Les gliomes de bas-grade représentent la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l’enfant. Elles sont caractérisées par un large spectre de sous-types tumoraux, très hétérogènes. Leur définition actuelle est principalement basée sur des critères histologiques ce qui représente une limite importante car ces classifications souffrent d’un manque de précision. Les progrès récents de la génomique nous permettent d’approfondir considérablement les connaissances sur la biologie de ces tumeurs afin d’enrichir leur classification actuelle. Ce travail présente une analyse approfondie des altérations génomiques de l’ADN et l’ARN des gliomes de bas-grade pédiatriques. Le premier niveau d’analyse se base sur l’analyse du séquençage à haut débit de 169 gliomes de bas-grade de l’enfant. Bien que les mutations des gènes BRAF et FGFR1 sont les plus fréquemment décrites dans ces tumeurs, nous avons identifié pour la première fois le réarrangement chromosomique MYB-QKI majoritairement associé aux gliomes angiocentriques. Dans un deuxième temps ce travail décrit l’analyse du transcriptome de 151 gliomes de bas grade extraits à partir de tissu conservé en paraffine. Nous avons observé des différences moléculaires en fonction de leur sous-type histologique, de la localisation tumorale et de leur statut BRAF. Dans le dernier volet de ce travail, nous avons testé la faisabilité d’isoler par cytométrie en flux une cellule unique en les distinguant selon un marqueur de différenciation glial (A2B5+ et A2B5-) et d’effectuer une analyse transcriptomique à haut-débit en séquençant l’ARN à l’échelle d’une cellule unique. Cette technique nous a permis de décrire des différences moléculaires intéressantes entre des cellules A2B5+ et A2B5-. Ces résultats soulignent l’intérêt d’exploiter des nouvelles technologies de pointe pour servir de base à l’étude des caractéristiques biologiques des cellules tumorales. / Low-grade gliomas represent the most frequent brain tumor arising during childhood. They are characterized by a broad spectrum of tumor types.The definition of low-grade gliomas has been mainly based on morphology. This histological classification of pediatric low-grade gliomas (PLGG), suffers from the lack of reproducibility. The recent progress in molecular biology and genetics has brought new insights in the biology of those tumors and allows better understanding of their biology. This work provides a comprehensive analysis of two different genetic approaches in PLGGs. The first part is based on the description of somatic genetic alterations of the DNA. Using a large PLGG cohort, we have dissect the genome of those tumors and draw the landscape of their genetic alteration. Although BRAF and FGFR1 alterations are predominantly altered, we have discovered a new translocation, MYB-QKI, that is almost exclusively present in a specific histological subgroup; angiocentric gliomasThe second part of the thesis describes transcriptomic analysis of bulk PLGGs. This work describes molecular differences between PLGGs from distinct histologies and arising from different locations in the brain as well as different BRAF mutation status.We were also able to test single-cell expression analyses in three pilocytic astrocytomas (PAs) using RNA-sequencing. In this experimental work we have successfully tested the hypothesis that we can isolate single-cells from fresh PLGG tumors in order to analyze the trasncriptome at a large scale. We observed that single-cells expressing A2B5, a glial progenitor marker, isolated in pediatric PAs are characterized as a distinct biological population. These results underline the importance to improve the precision of the transcriptomic studies to capture the molecular signal of tumor cells and further understand the different pattern between normal cells and tumor cells.

Les gliomes diffus de bas grade sont des tumeurs cérébrales des jeunes adultes. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la segmentation et à la modélisation de ces tumeurs. Dans la première partie du manuscrit, nous étudions la segmentation des gliomes diffus de bas grade à base de différentes méthodes manuelles et semi-automatiques. La délimitation de ces tumeurs peut être problématique en raison de leur caractère très infiltrant et inhomogène. En pratique clinique, le suivi des gliomes diffus de bas grade repose sur l'estimation du volume tumoral, soit par une segmentation suivie d'une reconstruction logicielle, soit par la méthode des trois diamètres. Pour la segmentation, elle est manuelle et est exécutée par des praticiens sur des IRM en pondération FLAIR ou T2. La méthode des trois diamètres est rapide mais s'avère difficile à implémenter dans le cas de gliomes diffus de bas grade très infiltrants ou en post-traitement. La solution par segmentation manuelle et reconstruction logicielle du volume est chronophage mais demeure plus précise en comparaison de la méthode des trois diamètres. Nous étudions ici la reproductibilité de la segmentation manuelle avec le logiciel OsiriX en réalisant un test subjectif dans le Living Lab PROMETEE de TELECOM Nancy. Les résultats de cette étude montrent que ni la spécialité du praticien ni le nombre d’années d’expérience ne semblent impacter significativement la qualité de la segmentation. Nous comparons par ailleurs les résultats obtenus à ceux d'un deuxième test où nous appliquons la méthode des trois diamètres. Enfin, nous explorons deux algorithmes de segmentation semi-automatique basés, respectivement, sur les contours actifs et sur la méthode des level set. Même si la segmentation automatique semble être une voie prometteuse, nous recommandons aujourd’hui l’utilisation de la segmentation manuelle du fait notamment du caractère diffus des gliomes de bas grade qui rend le contour complexe à délimiter. La seconde partie du manuscrit est consacrée à la modélisation des gliomes diffus de bas grade eux-mêmes ou, plus exactement, à la modélisation de l'évolution du diamètre tumoral en phase de chimiothérapie. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de ces tumeurs inclut en effet souvent une chimiothérapie. Pour ce travail, nous nous intéressons à la chimiothérapie par Témozolomide en première ligne de traitement. Une fois le traitement entamé, les praticiens aimeraient déterminer l'instant optimal d'arrêt de traitement. Nous proposons une modélisation statistique du diamètre tumoral sous chimiothérapie. Cette modélisation s'appuie sur des modèles de régression linéaire et exponentielle. Elle permet de prédire le diamètre tumoral à partir d'un jeu de données d'apprentissage et d'alerter le clinicien sur l'état d'évolution du diamètre sous traitement. Nous espérons que ces modèles pourront un jour être utilisés comme un outil dans la planification de la chimiothérapie en milieu clinique. / Diffuse low-grade gliomas are brain tumors of young adults. In this thesis, we focus on the segmentation and on the modeling of these tumors. In the first part of the manuscript, we study the segmentation of diffuse low-grade gliomas based on different manual and semi-automatic methods. The delineation of these tumors can be problematic because of their very infiltrating and inhomogeneous nature. In clinical practice, the monitoring of diffuse low-grade gliomas is based on the estimation of tumor volume, obtained either through a segmentation followed by a software reconstruction or through the three diameters method. As for the segmentation, it is manual and it is performed by practitioners on FLAIR-weighted or T2-weighted MRI.The three diameters approach is fast but it is difficult to implement in the case of highly infiltrating diffuse low grade gliomas or after a treatment. The manual segmentation and software-based volume reconstruction solution is time-consuming but it remains more accurate in comparison with the three diameters method. We investigate in this work the reproducibility of the manual segmentation with the OsiriX software by performing a subjective test in the Living Lab PROMETEE in TELECOM Nancy. The results of this study show that neither the practitioners' specialty nor their number of years of experience seem to have a significant impact on the quality of the segmentation. We also compare the results to those of a second test where we apply the three diameters method. Finally, we explore two semi-automatic segmentation algorithms which are, respectively, based on active contours and on the level set method. Even if automatic segmentation seems to be a promising avenue, we recommend for now the use of manual segmentation because of the diffuse nature of low-grade gliomas, which makes the tumor's contours complex to delineate. The second part of the manuscript is dedicated to the modeling of diffuse low-grade gliomas themselves or, to be more precise, to the modeling of the evolution of the tumor's diameter during chemotherapy. The therapeutic management of patients with these tumors often includes indeed chemotherapy. For this work, we focus on Temozolomide chemotherapy in first-line treatment. After the beginning of the treatment, the practitioners would like to determine the optimum time of discontinuation. We propose a statistical modeling of tumor diameter under chemotherapy. This modeling is based on linear and exponential regression models. It can predict the tumor diameter from a set of training dataset and can alert the clinician on the state of change in diameter under treatment. We hope that these models will, eventually, be used as a tool in the planning of chemotherapy in a clinical environment.

Les gliomes diffus de bas grades sont des tumeurs qui affectent des régions fonctionnelles du cerveau chez des jeunes patients. Malgré leur faible taux de prolifération ces tumeurs peuvent dégénérer en des tumeurs plus agressives après leurs exérèses. Le gène IDH1 est très fréquemment muté dans les DLGG. Cette mutation confère à l’enzyme isocitratedeshydrogénase (IDH1) la propriété de produire du 2-OH-glutarate (2-HG) au lieu de l’α-cétoglutarate (α-KG). L’oncométabolite 2HG rentre alors en compétition avec l’α-KG pour les enzymes de déméthylation conduisant à une hyperméthylation de l’ADN et de l’histone H3 concourant à un blocage de la différenciation cellulaire. Mon projet de thèse consiste à la caractérisation des cellules tumorales et la compréhension des voies de signalisation impliquées dans la progression tumorale ainsi que l’identité du microenvironnement tumoral. Les récepteurs tyrosine kinase, PDGFRα et EGFR, sont abondamment exprimés par les cellules tumorales mais ne sont pas activés. En revanche, une forte phosphorylation de la protéine Erk p42/44 a été détectée dans les tumeurs. Cette phosphorylation a une double origine : les cellules tumorales et leur environnement. L’utilisation d’une série de marqueurs m’a permis de mieux définir l’état de différenciation des cellules tumorales et de mettre en évidence une préférence pour l’expression de Sox8 dans les oligodendrogliomes tandis que Sox9 est prédominant dans les astrocytomes. Dans une seconde partie, j’ai mis au point des méthodes pour la culture des gliomes diffus de bas grade et isolé cinq lignées de gliomes portant la mutation récurente IDH1 R132H. Récemment, la société Agios a identifié des inhibiteurs très spécifiques (notamment l’AGI-5198) de l’enzyme mutée IDH1 qui, utilisés dans un modèle de gliome murin, provoquent une déméthylation des histones H3K9me3 associées à une augmentation de l’expression de gènes de différenciation ainsi qu’à une réduction de la masse tumorale. A contrario, j’ai montré que l’AGI-5198 augmente la croissance cellulaire sur les lignée de patients, modifie la migration cellulaire ainsi que différentes voies de signalisation.Ces travaux apportent un nouvel éclairage sur le phénotype des cellules tumorales, leur diversité et les mécanismes moléculaires régissant leur prolifération. / Low grade gliomas are low proliferating tumors affecting functional regions of young patients. In most cases, they tend to transform into a more malignant state following surgery. These tumors carry a key mutation in isocitrate dehydrogenase (70-80% of DLGG). Gliomas with IDH1 mutation have improved prognosis compared togliomaswith wild type IDH1. IDH1 protein acquires the ability to convert α-Ketoglutarate (α-KG) to 2-OH-glutarate (2-HG). The new onco-metabolite can interfere with the normal function of α-KG, leading to a general hypermethylation of the genome, thus inducing a blockage of the cellular differentiation. Very good reviews on the molecular mechanisms underlying high grade glioma invasion already exist but little is known about the cellular and molecular mechanisms in diffuse low grade gliomas. To that end, I characterized the profile of IDH1 mutated cells in the different types of DLGG. I have demonstrated that the tyrosine kinase, PDGFRα and EGFR receptors are abundantly expressed by tumor cells eventhough they are not activated. In contrast, a strong phosphorylation of Erk p42 / 44 proteins was detected in these tumors. This phosphorylation has a dual origin: tumor cells and their environment. The use of a series of markers allowed me to better define the state of differentiation of cancerous cells and to demonstrate a preferential expression of Sox8 in oligodendrogliomas while Sox9 is predominant in astrocytomas. In a second time, I have developed a method for the culture of low-grade diffuse gliomas and isolated five cell lines carrying the recurrent mutation IDH1 R132H. Recently Agios has identified very specific inhibitors (particularly AGI-5198) of the mutated IDH1 enzyme which, used in a murine glioma model, contributed to the demethylation of H3K9me3 histones with an increased expression of differentiation related genes as well as a reduction of the tumor mass. On the contrary, I have shown that AGI-5198 increases cell growth of patient cell lines, modifies the cellular migration and various signaling pathways.These studies shed new light on the phenotype of tumor cells, their diversity and The molecular mechanisms governing their proliferation.

Les lymphoproliférations à cellules T du tractus gastro-intestinal (GI-TLPD) sont des lymphomes digestifs T primitifs très rares de l’homme, de diagnostic complexe, pour lesquels aucun consensus thérapeutique n’a encore été établi. Par ailleurs, une lymphoprolifération digestive indolente à cellules T (T-LGIL) émergente est décrite dans l’espèce féline et représente actuellement la première tumeur digestive chez le chat. La physiopathologie de ces deux entités reste très mal définie.Nous avons analysé de manière extensive les prélèvements de 22 chats présentant un T-LGIL sur les plans clinique, paraclinique, histopathologique et moléculaire. Nos données indiquent que les caractéristiques du T-LGIL sont très similaires à celles de la GI-TLPD humaine et valident que ce modèle animal est pertinent pour l’étude de la maladie chez l’homme. Nous avons en outre mis en évidence une dérégulation de la voie JAK/STAT lors de T-LGIL qui pourrait représenter une cible thérapeutique d’intérêt, commune aux deux espèces. Dans la seconde partie du travail, notre objectif a été l’identification de biomarqueurs susceptibles de discriminer les lymphoproliférations indolentes félines de bas-grade des entérites lymphoplasmocytaires, ce diagnostic différentiel étant un défi dans l’espèce féline. Nous avons établi de nouveaux critères histologiques et immunohistochimiques. En revanche, les données du séquençage du microbiote n’ont pas mis en évidence de différence significative entre les deux groupes.La synthèse de ces données nous a permis de proposer un nouveau modèle de lymphomagenèse basé sur un continuum entre une entéropathie inflammatoire chronique et l’émergence de clones néoplasiques T au sein de la muqueuse intestinale. Dans la suite de ce travail, un séquençage du virome ainsi qu’une analyse pangénomique et pantranscriptomique par whole genome et RNA sequencing sont actuellement en cours afin d’identifier les altérations oncogéniques impliquées dans la pathogenèse des T-LGIL. / T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract (GI T-LPD) is a rare and often misdiagnosed human primary gastrointestinal T-cell lymphoma, for which there is currently no therapeutic consensus. Meanwhile, an emerging indolent GI lymphoma subtype affecting the ageing domestic cat, named feline T-cell low grade intestinal lymphoma (T-LGIL) has become the first digestive neoplasia in this species. Little is known about the pathogenesis of indolent T-LPD in both species.We therefore analyzed digestive samples of 22 cats diagnosed with T-LGIL and therefore, we performed an extensive clinical, paraclinical, histopathological and molecular characterization. Our data indicate that T-LGIL displays similar features as human GI TLPD and hence, may be considered as a relevant animal model for the human disease. We also showed that JAK/STAT pathway was deregulated in T-LGIL and could represent a potential therapeutictarget for both species.In the second part of the work, we aimed to identify biomarkers that can discriminate T-LGIL from its main differential diagnosis, i.e. lymphocytic-plasmacytic enteritis. We detected specific histological and immunohistochemical features. However, microbiota profiles were similar between both groups.Altogether, these results prompted us to propose a new lymphomagenesis model based on a continuum between inflammatory bowel disease and clonal emergence of small T-cell lymphocytes within the intestinal mucosa. Further studies including virome sequencing, whole genome sequencing and RNA-sequencing are ongoing to better define specific oncogenic somatic events involved in T-LGIL pathogenesis.

Le traitement sémantique est le processus mental par lequel nous accédons au sens. Il occupe donc une place centrale dans la compréhension et la production du langage, mais également dans le fonctionnement humain en général, puisqu'il permet de conceptualiser le monde qui nous entoure et de lui donner un sens, en le confrontant en pleine conscience aux connaissances que nous emmagasinons au fil de nos expériences. Si les bases neurales corticales du traitement sémantique sont bien documentées par de nombreuses études basées sur les données de l'imagerie fonctionnelle notamment, l'analyse de la connectivité sous-corticale impliquée dans ce traitement a jusqu'ici reçu moins d'attention. Les auteurs s'accordent néanmoins sur l'existence d'une voie ventrale sémantique, parallèle à une voie dorsale dédiée au traitement phonologique. Le présent ouvrage se propose d'apporter un nouvel éclairage à la connaissance des bases neurales du traitement sémantique du mot isolé, en lien avec le cadre plus large du traitement sémantique non-verbal, par l'étude des habiletés sémantiques de patients présentant un gliome de grade 2 OMS et pour lequel ils bénéficient d'une prise en charge chirurgicale en condition éveillée, avec cartographie cortico-sous-corticale peropératoire. Il met ainsi en évidence l'importance cruciale du faisceau fronto-occipital inférieur gauche dans cette voie ventrale sémantique, au sein d'une organisation cérébrale fonctionnelle en réseaux parallèles et distribués de zones corticales interconnectées par des faisceaux d'association de substance blanche. Il souligne également le caractère interactif du fonctionnement cognitif, ainsi que l'importance des mécanismes de contrôle dans le traitement du langage, et de la mesure de la chronométrie mentale lors son évaluation. Ces différentes considérations nous amènent à proposer un modèle hodotopique général d'organisation anatomo-fonctionnelle du langage. Les résultats présentés dans cet ouvrage peuvent donc avoir des implications cliniques et scientifiques majeures, quant à la compréhension de l'organisation cérébrale fonctionnelle du langage, de ses dysfonctionnements, des mécanismes de réorganisation fonctionnelle en cas de lésion et à l'élaboration de programmes de réhabilitation. / Semantic processing is the mental process by which we access to meaning. Therefore, it takes a central place in language comprehension and production, but also in the whole human functioning, since it allows conceptualizing and giving a meaning to the world, by confronting it consciously with the knowledge we store over our experiences. If the neural bases of semantic processing are well known at the cortical level, thanks to numerous studies based particularly on functional neuroimaging data, the analysis of the subcortical connectivity underlying this processing received so far less attention. Nevertheless, the authors agree on the existence of a semantic ventral stream, parallel to a phonological dorsal stream.The present work mean to bring a new highlight on the knowledge of the neural bases of semantic processing at the level of the single word, in connection with the wider setting of non verbal semantic processing, by the study of semantic skills in patients presenting with WHO grade 2 glioma, and for which they undergo a surgery in awaken conditions, with cortico-subcortical intraoperative mapping. Thus, this work highlights the crucial role of the inferior fronto-occipital fascicle, in this ventral semantic route, within a functional brain organization in parallel and distributed networks of cortical areas interconnected by white matter association fibers.it underlines also the interactive feature of cognitive functioning, and the significance of control mechanisms in language processing, as well as the measuring of mental chronometry when assessing it. These considerations lead us to propose a general hodotopical model of language anatomo-functional organization.The results presented in this work may thus have important clinical and scientific implications, regarding the comprehension of language brain functional organization, of its dysfunctioning, of functional reorganization mechanisms in case of brain lesion, and the elaboration of rehabilitation programs.

L'objectif principal de cette thèse est la modélisation, compréhension et segmentation automatique de tumeurs diffuses et infiltrantes appelées Gliomes Diffus de Bas Grade. Deux approches exploitant des connaissances a priori de l'ordre spatial et anatomique ont été proposées. Dans un premier temps, la construction d'un atlas probabiliste qui illustre les positions préférentielles des tumeurs dans le cerveau est présentée. Cet atlas représente un excellent outil pour l'étude des mécanismes associés à la genèse des tumeurs et fournit des indications sur la position probable des tumeurs. Cette information est exploitée dans une méthode de segmentation basée sur des champs de Markov aléatoires, dans laquelle l'atlas guide la segmentation et caractérise la position préférentielle de la tumeur. Dans un second temps, nous présentons une méthode pour la segmentation de tumeur et le recalage avec absence de correspondances simultanés. Le recalage introduit des informations anatomiques qui améliorent les résultats de segmentation tandis que la détection progressive de la tumeur permet de surmonter l'absence de correspondances sans l'introduction d'un à priori. La méthode est modélisée comme un champ de Markov aléatoire hiérarchique et à base de grille sur laquelle les paramètres de segmentation et recalage sont estimés simultanément. Notre dernière contribution est une méthode d'échantillonnage adaptatif guidé par les incertitudes pour de tels modèles discrets. Ceci permet d'avoir une grande précision tout en maintenant la robustesse et rapidité de la méthode. Le potentiel des deux méthodes est démontré sur de grandes bases de données de gliomes diffus de bas grade hétérogènes. De par leur modularité, les méthodes proposées ne se limitent pas au contexte clinique présenté et pourraient facilement être adaptées à d'autres problèmes cliniques ou de vision par ordinateur.

Après avoir longtemps ignoré le domaine des émotions, la neuropsychologie clinique reconnait aujourd’hui son intrication avec le domaine cognitif et son importance dans le suivi des patients cérébrolésés, chez lesquels des difficultés à reconnaître les émotions perturbent la qualité des échanges interpersonnels et la cognition sociale. Cette thèse porte sur la reconnaissance de cinq émotions de base (joie, peur, colère, tristesse, dégoût) et d’une expression neutre dans deux groupes de patients, avec gliome de bas grade et après accident vasculaire cérébral. L’évaluation recourt à deux modalités non verbales visuelles et auditives et une condition intermodale. Pour mieux comprendre le fonctionnement émotionnel des patients avec gliome, nous avons analysé les compétences émotionnelles de trois d’entre eux. Les résultats de nos recherches objectivent des difficultés modérées de reconnaissance des émotions en modalités visuelle et auditive pour les deux populations avec des déficits plus discrets chez les patients avec gliome de bas grade que chez les patients après accident vasculaire cérébral. Ces résultats confirment la pertinence de la théorie d’organisation hodotopique du cerveau pour les processus émotionnels comme pour les autres domaines cognitifs. Le bénéfice comportemental constaté pour les deux groupes en présentation intermodale ne suffit cependant pas toujours à normaliser les résultats, ce qui implique de probables répercussions quotidiennes. Ce travail souligne l’importance de l’évaluation des émotions non seulement reconnues, mais aussi ressenties, dans le suivi des patients cérébrolésés, notamment ceux qui souffrent de tumeurs d’évolution lente. / Emotional domain was ignored for a long time, but today clinical neuropsychology acknowledges its overlapping with the cognitive domain and its importance in the follow-up of brain-damage patients, where difficulties in emotion recognition reduce the quality of interpersonal interactions and social cognition. The present thesis focuses on the recognition of five basic emotions (happiness, fear, anger, sadness, disgust) and of a neutral expression in two groups of patients with low-grade gliomas and post-stroke. The experimental protocol, which requires visual and auditory non-verbal processing, also includes a crossmodal condition. Three case studies of patients with gliomas allow us to refine our understanding of their emotional functioning. Our results show moderate visual and auditory difficulties in emotion recognition for both groups, with lower deficits in the glioma group than in the post-stroke group. These results confirm the relevance of a hodotopical view of the brain for emotional processes as in other cognitive domains. However, the behavioral benefit of crossmodal presentation observed in both groups is not sufficient to sustain normal results, which is likely to impact daily life. We highlight the necessity of evaluating emotion recognition as well as emotion experience in brain damage patients, in particular when they suffer from slowly infiltrating tumours.

L’épidémiologie et les facteurs de risque des gliomes diffus de bas grade (GDBG, ou gliomes diffus de grade II OMS) sont à ce jour mal connus. Ce travail de thèse s’est intéressé à décrire les caractéristiques épidémiologiques (taux d’incidence, données démographiques) et à rechercher, dans la littérature et par nos travaux, des arguments en faveur de facteurs de risque environnementaux, fonctionnels et moléculaires. Epidémiologie descriptive : l’analyse d’une série exhaustive de cas incidents de GDBG diagnostiqués entre 2006 et 2011, à l’échelle nationale, a permis de déterminer l’incidence des GDBG dans leur ensemble (incidence standardisée sur la population française : 0,775/105 personnes-années) et pour chacun de leurs sous-types histologiques définis par la classification 2007 de l’OMS. Facteurs de risque environnementaux : nous avons pu mettre en évidence des différences significatives dans la distribution géographique des gliomes diffus de grade II et III OMS en France métropolitaine, avec une incidence plus élevée dans le Nord-Est et le centre de la France. Cette hétérogénéité semble en faveur de facteurs de risque environnementaux, même s’il n’existe à ce jour aucun facteur de risque environnemental démontré dans les GDBG. Facteurs de risque biologiques : notre travail a permis de démontrer l’existence d’une dichotomie sur le plan moléculaire entre les GDBG de topographie frontale, plus fréquemment mutés IDH et codélétés 1p19q, et les GDBG temporo-insulaires, moins fréquemment mutés IDH et codélétés 1p19q, suggérant des voies de gliomagénèse différentes pour ces deux patterns tumoraux. Facteurs de risque fonctionnels : enfin, comme le montrent les données de la littérature, il existe deux arguments principaux en faveur de facteurs de risque fonctionnels dans les GDBG. D’une part, ces tumeurs présentent des localisations intracérébrales spécifiques et distinctes des autres gliomes, et impliquent préférentiellement les zones dites « fonctionnelles ». D’autre part, des modifications macroscopiques cérébrales ont été rapportées en lien avec l’apprentissage d’une tâche ou une expertise particulière. Les mécanismes microscopiques qui sous-tendent ces modifications sont encore incertains mais une implication (directe ou indirecte) des cellules gliales, semble probable, ce qui pourrait faire le lit de la gliomagénèse. Peu d’études se sont intéressées jusqu’à présent aux corrélations entre les activités du sujet et le risque de GDBG, et nous proposons donc, dans les suites de ce travail de thèse, une étude cas-témoins en ce sens. En conclusion, même s’il n’existe à ce jour aucun facteur de risque démontré de GDBG, certains éléments bibliographiques, et les travaux de cette thèse, suggèrent l’implication de facteurs environnementaux, fonctionnels et biologiques dans la genèse des GDBG. / The epidemiology and risks factors of diffuse low-grade gliomas (DLGG, or WHO grade II diffuse gliomas) are yet poorly known. This thesis aimed at describing the epidemiology (incidence rates, demographic data) and at looking for arguments in favor of environmental, functional and molecular risk factors, in the literature and by our works. Descriptive epidemiology: The analysis of an exhaustive series of incident cases of DLGG diagnosed between 2006 and 2011 allowed the determination of DLGG incidence (incidence rate standardized on the French population: 0,775/105 person-years) as well as that of each histological subtype described by the 2007 WHO classification. Environmental risk factors: We were able to demonstrate significant differences in the geographical distribution of WHO grade II and III diffuse gliomas in metropolitan France, with higher incidence rates in the North-East and Center regions. This heterogeneity stands in favor of environmental risk factors, even though there is to date no proven environmental risk factor for DLGG. Biological risk factors: Our work demonstrated the existence of a clear dichotomy, regarding molecular biology, between frontal DLGG, more frequently IDH-mutated and 1p19q codeleted, and temporo-insular tumors, less frequently IDH-mutated and 1p19q codeleted, suggesting different gliomagenesis pathways for these two patterns of tumors. Functional risk factors: Finally, data from the literature provide two main arguments in favor of the existence of functional risk factors in DLGG. First, the intra-cerebral location of these tumors is specific and distinct from that of other gliomas, with a preferential implication of “functional” areas. Second, macroscopic intra-cerebral changes have been reported following training on specific tasks, or in relation with a specific expertise. The microscopic mechanisms that underlie these modifications are uncertain but an implication (direct or indirect) of glial cells seems probable, and could favor gliomagenesis. To date, only few studies have investigated the correlation between the subject’s activity and the risk of DLGG. We thus propose, following this thesis, a case-control study to further investigate this issue. In conclusion, even though there is no demonstrated risk factor for DLGG, data from the literature, and conclusions from the present work, suggest the implication of environmental, functional and biological factors in DLGG genesis.

Comprendre comment le cerveau humain engendre les formes les plus élaborées de comportements est profondément lié à nos connaissances générales sur son organisation anatomique et fonctionnelle. Jusqu'à récemment encore, on pensait que les fonctions cognitives n'étaient rien d'autre que le sous-produit de l'activité neurale de régions corticales discrètes et hyper-fonctionnalisées. Les découvertes majeures obtenues ces dix dernières années dans le champ de la neuro-imagerie, et plus particulièrement de la connectomique, invitent cependant à complexifier nos représentations sur les liens qu'entretiennent structures et fonctions cérébrales. Le cerveau semble en effet être organisé en systèmes neurocognitifs complexes, hautement distribués et plastiques. C'est dans cet esprit qu'a été réalisé ce travail de thèse dont l'ambition première a été de repenser les modèles actuels de la cognition sociale, et en particulier ceux ayant trait à la fonction de mentalisation, à travers l'étude comportementale des patients porteurs d'un gliome diffus de bas-grade. Cette tumeur neurologique rare constitue un excellent modèle physiopathologique en vue du démasquage des structures maîtresses des systèmes cognitifs complexes, en ce qu'elle induit des phénomènes majeurs de réorganisation fonctionnelle, et s'infiltre préférentiellement le long de la connectivité axonale associative. Des corrélations anatomo-cliniques ont été réalisées suivant une approche topologique classique (analyse de groupe en régions d'intérêt, cartographie voxel-based lesion-symptom, stimulation électrique corticale intra-opératoire) mais également hodologique (degré de déconnection des faisceaux d'association, stimulation électrique de la connectivité axonale). Les résultats principaux de nos différents travaux nous permettent de jeter les premières bases d'un modèle à double voie dynamique (plastique) et hodotopique (contraint par la réalité anatomique) de l'organisation anatomo-fonctionnelle des processus de mentalisation. Spécifiquement, une voie dorsale, interconnectant le aires corticales fronto-pariétales « miroirs » via le système périsylvien de substance blanche associative (faisceau arqué et faisceau longitudinal supérieur latéral), sous-tendrait les processus perceptifs de « bas-niveau » nécessaires à l'identification préréflexive des états mentaux ; une voie cingulo-médiane, interconnectant les régions préfrontales médiales et rostro-cingulaires aux régions pariétales postérieures médiales via le faisceau cingulaire, sous-tendrait les processus de «haut-niveau » nécessaires aux inférences mentalistiques conscientes. Ces découvertes constituent une avancée substantielle en neurosciences sociales, ont des implications importantes pour la prise en charge clinique des patients, et peuvent permettre de mieux comprendre certaines psychopathologies caractérisées à la fois par un trouble de la mentalisation et des anomalies structurales de la connectivité associative (troubles du spectre autistique). / Understanding how the brain produces sophisticated behaviours strongly depends of our knowledge on its anatomical and functional organization. Until recently, it was believed that high-level cognition was merely the by-product of the neural activity of discrete and highly specialized cortical areas. Major findings obtained in the past decade from neuroimaging, particularly from the field of connectomics, prompt now researchers to revise drastically their conceptions about the links between brain structures and functions. The brain seems indeed organized in complex, highly distributed and plastic neurocognitive networks. This is in this state of mind that our work has been carried out. Its foremost ambition was to rethink actuals models of social cognition, especially mentalizing, through the behavioural study of patients harbouring a diffuse low-grade glioma. Because this rare neurological tumour induces major functional reorganization phenomena and migrates preferentially along axonal associative connectivity, it constitutes an excellent pathophysiological model for unmasking the core structures subserving complex cognitive systems. Anatomo-clinical correlations were conducted according to both a classical topological approach (region of interest analyses, voxel-based lesion-symptom mapping, intraoperative cortical electrostimulation) and a hodological approach (degree of disconnection of associative white matter fasciculi, intraoperative axonal connectivity mapping). The main results of our different studies enable us to lay the foundation of a dynamic (plastic) and hodotopical (connectivity) dual-stream model of mentalizing. Specifically, a dorsal stream, interconnecting mirror frontoparietal areas via the perisylvian network (arcuate fasciculus and lateral superior longitudinal fasciculus), may subserve low-level perceptual processes required in rapid and pre-reflective identification of mental states; a cingulo-medial stream, interconnecting medial prefrontal and rostro-cingulated areas with medial posterior parietal areas via the cingulum, may subserve higher-level processes required in reflective mentalistic inferences. These original findings represents a great step in social neuroscience, have major implications in clinical practice, and opens new opportunities in understanding certain pathological conditions characterized by both mentalizing deficits and aberrant structural connectivity (e.g. autism spectrum disorders).

L’objectif de cette thèse est d’étudier le comportement du soufre dans des fluides hydrothermaux soumis à un métamorphisme de bas grade. Elle est séparée en trois études interconnectées couplant étude naturelle et expérimentale : i) une étude du cycle du soufre dans les évaporites carniennes de la "Nappe des Gypses" des Alpes françaises comme cas d’étude naturelle a été réalisée, ii) une étude de la spéciation du soufre dans les inclusions fluides associées à ces évaporites triasiques, et iii) une étude expérimentale du rôle de la spéciation du soufre sur le mécanisme de la Thermo-Réduction des Sulfates (TSR) et l’altération des hydrocarbures associée. La première étude repose sur le couplage d’une approche pétrographique classique et d’une étude détaillée des inclusions fluides, des isotopes stable (δ34S, δ33S, δ36S, Δ33S, Δ36S, δ13C et δ18O) et de la matière organique dans la "Nappe des Gypses". Ces études couplées ont permis d’identifier le processus de TSR comme la réaction contrôlant le comportement du soufre dans cette formation en système fermé. La seconde étude repose sur une nouvelle approche analytique couplant spectroscopie Raman in-situ et platine microthermométrique permettant de réchauffer jusqu’à 300°C les échantillons (naturel et synthétique). Ainsi, à température >100°C la présence de l’ion radicalaire S3- et d’autres espèces polymériques du soufre (Snx) a été mise en évidence dans la “Nappe des Gypses”. Cette étude confirme le rôle indispensable à la TSR de l’ion S3- et des Snx dans les fluides naturels. Cette étude naturelle a été complétée par une étude expérimentale préliminaire qui a permis de mettre en place de nouveaux protocoles expérimentaux en autoclave et en capillaires de silice couplés à des analyses spectroscopiques et isotopiques. Ceci afin de mieux comprendre le rôle de la spéciation du soufre dans les interactions entre une phase aqueuse et un fluide hydrocarboné lors de la TSR. Cette thèse conduit à une meilleure compréhension du rôle de la spéciation du soufre et son lien avec des composés organiques lors de la TSR en condition métamorphique de bas grade. Cela ouvre de nouvelles perspectives de compréhension des formations géologiques basées sur le couplage d’études géologiques classiques et d’études géochimiques plus fines / The aim of this thesis is to study the sulfur behavior in hydrothermal fluids subjected to low grade metamorphism. It is separated into three interconnected studies linking natural and experimental study: i) a study of the sulfur cycle in the Carnian evaporites of the "Nappe des Gypses" from the French Alps as a natural case study is performed, ii) a study of the sulfur speciation in fluid inclusions associated to these Triassic evaporites, and iii) an experimental study of the role of sulfur speciation on the Thermochemical Sulfate Reduction (TSR) mechanisms and the associated hydrocarbons alteration. The first study is based on the coupling of a classical petrographic approach associated to a detailed study of fluid inclusions, stable isotopes (δ34S, δ33S, δ36S, Δ33S, Δ36S, δ13C and δ18O) and organic matter in the “Nappe des Gypses”. The coupling study allows to identify the TSR process as the reaction controlling the behavior of sulfur in this formation in a closed system. The second study is based on a new analytical approach coupling in-situ Raman spectroscopy and microthermometric stage. This technique allows to heat up to 300°C samples (natural and synthetic). Thus, at temperature >100°C, the presence of the radical ion S3- and other polymeric sulfur species (Snx) is demonstrated in the “Nappe des Gypses”. This study confirms the essential role in the TSR process of S3- and Snx species in natural fluids. This study natural was completed by a preliminary experimental study allowed to set up new experimental protocols in autoclave and fused silica capillaries coupled to spectroscopic and isotopic analyses. This to better understood the role of sulfur speciation in the interactions between an aqueous phase and a hydrocarbons fluid during the TSR. This thesis leads to a better understanding of the role of sulfur speciation and its link with organic compounds during TSR under low grade metamorphic conditions. This opens new perspectives to understand geological formations based on coupling of classical geological studies and finer geochemical studies