastuzumab treatment, both in the USA andin Europe as well. The aim of our work was to study, either in vitro or in tumor bearing animals, the effects of these drugs used either alone or in combination. In this preclinical study, we studied the molecular determinants of this new targeted therapies + antimetabolite association on various, representative human pancreatic and breast cancer cell lines. Efficacy and apoptosis experiments were performed after concomitant and various sequential combinations, along with study ofresponse/resistance determinants such as dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD),thymidylate synthase (TS), thymidine phosphorylase (TP), Bax, Bcl-2, P21 andHER1/2 signaling pathway. Determination of Chou & Talalay combination indices (CI)allowed us to determine whether the tested associations led to synergism, additivity or antagonism. The best sequences found were transposed to tumor-bearing animal model for in vivo confirmation of the efficacy observed in vitro. Lapatinib andcapecitabine showed additive to moderate synergistic effects in our breast cancer celllines. Further experiments were performed to identify the mechanisms underlyingthis efficacy. We first found that lapatinib down-regulates thymidylate synthase (-30%) but did not have any effect on dihydropyrimidine dehydrogenase levels, thussuggesting theoretically a better cytotoxic effect of capecitabine within tumor cellspreliminary exposed to Lapatinib. Besides, capecitabine, when added to lapatinib,strongly down-regulates P-AKT and p-P42/44, thus allowing a deeper inhibition of the downstream signaling pathway after inhibition of HER1 and HER2. Muchinterestingly, we showed as well an increase of the Bax/Bcl2 ratio in cells exposed toboth drugs, leading to the enhancement of apoptosis induction and cell death. Thisfinding is fully consistent with the fact that the association of lapatinib andcapecitabine led to an increase of the P21 protein expression and consequently tothe arrest of cell cycle indeed. Besides, in pancreatic cancer cell lines, wedemonstrated that erlotinib up-regulated thymidine phosphorylase (+50%) anddown-regulated dihydropyrimidine dehydrogenase (-55%), thus suggestingtheoretically a better activation of capecitabine within tumor cells preliminaryexposed to erlotinib. We checked as well that Bax, P27, p-AKT were fully functionalin our models. Nevertheless, when not antagonist, only moderate additive effectswere achieved. To understand these rather surprising results, further experimentswere performed to identify the putative causes of this lack of efficacy. We first foundthat capecitabine down-regulates EGFR (-35%) in capan-1 cells with no effect on itsdownstream signalisation pathway nor antiproliferative related effects, thussuggesting a possible loss of efficacy when cells were subsequently treated witherlotinib due to the diminution of its target. Much interestingly, we showed as well adramatic overexpression of both cytosolic (+100 up to +1900%) and extra-cellular(+100 up to 3500%) VEGF secretion in response to our treatments, leading possibly to a boost in cell proliferation. Taken together, this in vitro study suggests that themore-than-additive efficacy observed when associating lapatinib and capecitabine inbreast cancer is based upon TS modulation and down-regulation of HER1/2 signalingpathways, resulting in apoptosis and cell death eventually. In vivo experiments are ongoing to fully confirm these data. Concerning the erlotinib/capecitabineassociation in pancreatic cancers, we suggest that VEGF secretion could be a new,major mechanism of resistance to the erlotinib + capecitabine association inpancreatic cancers, and, possibly, to other targeted therapy + antimetabolitescombinations. To test this hypothesis, further experiments including the use of anti-VEGF bevacizumab will be undertaken.

De part, leur implication dans la prolifération cellulaire, l'invasion et leur surexpression dans de nombreux cancers, les récepteurs à tyrosine kinase de la famille HER constituent des cibles de choix en oncologie. Parmi ces récepteurs, le récepteur HER3 semble pertinent car il est impliqué dans la tumorigenèse de nombreux cancers (sein, ovaire, pancréas, mélanome…) et il est associé à un mauvais pronostic. De plus, la surexpression du récepteur HER3 est souvent associée à l'apparition de résistance aux thérapies ciblées. Nous avons sélectionné plusieurs anticorps anti-HER3 humains et murins respectivement par « phage display » et fusion cellulaire. Ces derniers reconnaissent spécifiqument le récepteur HER3. Parmi les nombreux anticorps découvert, nous avons sélectionné un anticorps anti-HER3 humain H4B-121 et 2 anticorps anti-HER3 murins 9F7-F11 et 16D3-C1. Ces derniers ont la capacité à faire régresser des tumeurs épidermoide, pancréatique et triple négative chez la souris, en présence ou en abscence de neuréguline et indépendamment du status HER2 et P53/PTEN. Cette inhibition est possible grâce à un blocage du cycle cellulaire en phase G1, une inhibition de la prolifération ainsi qu'une induction de l'apoptose. Ces trois anticorps sont capables de bloquer l'hétérodimérisation des récepteurs HER2/HER3 ainsi que la phosphorylation du récepteur HER3. Ils sont aussi capables d'inhiber la phosphorylation de la protéine AKT ainsi que de ses cibles (MDM2, FOXO et XIAP). De plus, nous avons montré que nos anticorps sont capables de lyser les cellules tumorales par ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). Cette étude démontre que ces anticorps anti-HER3 représentent une nouvelle thérapie pour les cancers du pancréas et du sein triple négatif. / Due to their implication in the cellular proliferation, the invasion and their surexpression in numerous cancers, the tyrosine kinase receptors of HER family constitute one of the best targets in oncology. Within this family, the human epidermal growth factor receptor 3 (HER3) plays a role in tumorigenesis of different cancers (Breast, melanoma, pancreas and ovary). This receptor is implicated in drug resistance and he is over expressed in cancers that are not eligible for the currently approved targeted therapies. To this end, we generated specific antibodies (Abs) against domain 1 (D1) and domain 3 (D3) of HER3 that recognize epitopes that do not overlap with the neuregulin-binding site. The fully human H4B-121 Ab and the mouse monoclonal Abs 16D3-C1 and 9F7-F11 inhibited tumor growth in nude mice xenografted with epidermoid, pancreatic, or triple-negative breast cancer cells independently of NRG addiction, HER2 status and p53/PTEN mutations. The combination of one anti-HER3 Ab and trastuzumab improved tumor growth inhibition in mice xenografted with HER2(low) cancer cell lines, for which trastuzumab alone shows no or moderate efficiency. Ab-induced disruption of tumor growth was associated with G1 cell cycle arrest, proliferation inhibition, and apoptosis of cancer cells. Anti-HER3 Abs blocked HER2/HER3 heterodimerization and HER3 phosphorylation at the cell membrane, leading to inhibition of phosphorylation of the downstream AKT targets murine double minute 2, X-linked inhibitor of apoptosis, and forkhead box O1. Anti-HER3 Abs can also induice antibody dependant cell-mediated cytotoxicity. This study demonstrates that anti-HER3 D1 and D3 Abs could represent a new option for immunotherapy of pancreatic and triple-negative breast cancers.

Ce travail s'est intéresser aux difficultés de la prise en charge de la dépression en explorant plusieurs niveaux de représentations : celui des soignants, des patients, de leur famille. La dépression est une pathologie fréquente en oncologie avec une prévalence d’environ 15% qui augmente avec l'aggravation de la maladie cancéreuse. Elle aggrave les autres symptômes tels que la douleur, la fatigue, l'anxiété et retentit sur la qualité de vie et la survie des patients. La prise en charge spécifique du cancer est plus difficile chez les patients déprimés. Les différents objectifs de cette recherche sont de déterminer les freins de la prise en charge de la pathologie dépressive en oncologie et de sensibiliser les soignants à cette problématique en proposant une réflexion sur les modalités de prise en charge. Après une avoir effectué une revue de la littérature, nous avons débuté un travail de traduction et validation d’une échelle de dépistage de la dépression qui semblait adapté à notre population et aux modalités de prise en charge. Cette échelle a ensuite été proposée et utilisée en routine dans différents lieux de prise en charge. Elle a permis de confirmer les résultats retrouvés dans la littérature internationale quant à la fréquence de la dépression et son association avec d’autres symptômes. Ce travail a été complété par une évaluation de la concordance entre l’évaluation par le patient, le médecin et l’infirmier de la symptomatologie dépressive. Les niveaux de concordance retrouvés étaient faibles. Des résultats similaires ont été retrouvés lorsque l’on s’est intéressé à l’utilisation de différentes méthodes pour évaluer la dépression chez la personne âgée atteinte d’un cancer en phase avancée. Nous avons complété ce travail par une étude rétrospective ayant pour objectif d’évaluer l’impact de l’intervention d’une équipe de soins de support sur la sévérité de la dépression des patients atteints d’un cancer en phase avancée avec des résultats positifs, ainsi qu’une synthèse de la littérature quant aux traitements pharmacologiques existants pour la dépression.La dernière partie a utilisé une autre approche de la dépression avec pour objectif d’évaluer les représentations sociales de la dépression dans plusieurs groupes (soignants et famille de patients. Après une discussion générale de ce travail ainsi que la présentation des limites, nous conclurons par les perspectives quant à la prise en charge de la dépression en oncologie. / This work is exploring the associated issues with the management of depression among cancer patients by exploring several levels of representations: health care professionals, patients and patients’ families. Depression is a common disease in oncology with a prevalence of 15%, which increases with the worsening of the cancer disease. It worsens other symptoms such as pain, fatigue, anxiety and impacts patients’ quality of life and survival. Furthermore, cancer specific management is more difficult among depressed patients. The different objectives of this research were to explore the barriers to depression management in oncology and to make health care porfessional aware of this disease by proposing a reflection on the modalities of care.After having conducted a literature review, we started a study to translate and validate a depression screening scale that seemed suited to our population and modalities of care. This scale was then proposed and used routinely in different places of care. Our results were consistent with the international literature regarding the prevalence of depression and its association with other symptoms. We have then explored correlation between depression assessment by the patient, the physician and the nurse. The levels of agreement were found weak. Similar results were found in another study exploring the use of different methods to assess depression in elderly patients with advanced cancer.After these studies, we conducted a retrospective study aiming to evaluate the impact of the intervention of a supportive care team on the severity of depression in advanced cancer patients with positive results and a summary of the existing literature on depression pharmacological treatments.The last part used a different approach to depression study with the goal to assess social representations of depression in several groups (health care professionals, patients and their family). After a general discussion of this work and the presentation of limitations, we conclude with the prospects for the management of depression in oncology.

Ce travail de thèse, réalisé à l'Institut Mathématiques de Bordeaux (IMB) de 2010 à 2015 sous la direction de Thierry Colin et Olivier Saut, décrit la création et le développement progressif d'un ensemble de théories, de techniques et d'outils liant l'imagerie médicale aux mathématiques appliquées dans le but d'envisager leur application clinique à courte échéance en oncologie. Cette thèse a tout d'abord consisté à optimiser les modèles spatiaux de croissance tumorale développés à l'IMB incluant des éléments microscopiques et macroscopiques obtenus par analyse des informations disponibles des examens d’imagerie. Plusieurs étapes ont été réalisées permettant de mieux appréhender la modélisation in vivo. Différents organes et types tumoraux ont été explorés, en particulier au niveau du poumon, du foie, et du rein. Ces localisations ont été successivement étudiées afin d’enrichir progressivement les modèles par les réponses qu'elles apportaient et répondre ainsi à la réalité clinique. De façon concomitante, des outils ont été intégrés au fur et à mesure afin de standardiser la démarche de recueil de données et permettre d'affiner l'évaluation thérapeutique par l'imagerie à l'aide de marqueurs numériques. L'implémentation de l'imagerie fonctionnelle dans une pratique clinique est ainsi devenue une réalité. Le but est à terme d’appliquer de façon prospective ces outils d'assistance en pratique quotidienne. La modélisation a été aussi appliquée en oncologie interventionnelle par l'étude de la distribution du champ électrique lors des électroporations de prostate et bientôt du foie. Ceci permettra de mieux contrôler les zones d'ablation et ainsi améliorer la sécurité et l'efficacité de ces traitements. Tout cela a permis d'envisager des projets cliniques combinant une part exploratoire impliquant la modélisation. Ces développements et leurs perspectives sont rapportés successivement dans ce manuscrit. / This work performed at the Institute of Mathematics of Bordeaux (IMB) from 2010 to 2015 under the direction of Thierry Colin and Olivier Saut describes the creation and gradual development of a set of theories, techniques and tools linking medical imaging and applied mathematics in order to consider their clinical application in the short term in oncology. The first goal was to optimize the spatial models of tumor growth developed at the IMB including microscopic and macroscopic elements obtained by analyzing the information available on imaging explorations. Several steps were performed to better understand the in vivo modeling. Various organs and tumor types were investigated, especially in the lung, liver, and kidney. These locations were studied successively to progressively enrich the model by the answers they brought and thus respond to clinical reality. Concomitantly, tools were integrated to standardize the data collection process and help to refine the therapeutic evaluation by imaging with digital markers. The implementation of functional imaging in clinical practice has become a reality. The goal is ultimately to apply prospectively these support tools in a daily practice. Modelling was also applied in interventional oncology for the study of the electric field distribution after percutaneous irreversible electroporation in the prostate and soon in the liver. This will allow a better control of the ablation areas and thereby improve the safety and efficacy of these treatments.

La présence d’une immunité anti-tumorale est maintenant bien établie et ce, y compris dans le cancer du sein pourtant considéré comme peu immunogénique. Cette notion a été récemment renforcée dans différentes études qui ont mis en évidence une corrélation entre la présence d’un infiltrat immun au niveau des cancers du sein primaires et le pronostic des patientes. La réponse immune anti-tumorale n’est cependant pas assez efficace pour contrôler la survenue du cancer. En effet, différents mécanismes sont utilisés par les cellules tumorales pour échapper au système immunitaire comme l’expression de ligands inhibant les cellules immunes ou la production de médiateurs immunosuppresseurs dans le microenvironnement tumoral.Ces mécanismes sont la cible des thérapies immunomodulatrices visant à réactiver la réponse immune anti-tumorale. L’approche utilisant les inhibiteurs de points de contrôle a clairement montré des résultats très encourageants pour le traitement du mélanome et du cancer du poumon. De nombreux traitements immunomodulateurs sont actuellement à l’étude dans le cancer du sein. L’objectif de ce travail de thèse de doctorat est de caractériser la réponse immune dans le cancer du sein en s’intéressant plus particulièrement à l’infiltration lymphocytaire tumorale et à l’expression de marqueurs impliqués dans l’échappement au système immunitaire. La première partie de ce travail étudie différents aspects méthodologiques permettant la quantification histologique des cellules immunes. Il démontre que l’immunohistochimie offre des résultats très reproductibles et permet de distinguer des sous-types de lymphocytes ainsi que leur organisation en structures lymphoïdes tertiaires. Il démontre également que la quantification sur biopsies préthérapeutiques est représentative de la tumeur. Enfin, l’analyse d’images se révèle être un outil utile et fiable pour quantifier l’infiltration lymphocytaire tumorale.Le deuxième volet de cette thèse consiste en une caractérisation détaillée de la densité, de la composition, et de l’organisation de l’infiltrat lymphocytaire tumoral. L’analyse par cytométrie en flux montre que d’une part, les tumeurs sont plus infiltrées en lymphocytes que le tissu mammaire sain et d’autre part, cet infiltrat est composé d’un plus haut taux de lymphocytes T CD4 et B associé à une diminution du taux de CD8. Dans 60% des cas, des structures lymphoïdes tertiaires, composées d’un follicule delymphocytes B et de cellules dendritiques entourés de lymphocytes T, sont observées dans le stroma péri-tumoral. Le niveau d’infiltration lymphocytaire et son organisation en structures lymphoïdes sont positivement corrélées à l’expression de PD-1, un récepteur inhibiteur de l’activation des cellules immunes, et de son ligand PD-L1. La dernière partie de ce travail étudie l’expression de l’enzyme CD73 impliquée dans la production d’adénosine, un puissant médiateur immunosuppresseur dans le microenvironnement tumoral. L’expression de CD73 a été mesurée par immunofluorescence combinée à une analyse d’images dans une série de cancers du sein de type triple négatif. Celle-ci est significativement associée à un plus mauvais pronostic, et est inversement corrélée à l’infiltration immune. En conclusion, les résultats découlant des différents chapitres de cette thèse démontrent qu’une réponse immune est présente dans le cancer du sein et appuie la pertinence de développer des stratégies thérapeutiques pour renforcer la réponse immune anti-tumorale dans le cancer du sein. La combinaison de marqueurs immuns tels que ceux étudiés dans ce travail permettrait de mieux caractériser le type de réponse immune anti-tumorale afin de guider le choix de la thérapie immunomodulatrice et aussi de sélectionner plus adéquatement les patientes susceptibles d’en bénéficier. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished