Le suivi longitudinal en oncologie consiste à évaluer régulièrement l'évolution tumorale afin de définir un protocole de traitement adapté à chaque patient. Il est alors nécessaire d'identifier des biomarqueurs pertinents, qui permettent de quantifier précocement l'évolution tumorale. Les examens d'imagerie permettent d’assurer un suivi non invasif et de proposer des biomarqueurs complémentaires de ceux préexistants. Cette recherche de nouveaux biomarqueurs nécessite de s’appuyer sur des études cliniques et d’effectuer une étude comparative des examens réalisés à différents temps, dans différentes modalités, et ce tant au niveau global que local. Dans cette thèse, nous nous sommes attachés à développer une approche intégrée de traitement d’images pour analyser la pertinence d'indices pour le suivi tumoral. Cette stratégie se décompose en trois étapes: le recalage des données acquises à différents temps et provenant de modalités différentes, la segmentation des lésions tumorales sur les examens de chaque modalité, et le calcul d'indices globaux et locaux traduisant l'évolution spatio-temporelle de la tumeur.L'aspect le plus innovant réside dans l'étape de recalage pour laquelle, au vu des difficultés rencontrées avec les approches classiques, nous avons proposé une nouvelle approche consistant en l'utilisation de plusieurs méthodes de recalage et la sélection de la meilleure pour chaque jeu de données, grâce à un critère quantitatif défini en fonction des applications considérées. L'apport de cette approche a été démontré dans le cadre de deux études cliniques : 1) le suivi de patients atteints de gliomes de haut grade traités par un médicament antiangiogénique nécessitant la mise en correspondance de données de tomographie d’émission monophotonique (TEMP) obtenues après injection de Sestamibi marqué au Technétium-99m avec des images de résonnance magnétique (IRM) pondérées en T1 et acquises après l'injection d'un produit de contraste; 2) le suivi de patients atteints de lésions hépatiques et traités par différents médicaments anticancéreux, nécessitant le recalage de données de perfusion en tomodensitométrie (TDM).La stratégie complète d'analyse a été appliquée à la première étude. Les zones tumorales ont été segmentées sur les IRM en utilisant une méthode classique de Level Set 2D et sur les données TEMP à l'aide de cinq méthodes de seuillage qui diffèrent par les options de choix du seuil. Malgré une forte corrélation en terme de volumes globaux, les indices locaux ont permis de montrer qu'une partie des volumes tumoraux détectés sur les examens TEMP précoces (réalisés 15 minutes après injection) et tardifs (réalisés 3 heures après injection) pouvaient être localisés en-dehors des volumes détectés sur les IRM après injection de Gadolinium. La corrélation élevée constatée entre, d’une part, les variations d'intensité au sein des volumes tumoraux au cours du traitement sur les examens TEMP tardifs et, d’autre part, l'indice de survie globale, suggère que cette variation relative d'intensité pourrait être prédictive de la durée de survie globale des patients, ce qui n’est pas le cas des indices utilisant les données IRM sur notre série limitée de patients. Ainsi ces résultats montrent que l’imagerie TEMP, avec un examen réalisé 3 heures après l’injection de Sestamibi marqué au Technétium-99m, peut être complémentaire de l’IRM, pour évaluer l'évolution tumorale des glioblastomes.Les perspectives de ce travail de thèse sont d'appliquer la stratégie d'analyse à d'autres études cliniques. Néanmoins chaque étape doit être adaptée aux spécificités de l'application concernée, notamment aux modalités d'imagerie impliquées et à la zone anatomique considérée. La principale difficulté à résoudre réside dans l'automatisation et la robustesse des différentes étapes de traitement d’images envisagées. / Longitudinal follow-up in oncology consists in assessing tumor progression in order to define a treatment strategy for each patient. It is thus necessary to identify relevant biomarkers that allow an early evaluation of the tumor’s response to the treatment. Biomedical imaging exams help to ensure a non-invasive monitoring of patients and to propose complementary biomarkers to existing ones. This search for new biomarkers requires relying on clinical studies to compare globally and locally exams acquired at different times and in different modalities.In this PhD dissertation, we focused on developing an integrated image processing framework to analyze the relevance of indices for evaluating the tumor evolution. The strategy includes three steps: registration data acquired at different times and in different modalities, the segmentation of tumor lesions on exams in each modality, and the computation of global and local indices reflecting the spatiotemporal evolution of the tumor.The most innovative aspect lies in the registration step: due to the difficulties faced with conventional methods, we proposed a new approach consisting in using several registration methods and selecting the best one for each dataset, thanks to a quantitative criterion based on the specific features of the application. The contribution of this approach was proven in two clinical studies: 1) monitoring of patients with high-grade gliomas treated with an antiangiogenic drug, where Single Photon Emission Tomography data (SPECT) obtained after injection of Technetium-99m Sestamibi have to be matched with T1-weighted Magnetic Resonance Images (MRI) acquired after the injection of a contrast agent; 2) monitoring of patients with liver damage treated with various anticancer drugs, requiring the alignment of Computed Tomography (CT) data.The complete image processing framework was applied to the first study. Tumor areas were segmented on MR images using a conventional 2D Level Set method, as well as on the TEMP data using five thresholding methods that differ in the choice of the threshold options. Despite a strong correlation in terms of overall volumes, local indices have shown that some of the detected tumor volumes on early SPECT exams (performed 15 minutes after injection) and late SPECT exams (performed 3 hours after injection) could be located out of the tumor volumes detected on MRI. The high correlation found between the intensity variations in tumor volume during treatment on late SPECT exams and the index of Overall Survival (OS) suggests that this relative change of intensity could be predictive of the patient overall survival, which is not the case with the indices derived from the MRI data on our limited series of patients. Thus, these results show that SPECT imaging, with an exam performed 3 hours after injection of Technetium-99m Sestamibi, can be complementary to MRI in the assessment of tumor progression in glioblastomas.The main perspective for this PhD work would consist in applying the analysis strategy to other clinical studies. However, each step must be adapted to suit the specific nature of the targeted application, including the imaging modalities involved and the considered anatomical area. The expected sticking points are the automation and the robustness of the different steps of the processing chain.

Les thérapies ciblées ont permis d’augmenter la survie des patients souffrant de cancers et d’améliorer leur qualité de vie, avec un coût de traitement plus élevé que pour les chimiothérapies conventionnelles. L’Évaluation Médico-Économique (EME) repose le plus souvent sur des modèles mathématiques qui nécessitent l’utilisation de données cliniques, économiques et de qualité de vie. De manière générale, l’EME utilise des données collectées dans les essais cliniques, la littérature et à dires d’experts. Cependant, il est de plus en plus difficile de disposer d’un essai comparant le traitement A au traitement B (comparaison directe (CD)). De ce fait, les EME utilisent de plus en plus des données issues de comparaisons indirectes (CI). Par ailleurs, les différences entre la population des essais et celle traitée en vie réelle, peuvent rendre difficile l’extrapolation des résultats des essais à la population traitée en vie réelle. Les modèles médico-économiques sont sensibles aux paramètres utilisés ainsi qu’aux méthodes employées pour les estimer. Ainsi, l’efficience en vie réelle peut différer de l’efficience estimée à partir des données d’essais. De même, l’utilisation de données issues de CI vs celle issues de CD peut avoir un impact sur les résultats d’efficience. Cette thèse avait pour objectif d’évaluer l’impact des différentes sources de données (CD, CI et données collectées en vie réelle) sur les résultats d’efficience. Et ce, à travers une étude de cas qui est l’EME de pazopanib vs sunitinib dans le traitement de 1re ligne du Cancer du Rein Métastatique (CRM). Pour répondre aux objectifs de la thèse, nous avons utilisé un modèle partitionné de survie et avons analysé les résultats issus de trois scenarii différents, scénario : CD, CI, et vie réelle. Pour dériver les paramètres du modèle, nous avons réalisé trois analyses rétrospectives de bases de données. Pour les scenarii basés sur les données de CD et données de CI, les coûts étaient collectés à partir de sources de données multiples (PMSI, Oncology Analyzer et la litterature) et les données d’efficacité étaient collectées respectivement à partir d’un essai clinique et d’une CI comparant pazopanib à sunitinib. Pour le scénario vie réelle les coûts et les données de survie étaient collectées à partir du DCIR. Les données d’utilité utilisées étaient identiques pour les trois scenarii. Les résultats du scénario CD montrent que pazopanib est plus efficace et moins coûteux que sunitinib. En revanche, les résultats des scenarii CI et vie réelle montrent que pazopanib était plus efficace et plus coûteux que sunitinib. Bien que les résultats de ces deux derniers scenarii aboutissent à la même conclusion, il y a une grande variabilité sur le Ratio Différentiel Coût Résultat (RDCR) pouvant aboutir, selon la disposition à payer, à des décisions différentes. Les analyses de sensibilité montrent que les résultats étaient sensibles aux données d’utilité mais également aux données de coûts utilisées. La thèse met en évidence une grande disparité des résultats du fait des données disponibles pour mesurer l’efficience en vie réelle ou à partir des essais (CD, CI). Nous constatons qu’une faible variation de l’estimation des données de survie a un impact important sur les données d’efficience. Par ailleurs, afin de réduire l’incertitude autour des résultats d’efficience, des travaux préliminaires relatifs à l’harmonisation des méthodes pour estimer les données de coûts à partir du DCIR doivent être réalisés. Pour finir, quel que soit le scénario étudié, nous avons constaté une grande incertitude autour des paramètres utilisés et en conséquence autour des résultats d’efficience. Il serait donc important de modéliser la valeur de l’information afin de déterminer les études à mettre en place pour réduire l’incertitude autour des résultats d’efficience. / Targeted therapies have improved the survival of patients suffering from cancer. However, due to the introduction of new targeted therapies, treatment costs have rapidly increased. In this context, Economic Evaluation (EE) proposes a set of tools in healthcare decision making. EE is usually based on decision modeling that requires a set of clinical, economical and quality of life data. These data are often collected in randomized controlled clinical trials also called Direct Comparisons (DC), in the literature and on the basis of experts’ opinions. Yet, it is not always possible to conduct a clinical trial that directly compares treatment A to treatment B. Therefore, the use in EE of statistical techniques that uses results from separate clinical trials to compare the efficacy between treatment A and B is increasing. One of these techniques is called Indirect Comparisons (IC). Differences in patients’ characteristics between the population in the trial and the one treated in practice, makes it difficult to extrapolate the results of clinical trials to the population treated in real life. Moreover, analytic decision models are often sensitive to clinical, quality of life and costing parameters. Hence, real life cost-effectiveness may differ from the cost-effectiveness based on clinical trials data. In addition, the use of indirect comparisons in decision analytic modeling may yield different results from the use of data collected in head to head trials. The objective of this thesis was to evaluate the impact of using different data sources (DC, IC and real life data) on the results of a decision analytic model. To attain our objectives, the effectiveness of pazopanib versus sunitinib in first line treatment of patients with metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC) was used as a case study. To evaluate the impact of different data sources on the cost-effectiveness results, we used a partioned survival model and compared the results of three different scenarios: direct comparison, indirect comparison and real life. In order to derive the parameters used in the model, we conducted three retrospective database analyses. For DC and IC scenarios, cost data were collected using multiple data sources (PMSI, Oncology Analyzer and the literature) and clinical data were collected respectively in a clinical trial and from an indirect comparison comparing pazopanib to sunitinib. Costs and survival data used in the real life scenario were collected in the DCIR. Similar utility values were used for the three scenarios. In the DC scenario, pazopanib was found to be more effective and less costly than sunitinib. However, for both IC and real life scenarios, pazopanib was found to be more effective and costlier than sunitinib. Even though both scenarios found pazopanib more effective and costlier than sunitinib, there is an important variability on the Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER) that may lead to different decisions according to the willingness to pay. Sensitivity analyses showed that the results were sensitive to utility and cost data. This thesis highlighted the disparity of the cost-effectiveness results based on clinical trial data (CD and IC) and those estimated using real life data. We observed that a small variation in survival data estimates has a significant impact on the cost-effectiveness results. In order to reduce uncertainty around real life cost-effectiveness, a preliminary work on harmonizing the methods used to estimate cost data from the DCIR must be performed. Furthermore, no matter the scenario studied, we observed a great uncertainty regarding the cost-effectiveness of pazopanib versus sunitinib in first line treatment of mRCC patients. Hence the importance of modeling the value of information to identify the studies that should be implemented in order to reduce the uncertainty around the cost-effectiveness results.

La radiomique suppose que des informations pertinentes non repérables visuellement peuvent être trouvées en calculant une grande quantité d’indices quantitatifs à partir des images médicales. En cancérologie, ces informations pourraient caractériser le phénotype de la tumeur et définir le pronostic du patient. Le GITC est une tumeur pédiatrique rare diagnostiquée d'après des signes cliniques et son apparence en IRM. Cette thèse présente les premières études radiomiques pour des patients atteints de GITC. Comme les intensités en IRM clinique sont exprimées en unités arbitraires, la première étape de l’étude a été la standardisation des images. Une méthode de normalisation basée sur l'estimation de l'intensité dans la matière blanche d'apparence normale s’est avérée efficace sur plus de 1500 volumes d'images. Des études méthodologiques sur le calcul des indices de texture ont abouti aux recommandations suivantes : (a) discrétiser les niveaux de gris avec une largeur constante pour tous les patients, (b) utiliser un volume d'intérêt constant ou faire attention au biais introduit par des volumes de taille et forme différentes. En s’appuyant sur ces recommandations, les indices radiomiques issus de 4 modalités d'IRM ont été systématiquement analysés en vue de prédire les principales mutations génétiques associées aux GITC et la survie globale des patients au moment du diagnostic. Un pipeline de sélection d’indices a été proposé et différentes méthodes d’apprentissage automatique avec validation croisée ont été mises en oeuvre pour les deux tâches de prédiction. La combinaison des indices cliniques avec les indices d’imagerie est plus efficace que les indices cliniques ou d’imagerie seuls pour la prédiction des deux principales mutations de l’histone H3 (H3.1 versus H3.3) associées au GITC. Comme certaines modalités d'imagerie étaient manquantes, une méthodologie adaptée à l’analyse des bases de données d’imagerie multi-modales avec données manquantes a été proposée pour pallier les limites de recueil des données d'imagerie. Cette approche permet d'intégrer de nouveaux patients. Les résultats du test externe de prédiction des deux principales mutations de l’histone H3 sont encourageants. Concernant la survie, certains indices radiomiques semblent informatifs. Toutefois, le faible nombre de patients n'a pas permis d'établir les performances des prédicteurs proposés. Enfin, ces premières études radiomiques suggèrent la pertinence des indices radiomiques pour la prise en charge des patients atteints de GITC en absence de biopsie mais l’augmentation de la base de données est nécessaire pour confirmer ces résultats. La méthodologie proposée dans cette thèse peut être appliquée à d'autres études cliniques. / Radiomics is based on the assumption that relevant, non-visually identifiable information can be found by calculating a large amount of quantitative indices from medical images. In oncology, this information could characterize the phenotype of the tumor and define the prognosis of the patient. DIPG is a rare pediatric tumor diagnosed by clinical signs and MRI appearance. This work presents the first radiomic studies for patients with DIPG. Since clinical MRI intensities are expressed in arbitrary units, the first step in the study was image standardization. A normalization method based on intensity estimation of the normal-appearing white matter has been shown to be effective on more than 1500 image volumes. Methodological studies on the calculation of texture indices have then defined the following recommendations: (a) discretize gray levels with a constant width for all patients, (b) use a constant volume of interest or pay attention to the bias introduced by volumes of different size and shape. Based on these recommendations, radiomic indices from four MRI modalities were systematically analyzed to predict the main genetic mutations associated with DIPG and the overall survival of patients at the time of diagnosis. An index selection pipeline was proposed and different cross-validated machine learning methods were implemented for both prediction tasks. The combination of clinical indices with imaging indices is more effective than the clinical or imaging indices alone for the prediction of the two main mutations in histone H3 (H3.1 versus H3.3) associated with DIPG. As some imaging modalities were missing, a methodology adapted to the analysis of multi-modal imaging databases with missing data was proposed to overcome the limitations of the collection of imaging data. This approach made it possible to integrate new patients. The results of the external prediction test for the two main mutations of H3 histone are encouraging. Regarding survival, some radiomic indices seem to be informative. However, the small number of patients did not make it possible to establish the performance of the proposed predictors. Finally, these first radiomic studies suggest the relevance of the radiomic indices for the management of patients with DIPG in the absence of biopsy but the database need to be increased in order to confirm these results. The proposed methodology can be applied to other studies.

Les lymphoproliférations à cellules T du tractus gastro-intestinal (GI-TLPD) sont des lymphomes digestifs T primitifs très rares de l’homme, de diagnostic complexe, pour lesquels aucun consensus thérapeutique n’a encore été établi. Par ailleurs, une lymphoprolifération digestive indolente à cellules T (T-LGIL) émergente est décrite dans l’espèce féline et représente actuellement la première tumeur digestive chez le chat. La physiopathologie de ces deux entités reste très mal définie.Nous avons analysé de manière extensive les prélèvements de 22 chats présentant un T-LGIL sur les plans clinique, paraclinique, histopathologique et moléculaire. Nos données indiquent que les caractéristiques du T-LGIL sont très similaires à celles de la GI-TLPD humaine et valident que ce modèle animal est pertinent pour l’étude de la maladie chez l’homme. Nous avons en outre mis en évidence une dérégulation de la voie JAK/STAT lors de T-LGIL qui pourrait représenter une cible thérapeutique d’intérêt, commune aux deux espèces. Dans la seconde partie du travail, notre objectif a été l’identification de biomarqueurs susceptibles de discriminer les lymphoproliférations indolentes félines de bas-grade des entérites lymphoplasmocytaires, ce diagnostic différentiel étant un défi dans l’espèce féline. Nous avons établi de nouveaux critères histologiques et immunohistochimiques. En revanche, les données du séquençage du microbiote n’ont pas mis en évidence de différence significative entre les deux groupes.La synthèse de ces données nous a permis de proposer un nouveau modèle de lymphomagenèse basé sur un continuum entre une entéropathie inflammatoire chronique et l’émergence de clones néoplasiques T au sein de la muqueuse intestinale. Dans la suite de ce travail, un séquençage du virome ainsi qu’une analyse pangénomique et pantranscriptomique par whole genome et RNA sequencing sont actuellement en cours afin d’identifier les altérations oncogéniques impliquées dans la pathogenèse des T-LGIL. / T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract (GI T-LPD) is a rare and often misdiagnosed human primary gastrointestinal T-cell lymphoma, for which there is currently no therapeutic consensus. Meanwhile, an emerging indolent GI lymphoma subtype affecting the ageing domestic cat, named feline T-cell low grade intestinal lymphoma (T-LGIL) has become the first digestive neoplasia in this species. Little is known about the pathogenesis of indolent T-LPD in both species.We therefore analyzed digestive samples of 22 cats diagnosed with T-LGIL and therefore, we performed an extensive clinical, paraclinical, histopathological and molecular characterization. Our data indicate that T-LGIL displays similar features as human GI TLPD and hence, may be considered as a relevant animal model for the human disease. We also showed that JAK/STAT pathway was deregulated in T-LGIL and could represent a potential therapeutictarget for both species.In the second part of the work, we aimed to identify biomarkers that can discriminate T-LGIL from its main differential diagnosis, i.e. lymphocytic-plasmacytic enteritis. We detected specific histological and immunohistochemical features. However, microbiota profiles were similar between both groups.Altogether, these results prompted us to propose a new lymphomagenesis model based on a continuum between inflammatory bowel disease and clonal emergence of small T-cell lymphocytes within the intestinal mucosa. Further studies including virome sequencing, whole genome sequencing and RNA-sequencing are ongoing to better define specific oncogenic somatic events involved in T-LGIL pathogenesis.

L’imagerie préclinique in vivo en oncologie représente un outil de choix pour étudier lesmécanismes qui régissent cette pathologie mais également pour évaluer des solutionsdiagnostiques et thérapeutiques innovantes. Chaque modalité d’imagerie possède sespropres atouts et limites et c’est pourquoi il existe un réel bénéfice à associer plusieursmodalités pour recueillir des informations complémentaires. Dans la première partie de cetravail, la combinaison de l’imagerie de fluorescence 3-D avec l’imagerie microCT a été miseen oeuvre et s’est montrée particulièrement pertinente pour la caractérisation de différentsmodèles animaux de cancers pulmonaires représentant chacun spécifiquement une ouplusieurs étapes du développement tumoral primaire à l’invasion métastatique. Dans uneseconde partie, nous avons évalué le potentiel de l’imagerie photoacoustique pourl’imagerie non-invasive de la vascularisation et de l’oxygénation tissulaire dans différentscontextes physiopathologiques chez la souris ainsi que chez l’homme, démontrant ainsi sonfort potentiel translationnel. Des agents de contrastes fluorescents et photoacoustiques ontété utilisés pour augmenter le contraste tumoral et suivre les variations de niveaud’expression de biomarqueurs d’intérêt et le bénéfice apporté par l’utilisation d’unmarqueur présentant une spécificité tumorale a été démontré. En parallèle des étudesbiologiques, des développements technologiques en imagerie photoacoustique ont étéinitiés en vue d’améliorer le potentiel applicatif de cette modalité d’imagerie. / In vivo preclinical imaging in oncology is a tool of choice to study the mechanisms thatgovern this pathology as well as for the evaluation of innovative diagnostic and therapeuticsolutions. Each imaging modality has its own strengths and limitations and that’s why thereis a real benefit to combine several modalities to collect complementary information. In thefirst part of this work, the combination of 3-D fluorescence imaging with microCT imaginghas been implemented and has been particularly relevant for the characterization ofdifferent animal models of lung cancer mimicking one or several stages from primary tumordevelopment to metastatic invasion. In a second part, we assessed the potential ofphotoacoustic imaging for non-invasive imaging of vascularization and tissue oxygenation indifferent pathophysiological contexts in mice as well as in humans, thus demonstrating itshigh translational potential. Fluorescent and photoacoustic contrast agents have been usedto increase tumor contrast and monitor changes in the level of expression of biomarkers ofinterest and the benefit provided by the use of a tumor specific marker has beendemonstrated. In parallel with biological studies, technological developments inphotoacoustic imaging have been initiated in order to improve the application potential ofthis imaging modality.

Les améliorations dans les protocoles de traitement pour la majorité des cancers pédiatriques ont augmenté de façon marquée les taux de survie. Cependant, des risques élevés de multiples problèmes de santé chez les survivants sont bien documentés. En ce qui concerne spécifiquement les problèmes neuropsychologiques, les principaux facteurs de risque individuels connus à ce jour (l’âge au diagnostic, le genre du patient, l’exposition aux radiations) demeurent insuffisants pour cibler efficacement et prévenir les séquelles à long terme. Les objectifs généraux de cette thèse étaient : 1) la caractérisation des trajectoires individuelles de problèmes de comportement chez une population de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë; 2) l’identification des principaux déterminants génétiques, médicaux et psychosociaux associés aux problèmes de comportements. Les hypothèses étaient : 1) Il existe une association entre les trajectoires individuelles de problèmes de comportement et a - des facteurs psychosociaux liés au fonctionnement familial, b - des polymorphismes dans les gènes modérateurs des effets thérapeutiques du méthotrexate et des glucocorticoïdes, c - des variables liées aux traitements oncologiques. 2) L'utilisation de modèles statistiques multi-niveaux peut permettre d’effectuer cette caractérisation des trajectoires individuelles et l’identification des facteurs de risque associés. 138 patients pédiatriques (0-18 ans) ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë entre 1993 et 1999 au CHU Ste-Justine ont participé à une étude longitudinale d’une durée de 4 ans. Un instrument validé et standardisés, le Child Behavior Checklist, a été utilisé pour obtenir un indice de problèmes de comportement, tel que rapporté par la mère, au moment du diagnostic, puis 1, 2, 3 et 4 ans post-diagnostic. Des données génétiques, psychosociales et médicales ont aussi été collectées au cours de cette même étude longitudinale, puis ont été exploitées dans les modélisations statistiques effectuées. Les résultats obtenus suggèrent que les problèmes de comportement de type internalisés et externalisés possèdent des trajectoires et des facteurs de risque distincts. Les problèmes internalisés sont des manifestations de troubles affectifs chez le patient, tels que des symptômes dépressifs ou anxieux, par exemple. Ceux-ci sont très prévalents tôt après le diagnostic et se normalisent par la suite, indiquant des difficultés significatives, mais temporaires. Des facteurs médicaux exacerbant l'expérience de stress, soit le risque de rechute associé au diagnostic et les complications médicales affectant la durée de l'hospitalisation, ralentissent cette normalisation. Les problèmes externalisés se manifestent dans le contact avec autrui; des démonstrations d’agression ou de violence font partie des symptômes. Les problèmes externalisés sont plus stables dans le temps relativement aux problèmes internalisés. Des variables pharmacologiques et génétiques contribuent aux différences individuelles : l'administration d’un glucocorticoïde plus puissant du point de vue des effets pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que l’homozygotie pour l’haplotype -786C844T du gène NOS3 sont liés à la modulation des scores de problèmes externalisés au fil du temps. Finalement, le niveau de stress familial perçu au diagnostic est positivement corrélé avec le niveau initial de problèmes externalisés chez le patient, tandis que peu après la fin de la période d’induction, le niveau de stress familial est en lien avec le niveau initial de problèmes internalisés. Ces résultats supportent l'idée qu'une approche holistique est essentielle pour espérer mettre en place des interventions préventives efficaces dans cette population. À long terme, ces connaissances pourraient contribuer significativement à l'amélioration de la qualité de vie des patients. Ces travaux enrichissent les connaissances actuelles en soulignant les bénéfices des suivis longitudinaux et multidisciplinaires pour comprendre la dynamique de changement opérant chez les patients. Le décloisonnement des savoirs semble devenir incontournable pour aspirer dépasser le cadre descriptif et atteindre un certain niveau de compréhension des phénomènes observés. Malgré des défis méthodologiques et logistiques évidents, ce type d’approche est non seulement souhaitable pour étudier des processus dynamiques, mais les travaux présentés dans cette thèse indiquent que cela est possible avec les moyens analytiques actuels. / Recent improvements in pediatric cancers treatment have led to marked increases in patient survival rate. However, it has been well documented that pediatric cancer survivors are at elevated risk for various other health problems. With respect specifically to neuropsychological side effects, known predictors (mainly: age at diagnosis, patient gender, exposure to radiation therapy) remain insufficient so far to target, and prevent efficiently, long term sequelae in this population. General objectives related to this thesis were: 1) characterization of individual trajectories of behavioral problems in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia; 2) the identification of genetic, medical and psychosocial determinants of behavioral problems in this population. This research program was based on the following hypotheses: 1) there is an association between the trajectories of individual behavioral problems and a – familial well-being-related psychosocial factors, b – gene polymorphisms involved in the therapeutic responses to methotrexate and glucocorticoids, c – anti-cancer treatments-related variables. 2) Multilevel statistical modeling can be used to characterize patient groups according to their individual behavioral problem trajectories, and can also identify predictive factors. 138 pediatric patients (0-18 years old) who received an acute lymphoblastic leukemia diagnosis between 1993 and 1999 at CHU Ste-Justine participated in this 4 years-long longitudinal study. A standardized and validated instrument, the Child Behavior Checklist, was used to measure behavior problems, as reported by the mother, at diagnosis, and then 1, 2, 3 and 4 years post-diagnosis. Genetic, psychosocial and medical data were also collected during this longitudinal study; these data were exploited in the context of the statistical modeling performed. Results obtained suggest that internalized and externalized behavioral problems have distinct trajectories and have different predictive factors. Internalized problems are affective issues presented by the patient, such as depressive or anxious symptoms. They are highly prevalent post-diagnosis and normalize over the following years, suggestive of temporary yet significant problems. Stress-enhancing medical variables such as a higher relapse risk at diagnosis and medical complications requiring a longer hospitalization slow down the normalization process. Externalized problems need interpersonal contact to occur; violence or aggressiveness manifestations are some examples. Compared to internalized problems, externalized problems are much more stable across time. However, pharmacological and genetic variables do contribute to individual differences in trajectories. In particular, administration of a more potent glucocorticoid (from pharmacological and toxicological perspectives) and being homozygous for NOS3 gene -786C844T haplotype are linked to modulation of externalized problems in time. Finally, the level of perceived family stress at time of diagnosis is positively correlated with initial externalized problems, while shortly after the induction period, the level of familial stress is linked with the initial internalized problems. Together, these results support the idea that a holistic care strategy is essential to develop efficient, preventive interventions in this population, due to the multifactorial nature of these behavioral problems. The knowledge generated in the present studies could contribute to better quality of life for these patients. This thesis also brings a more holistic contribution to our current knowledge of behavioral problems in this population, by highlighting the need for individual, multidisciplinary follow-ups, with particular emphasis on repeated measurements and appropriate statistical analyses. More than ever, knowledge de-compartmentalization appears essential in reaching a certain comprehension level of observed phenomena, rather than adhering to descriptive settings. It indicates that, despite obvious methodological and logistic challenges, this type of research is not only desirable in studying dynamic processes, but is certainly achievable with current analytical tools.

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Les améliorations dans les protocoles de traitement pour la majorité des cancers pédiatriques ont augmenté de façon marquée les taux de survie. Cependant, des risques élevés de multiples problèmes de santé chez les survivants sont bien documentés. En ce qui concerne spécifiquement les problèmes neuropsychologiques, les principaux facteurs de risque individuels connus à ce jour (l’âge au diagnostic, le genre du patient, l’exposition aux radiations) demeurent insuffisants pour cibler efficacement et prévenir les séquelles à long terme. Les objectifs généraux de cette thèse étaient : 1) la caractérisation des trajectoires individuelles de problèmes de comportement chez une population de patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë; 2) l’identification des principaux déterminants génétiques, médicaux et psychosociaux associés aux problèmes de comportements. Les hypothèses étaient : 1) Il existe une association entre les trajectoires individuelles de problèmes de comportement et a - des facteurs psychosociaux liés au fonctionnement familial, b - des polymorphismes dans les gènes modérateurs des effets thérapeutiques du méthotrexate et des glucocorticoïdes, c - des variables liées aux traitements oncologiques. 2) L'utilisation de modèles statistiques multi-niveaux peut permettre d’effectuer cette caractérisation des trajectoires individuelles et l’identification des facteurs de risque associés. 138 patients pédiatriques (0-18 ans) ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë entre 1993 et 1999 au CHU Ste-Justine ont participé à une étude longitudinale d’une durée de 4 ans. Un instrument validé et standardisés, le Child Behavior Checklist, a été utilisé pour obtenir un indice de problèmes de comportement, tel que rapporté par la mère, au moment du diagnostic, puis 1, 2, 3 et 4 ans post-diagnostic. Des données génétiques, psychosociales et médicales ont aussi été collectées au cours de cette même étude longitudinale, puis ont été exploitées dans les modélisations statistiques effectuées. Les résultats obtenus suggèrent que les problèmes de comportement de type internalisés et externalisés possèdent des trajectoires et des facteurs de risque distincts. Les problèmes internalisés sont des manifestations de troubles affectifs chez le patient, tels que des symptômes dépressifs ou anxieux, par exemple. Ceux-ci sont très prévalents tôt après le diagnostic et se normalisent par la suite, indiquant des difficultés significatives, mais temporaires. Des facteurs médicaux exacerbant l'expérience de stress, soit le risque de rechute associé au diagnostic et les complications médicales affectant la durée de l'hospitalisation, ralentissent cette normalisation. Les problèmes externalisés se manifestent dans le contact avec autrui; des démonstrations d’agression ou de violence font partie des symptômes. Les problèmes externalisés sont plus stables dans le temps relativement aux problèmes internalisés. Des variables pharmacologiques et génétiques contribuent aux différences individuelles : l'administration d’un glucocorticoïde plus puissant du point de vue des effets pharmacologiques et toxicologiques, ainsi que l’homozygotie pour l’haplotype -786C844T du gène NOS3 sont liés à la modulation des scores de problèmes externalisés au fil du temps. Finalement, le niveau de stress familial perçu au diagnostic est positivement corrélé avec le niveau initial de problèmes externalisés chez le patient, tandis que peu après la fin de la période d’induction, le niveau de stress familial est en lien avec le niveau initial de problèmes internalisés. Ces résultats supportent l'idée qu'une approche holistique est essentielle pour espérer mettre en place des interventions préventives efficaces dans cette population. À long terme, ces connaissances pourraient contribuer significativement à l'amélioration de la qualité de vie des patients. Ces travaux enrichissent les connaissances actuelles en soulignant les bénéfices des suivis longitudinaux et multidisciplinaires pour comprendre la dynamique de changement opérant chez les patients. Le décloisonnement des savoirs semble devenir incontournable pour aspirer dépasser le cadre descriptif et atteindre un certain niveau de compréhension des phénomènes observés. Malgré des défis méthodologiques et logistiques évidents, ce type d’approche est non seulement souhaitable pour étudier des processus dynamiques, mais les travaux présentés dans cette thèse indiquent que cela est possible avec les moyens analytiques actuels. / Recent improvements in pediatric cancers treatment have led to marked increases in patient survival rate. However, it has been well documented that pediatric cancer survivors are at elevated risk for various other health problems. With respect specifically to neuropsychological side effects, known predictors (mainly: age at diagnosis, patient gender, exposure to radiation therapy) remain insufficient so far to target, and prevent efficiently, long term sequelae in this population. General objectives related to this thesis were: 1) characterization of individual trajectories of behavioral problems in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia; 2) the identification of genetic, medical and psychosocial determinants of behavioral problems in this population. This research program was based on the following hypotheses: 1) there is an association between the trajectories of individual behavioral problems and a – familial well-being-related psychosocial factors, b – gene polymorphisms involved in the therapeutic responses to methotrexate and glucocorticoids, c – anti-cancer treatments-related variables. 2) Multilevel statistical modeling can be used to characterize patient groups according to their individual behavioral problem trajectories, and can also identify predictive factors. 138 pediatric patients (0-18 years old) who received an acute lymphoblastic leukemia diagnosis between 1993 and 1999 at CHU Ste-Justine participated in this 4 years-long longitudinal study. A standardized and validated instrument, the Child Behavior Checklist, was used to measure behavior problems, as reported by the mother, at diagnosis, and then 1, 2, 3 and 4 years post-diagnosis. Genetic, psychosocial and medical data were also collected during this longitudinal study; these data were exploited in the context of the statistical modeling performed. Results obtained suggest that internalized and externalized behavioral problems have distinct trajectories and have different predictive factors. Internalized problems are affective issues presented by the patient, such as depressive or anxious symptoms. They are highly prevalent post-diagnosis and normalize over the following years, suggestive of temporary yet significant problems. Stress-enhancing medical variables such as a higher relapse risk at diagnosis and medical complications requiring a longer hospitalization slow down the normalization process. Externalized problems need interpersonal contact to occur; violence or aggressiveness manifestations are some examples. Compared to internalized problems, externalized problems are much more stable across time. However, pharmacological and genetic variables do contribute to individual differences in trajectories. In particular, administration of a more potent glucocorticoid (from pharmacological and toxicological perspectives) and being homozygous for NOS3 gene -786C844T haplotype are linked to modulation of externalized problems in time. Finally, the level of perceived family stress at time of diagnosis is positively correlated with initial externalized problems, while shortly after the induction period, the level of familial stress is linked with the initial internalized problems. Together, these results support the idea that a holistic care strategy is essential to develop efficient, preventive interventions in this population, due to the multifactorial nature of these behavioral problems. The knowledge generated in the present studies could contribute to better quality of life for these patients. This thesis also brings a more holistic contribution to our current knowledge of behavioral problems in this population, by highlighting the need for individual, multidisciplinary follow-ups, with particular emphasis on repeated measurements and appropriate statistical analyses. More than ever, knowledge de-compartmentalization appears essential in reaching a certain comprehension level of observed phenomena, rather than adhering to descriptive settings. It indicates that, despite obvious methodological and logistic challenges, this type of research is not only desirable in studying dynamic processes, but is certainly achievable with current analytical tools.

La reconnaissance de l’implication du système immunitaire dans le cancer a guidé l’industrie vers de développement d’immunothérapies nombreuses et prometteuses. Or, à l’ère de l’immuno-oncologie, on constate un manque criant de modèles précliniques capables de simuler les interactions immunitaires entre un patient et sa tumeur. Pour remédier à cette situation, nous avons développé des modèles de souris humanisées combinant la reconstitution immunitaire de souris immunodéficiente et l’injection de lignées tumorales issues d’un même donneur. L’utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) a permis notamment le développement de multiples lignées tumorales à partir d’un seul donneur sain, facilitant ainsi l’accès aux cellules immunitaires nécessaires à l’humanisation des souris. La transformation des cellules primaires ou dérivées d’iPSC a été faite par la transduction lentivirale des proto-oncogènes de la télomérase (hTERT), de Ras oncogénique (HRASV12) et de la région précoce du viruse simen 40 (SV40ER) encodant les gros et petits antigènes T (LgT et SmT). Cette approche permis de générer des tumeurs de haut grade, agressives et peu différenciées à l’aide de fibroblastes primaires et de cellules hépatiques, de cellules souches neurales et d’astrocytes dérivés d’iPSC. Dans tous les cas, les tumeurs ainsi générées ont été efficacement reconnues, infiltrées et souvent rejetées par le système immunitaire autologue implanté. Le rejet partiel de la plupart de ces tumeurs ouvre toutefois la porte à l’évaluation préclinique d’immunothérapies diverses reposant sur les réactions immunitaires anti-tumorales de l’hôte. Par exemple, nous avons pu étudier l’impact d’un traitement d’inhibition du point de contrôle immunitaire PD-1 sur la croissance de tumeurs d’origine fibroblastique où une augmentation marquée du taux d’infiltration immunitaire humaine a été observé sans toutefois mener à une réduction significative du fardeau tumoral. Nous avons aussi pu produire, de façon autologue, des lymphocytes T exprimant un récepteur d’antigène chimérique (CAR) contre le ganglioside GD2, un antigène tumoral préalablement identifié et détecté sur les tumeurs de cellules souches neurales générées par notre approche. L’efficacité cytotoxique de ces CAR a ainsi pu être validée in vitro dans un système autologue. Finalement, nous avons utilisé le modèle de tumeurs fibroblastiques dans des contextes immunitaires autologues et allogéniques pour déterminer si le potentiel immunomodulateur des cellules stromales mésenchymateuses (MSC) pouvait affecter la croissance tumorale. Selon nos résultats, les MSC n’auraient aucun effet ni sur le taux d’émergence et de croissance tumoral, ni sur l’infiltrat immunitaire, suggérant que leur utilisation thérapeutique serait sécuritaire en ce qui concerne ce type de tumeurs ayant préalablement un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. En somme, les modèles innovateurs décrits dans cette thèse visent à améliorer la qualité prédictive des modèles murins précliniques en immuno-oncologie en récapitulant certaines interactions immunitaires entre un patient et sa tumeur. La grande flexibilité de cette approche permettra d’adapter aisément le modèle aux problématiques d’intérêt, tant fondamentales que précliniques. / Identification of the human’s immune system implication in cancer has guided the biotech industry towards the development of numerous and promising cancer immunotherapies. However, in the era of immuno-oncology, a distinct lack preclinical models can simulate the interactions between a patient’s tumor and immune cells. To tackle this issue, we developed humanized mouse models combining immune reconstitution of immunodeficient mice and injection of tumor cells lines from the same human donor. The use of induced pluripotent stem cells (iPSC) allowed the generation of multiple tumorigenic cell lines from a single donor, facilitating access to autologous immune cells necessary for mouse immune humanization. The transformation of primary or iPSC-derived cell lines was done using lentiviral transduction of proto-oncogenes telomerase (hTERT), oncogenic Ras (HRASV12) and simian virus 40 early region (SV40ER) encoding large and small T antigens (LgT and SmT). This approach allowed to generate high grade, aggressive and undifferentiated tumors from primary fibroblasts and iPSC-derived hepatic cells, neural stem cells and astrocytes. In all cases, such tumors were efficiently recognized, infiltrated and often rejected by the implanted autologous immune system. However, partial rejection of most tumors allows for preclinical evaluation of targeted immunotherapies relying on the hosts’ pre-existing immune response. For instance, we could study the impact of PD-1 checkpoint blockade inhibition on tumor growth in fibroblastic tumors where a significant increase in tumor infiltration was observed, but without an associated decrease in tumor burden. We could also produce autologous chimeric antigen receptor (CAR)-expressing T lymphocytes against GD2 ganglioside, a previously described tumor antigen detected on our neural stem cell-derived tumor cells. Cytotoxic efficiency of these autologous CAR T cells could thus be validated in vitro. Finally, we used our fibroblast-derived tumor models in autologous and allogeneic settings to determine if mesenchymal stem cells’ (MSC) immunomodulatory potential could impact tumor growth. Our results showed that MSC had no effect neither on tumor emergence and growth nor on immune infiltration, suggesting therapeutic use of these cells should be safe regarding such tumors already harboring a strongly immunodeficient microenvironment. Overall, the novel models described in this thesis aim at improving the predictive capacity of mouse pre-clinical models in immuno-oncology by recapitulating some immune interactions between a patient and its tumor. The great flexibility of this approach will allow for easy adaptation to many research problematics both preclinical and fundamental.

Thèse présentée à l’Université de Montréal, Faculté de médecine, École de kinésiologie et des sciences de l’activité physique et à l’Université Paris Nanterre, Département de Psychologie dans le cadre de la cotutelle internationale de thèse entre les deux établissements / La promotion de l’activité physique en oncologie pédiatrique est un aspect essentiel des soins pour le patient. En effet, l'activité physique améliore significativement la capacité fonctionnelle, le système musculosquelettique, le système immunitaire, le système cardiovasculaire, ainsi que la santé psychologique des patients atteints. La place de l’activité physique en oncologie pédiatrique est au coeur de cette thèse qui s’est inscrite dans une démarche de cotutelle internationale de thèse répondant à plusieurs questions que se posent les patients atteints de cancer pédiatrique et les survivants de cancer pédiatrique, notamment ceux de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Entre autres, « comment le cancer et ses traitements affectent ma santé à court, moyen et long terme ? » Et « comment l’activité physique peut-elle me venir en aide ? » L’objectif principal est de mieux comprendre le déconditionnement physique et les mécanismes potentiels qui en découle chez les survivants de la LLA, tandis que le second objectif est d’explorer l’impact du diagnostic du cancer et d’un programme d’activité physique sur le comportement en activité physique d’enfants atteints de cancer. Pour répondre à ces questions, cette thèse s’intéresse aux paramètres tant physiologiques que psychologiques. Ainsi, les travaux réalisés au sein de cette thèse sont au nombre de cinq. Ils viennent préciser les effets des traitements contre le cancer sur la santé physique et psychologique des patients atteints ou ayant été atteints de cancer pédiatrique. La première étude de cette thèse vise à explorer les différences physiologiques entre les survivants de la LLA et la population canadienne en santé. Pour ces deux populations, les données en activité physique, ainsi que les données de condition cardiorespiratoire ont été comparées afin de fournir une meilleure compréhension des défis auxquels font face les survivants de la LLA au quotidien. La seconde étude vient apporter des réponses au déconditionnement physique des survivants de la LLA. Elle constitue la première étude au monde d’association génétique entre la condition cardiorespiratoire des survivants de la LLA et les gènes de l’aptitude à l’entraînement physique (trainability genes). Son impact auprès des cliniciens, des survivants, des patients et de leur famille est significatif puisqu’elle pourrait permettre, dans un futur proche, d’offrir un meilleur suivi aux patients atteints de la LLA en adéquation avec leur profil génétique et leur condition cardiorespiratoire. La troisième étude de cette thèse explore les effets néfastes à long terme des traitements contre le cancer sur les paramètres électrophysiologiques. Cette étude vise à mieux comprendre le déconditionnement physique des survivants de la LLA, notamment en ce qui a trait à leur système nerveux autonome qui subit d’importants changements. Ces paramètres, étroitement liés au système nerveux sympathique et parasympathique, sont d’une importance capitale dans la pratique sécuritaire d’une activité physique. Finalement, les deux dernières études sont étroitement liées et font suite au constat alarmant observé chez les survivants de la LLA. En ce sens, ces études découlent aussi de l’intérêt de proposer un programme d’activité physique en oncologie pédiatrique. Ces travaux viennent s’intéresser aux mesures de la théorie du comportement planifié, de l’estime de soi et de la condition physique perçue d’enfants atteints de cancer qui sont en cours de traitements. Le quatrième article de cette thèse documente les effets du diagnostic de cancer sur les paramètres psychologiques cités précédemment et montre l’importance de fournir aux enfants atteints de cancer un support en activité physique dès leur diagnostic. Le cinquième article peut être considéré comme une suite au quatrième article puisqu’il vient proposer un programme d’activité physique supervisé. Cette dernière étude montre les effets positifs de six semaines d’activité physique sur les paramètres physiologiques et psychologiques. Elle montre l’importance du support familial pour améliorer le comportement lié à l’activité physique des enfants et alerte les cliniciens sur le besoin réel et pressant de fournir aux enfants atteints de cancer un support en activité physique dès leur diagnostic. / Physical activity promotion in pediatric oncology is an essential aspect of patient care. Indeed, physical activity significantly improves the functional capacity, musculoskeletal system, inflammatory system, immune system, cardiovascular system, as well as the psychological health of patients. Physical activity in pediatric oncology is central to this thesis, which was part of an international joint supervision approach, answering several questions posed by children with cancer and childhood cancer survivors, in particular those with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Among other things, "How does cancer and its treatments affect my health in the short, medium and long term?" And "How can physical activity help me?". The first aim is to better understand the physical deconditioning of childhood ALL survivors and the potential mechanisms that result from it. The second aim is to explore the impact of cancer diagnosis, as well as a supervised physical activity program on children's physical activity behavior during treatments. To answer these questions, this thesis focuses on physiological, epidemiological, genetic, electrophysiological and psychological parameters. There are five works carried out within this thesis. They specify the effects of cancer treatments on the physical and psychological health of children with cancer and childhood ALL survivors. The first study in this thesis aims to explore the physiological differences between childhood cancer survivors (i.e., ALL survivors) and the healthy Canadian population. For these two populations, physical activity data, as well as cardiorespiratory fitness data, were compared in order to provide a better understanding of the daily challenges faced by childhood ALL survivors. The second study in this thesis provides answers to childhood ALL survivors’ physical deconditioning. This study is the first in the exercise and oncology field to explore the genetic association between childhood ALL survivors’ cardiorespiratory fitness and their trainability genes. These findings have an important impact on clinicians, patients, survivors and their families since they could allow, in the near future, to offer better follow-up to ALL patients, in line with their genetic profile and their cardiorespiratory fitness. The third study in this thesis explores the harmful long-term effects of cancer treatments on the electrophysiological parameters of ALL survivors. This study aims to better understand the physical deconditioning of these survivors, especially in regard to their autonomic nervous system which undergoes significant changes. These parameters, closely linked to the sympathetic and parasympathetic nervous system, are of paramount importance in the safe practice of physical activity. Finally, the last two studies are closely linked and follow up on the alarming observation made in ALL survivors. In this sense, these studies also stem from the interest of proposing a physical activity program in pediatric oncology. This work focuses on measures of the theory of planned behavior, self-esteem and perceived physical condition of children with cancer who are undergoing treatment. The fourth article of this thesis documents the effects of cancer diagnosis on the psychological parameters mentioned above and shows the importance of providing children with cancer with physical activity support as soon as they are diagnosed. The fifth article can be considered as a follow-up to the fourth article since it proposes a supervised physical activity program in pediatric oncology. This latest study shows the positive effects of six weeks of physical activity on the physiological and psychological parameters. It shows the importance of family support to improve behavior linked to physical activity in children and alerts clinicians to the real and pressing need to provide children with cancer with support in physical activity as soon as they are diagnosed.