En plus d’être associé à une espérance de vie précaire, les gliomes de haut grade (GHG) s’accompagnent de déficits cognitifs ayant le potentiel d’avoir un impact majeur sur la qualité de vie. Il demeure une compréhension limitée de l’étendue et de la nature des déficits cognitifs des patients en début de parcours de soins, de l’effet de la tumeur elle-même sur les fonctions cognitives tout comme de son lien avec la qualité de vie. L’objectif général de la présente étude était d’effectuer une évaluation cognitive de patients atteints de GHG avant tout traitement afin de décrire leur profil cognitif. Plus précisément, on visait à décrire l’étendue et la nature des déficits cognitifs des patients et explorer la relation entre les fonctions cognitives des patients et les caractéristiques tumorales (volume tumoral et de l’atteinte parenchymateuse) et le niveau de qualité de vie. Une seconde partie de l’étude visait à explorer l’utilité du Montreal Cognitive Assessment (MOCA), un test de dépistage, pour détecter des déficits cognitifs chez des patients atteints d’un GHG. Une étude descriptive transversale exploratoire, comportant un échantillon de 14 patients atteints de GHG nouvellement diagnostiqués et recrutés au Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke, a été conduite. Les évaluations cognitives ont été effectuées à l’aide d’une batterie de six tests neuropsychologiques et du MOCA. Les volumes tumoraux provenant des imageries par résonance magnétique ont été obtenus grâce à une méthode volumétrique rigoureuse alors que la qualité de vie a été évaluée à l’aide du Sherbrooke Neuro-oncology Assessment Scale. Les résultats ont démontré que des déficits cognitifs sont bien présents en début de parcours de soins chez ces patients. En ce qui à trait aux caractéristiques tumorales, notre étude n’a pu démontrer de corrélation entre les déficits cognitifs et le volume tumoral, soulevant la possibilité d’une absence de lien entre ces deux variables. L’atteinte parenchymateuse créée par la tumeur corrèle avec un test d’évaluation de la vitesse de traitement de l’information (⍴ = -0,784, p = 0,01). Il semblerait par ailleurs que les fonctions cognitives ne soit pas corrélées avec le niveau de qualité de vie. Finalement, le MOCA semble être un outil prometteur pour l’évaluation cognitive des patients présentant des GHG, alors qu’il semble présenter une valeur prédictive positive satisfaisante malgré une sensibilité plus modeste.

Le neuroblastome (NB) représente 8% de tous les cancers pédiatriques et est caractérisé par sa grande hétérogénéité clinique. Afin d’évaluer son pronostic, plusieurs facteurs génétiques sont utilisés : amplification de MYCN, délétion 1p, gain 11q et gain 17q. Les buts de notre travail étaient d’abord de vérifier si l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) permet une analyse complète de ces anomalies et ensuite, en utilisant une analyse globale du génome telle le polymorphisme nucléotidique simple (SNP), de vérifier la concordance avec les résultats de la FISH et le pronostic potentiel des anomalies du 14q, en particulier du gène AKT. Nous avons donc établi un panel de sondes pour la FISH qui a été appliqué sur 16 tumeurs non-fixées. Après isolation de l’ADN de 36 tumeurs, nous avons effectué une analyse génotypique par SNP utilisant les puces « Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 » contenant 945,826 sondes non polymorphiques et 906,000 sondes polymorphiques. Nos résultats ont démontré que la FISH permet l’évaluation complète des anomalies génétiques importantes du NB et que les anomalies déséquilibrées sont détectées très précisément par SNP. Les anomalies du 14q tendent à être associées avec des facteurs cliniques comme le grade et l’évolution, contrairement aux anomalies d’AKT. L’analyse du 14q a révélé trois gènes d’intérêt, MAX, BCL11B et GPHN, qui devraient être analysés sur un plus grand échantillon. Ainsi, l’étude par FISH semble adaptée pour détecter les anomalies génétiques classiques du NB, alors que celles retrouvées en 14q représentent de potentielles cibles thérapeutiques pour cette tumeur. / Neuroblastoma (NB) accounts for 8% of all childhood cancers and is characterized by its clinical heterogeneity. To evaluate its prognostic, many genetic markers are used: MYCN amplification, 1p deletion, 11q gain and 17q gain. Our goals were first to verify if fluorescence in situ hybridization (FISH) allows a complete analysis of these abnormalities and, second, using a global genomic analysis as single nucleotide polymorphism (SNP), to verify the concordance with FISH results and the prognostic potential of 14q abnormalities, especially these of AKT gene. We then established a FISH panel that has been applied on 16 unfixed tumors. After DNA isolation of 36 tumors, we made a genotypic analysis by SNP using « Affymetrix Genome-Wide Human SNP Array 6.0 » containing 945,826 nonpolymorphic probes and 906,000 polymorphic probes. Our results have demonstrated that FISH allows a complete evaluation of the NB’s important genetic abnormalities and that unbalanced abnormalities are detected very precisely by SNP. 14q abnormalities seem to be associated with clinical factors such as tumor grading and evolution, unlike AKT abnormalities. Analysis of 14q abnormalities revealed three genes of interest, MAX, BCL11B and GPHN, which should be analyzed on a larger sample. Thereby, FISH study seems appropriate to detect the NB’s classic genetic abnormalities, while those found in 14q represent potential therapeutic targets for this tumor.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’imagerie est un outil pour réaliser le diagnostic, le bilan d’extension et le suivi thérapeutique de la grande majorité des tumeurs. La tomodensitométrie (TDM) est la méthode la plus utilisée et les images obtenues fournissent une cartographie tumorale fondée sur la densité des tissus. L’analyse plus approfondie de ces images acquises en routine clinique a permis d’extraire des informations supplémentaires quant à la survie du patient ou à la réponse au(x) traitement(s). Toutes ces nouvelles données permettent de décrire le phénotype d’une lésion de façon non invasive et sont regroupées sous le terme de radiomique. La plupart des études de radiomique se sont focalisées sur les paramètres de texture et ont évalué les données acquises à l’aide de TDM avec injection de produit de contraste (phase portale). Pour ces travaux de thèse, nous avons réalisé une analyse des paramètres de radiomique extraits à la fois des images TDM contrastées et non contrastées des tumeurs colorectales. La construction d’un modèle pronostique à l’aide de ces paramètres a permis d’étudier la complémentarité des informations fournies par les deux modalités. Dans un second temps, l’analyse des modifications transcriptomiques des cellules souches et cellules cancéreuses dans le cancer colorectal a permis de valider l’hypothèse que la quantification de modifications transcriptomiques peut également avoir une valeur pronostique. Finalement, l’étude des corrélations entre les données d’expression génétique et la radiomique en TDM a montré que la quantification de l’hétérogénéité tumorale en TDM reflète en partie les modifications transcriptomiques. / Imaging is the principal tool for diagnosis, extension assessment and therapeutic follow-up of the vast majority of tumors. Computed tomography (CT) is the most used method and provides an assessment of tumor tissue density. In-depth analysis of those images acquired in clinical routine has suppl ied additional data regarding patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic term radiomics. Most of previous studies focused on texture analysis using contrast enhanced CT (portal phase). In the first part of this thesis, we carried out a radiomics analysis of both contrast-enhanced and nonenhanced CT images of the colorectal tumors.Imaging is the principal tool for diagnosis, extension assessment and therapeutic followup of the vast majority of tumors. Computed tomography (CT) is the most used method and provides an assessment of tumor tissue density. In-depth analysis of those images acquired in clinical routine has supplied additional data regarding patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic term radiomics. Most of previous studies focused on texture analysis using contrast enhanced CT (portal phase). In the first part of this thesis, we carried out a radiomics analysis of both contrast-enhanced and non-enhanced CT images of the colorectal tumors.

Le niveau médiocre des taux de réponses et des améliorations de survie lorsque des stratégies conventionnelles sont appliquées souligne la nécessité de développer des outils prédictifs performants, robustes et applicables en clinique. La démocratisation des technologies d’analyses à haut-débit est le substrat de la médecine de précision permettant le développement de modèles prédictifs capables d’orienter les stratégies thérapeutiques et la définition d’une nouvelle taxonomie des cancers par l’intégration de données moléculaires de haute dimension. A travers cette thèse, nous avons d’abord analysé des données publiques d’expression génique de cancer bronchique non à petites cellules dans le but de prédire la probabilité de survie à trois ans. Le fort pouvoir prédictif de la TNM seule et la faible taille des cohortes de validation ont malheureusement limité la possibilité de traduire nos résultats en clinique. Nous avons ensuite développé un prédicteur du phénotype « KRAS muté » spécifique du cancer colorectal, permettant d’identifier de nouveaux traits moléculaires responsables de ce phénotype et d’améliorer la prédiction de la réponse au cetuximab chez les patients KRAS sauvage. Enfin, nous avons combiné les données moléculaires des panels de lignées cellulaires CCLE et Sanger avec les données des cohortes du TCGA pour produire des prédicteurs performants de la sensibilité aux drogues. Ces modèles sont concordants avec des screens produits par interférence RNA et permettent d’expliquer la réponse extrême de patients sectionnés dans le programme de screening moléculaire MOSCATO.Les défis spécifiques posés par les données moléculaires de haute dimension dans le développement d’outils prédictifs applicables en clinique sont discutés dans cette thèse. / The mediocre level of the rates of answers and the improvements of survival when conventional strategies are applied underlines the necessity of developing successful, strong and applicable predictive tools in private hospital. The democratization of the technologies of analyses with top-debit(-flow) is the substratum of the medicine of precision allowing the development of predictive models capable of directing the therapeutic strategies and the definition of a new taxonomy of cancers by the integration of molecular data of high dimension(size).Through this thesis(theory), we analyzed at first public data of genic expression of bronchial cancer not in small cells(units) with the aim of predicting the probability of survival in three years. The strong predictive power of the only TNM and

Une des principales causes d'erreur en analyse semi-quantitative en imagerie par émission de positons (TEP) est la méthode utilisée pour déterminer les volumes d'intérêt sur les images fonctionnelles. Ceci concerne le diagnostic et le suivi thérapeutique en oncologie ainsi que la nouvelle application en plein développement qu'est la radiothérapie guidée par l'image. La faible qualité des images d'émission, liée notamment au bruit et au flou induits par les effets de volume partiels et la variabilité des protocoles d'acquisition et de reconstruction des images, ainsi que le grand nombre de procédures proposées pour définir les volumes, en sont la cause. La plupart des méthodes proposées jusqu'alors sont basées sur des seuillages déterministes, peu robustes au bruit et aux variations de contraste et incapables de gérer les hétérogénéités dans la distribution d'activité des tumeurs. L'objectif de cette thèse est de proposer une approche de segmentation des images 3D, automatique, robuste, précise et reproductible pour déterminer le volume fonctionnel des tumeurs de toutes tailles dont la distribution d'activité peut être très hétérogène. L'approche proposée est fondée sur la segmentation statistique des images, couplée à une modélisation floue, permettant de prendre en compte à la fois l'aspect bruité et l'aspect flou des images de médecine nucléaire. Elle fait appel à une étape d'estimation itérative des paramètres et une modélisation locale du voxel et de son voisinage pour l'estimation et la segmentation. Les méthodes développées ont été évaluées sur de nombreuses données simulées et réelles, tant pour des images de fantômes que pour des images de tumeurs. Les résultats sur fantôme ont permis de valider les performances de l'approche proposée en terme de taille d'objet d'intérêt, jusqu'à 13 mm de diamètre (environ deux fois la résolution spatiale en TEP), ainsi que de confirmer un comportement plus robuste par rapport au bruit, aux variations de contraste ou des paramètres d'acquisition et de reconstruction, que les méthodes de référence basées sur des seuillages. Les résultats obtenus sur différents ensemble de données d'images cliniques de tumeurs, fournies par différents services de médecine nucléaire dans le cadre de multiples collaborations, ont montré la capacité de l'approche à segmenter avec précision des tumeurs complexes, tant en terme de forme que de distribution d'activité, pour lesquelles les méthodes de référence échouent à produire des segmentation cohérentes. La méthode de segmentation développée est également capable de définir des régions d'intérêt au sein même de la tumeur grâce à sa gestion de l'hétérogénéité de l'activité de la tumeur, là où les méthodes de références sont strictement binaires. Les résultats concernant la robustesse et la précision de l'approche sur tumeurs amènent à penser que son utilisation peut être envisagée tant dans le cadre du diagnostic et du suivi thérapeutique, que pour la définition des volumes cibles en radiothérapie, avec le potentiel d'augmenter les doses délivrées aux tumeurs tout en réduisant dans le même temps les doses délivrées aux tissus sains et aux organes à risque environnants, conformément au principe de "dose painting". Des travaux pour évaluer l'impact effectif de la méthodologie dans le contexte de la radiothérapie ont commencé dans le cadre d'un projet ANR, avec un dépôt de brevet associé.

Le sujet principal de cette thèse est le recalage d'informations issues d'images TEP (Tomographie par Emission de Positons) et CT (Computed Tomography, tomodensitométrie) pour localiser, avec une bonne qualité et de façon robuste, les tumeurs situées dans les régions thoraciques. Pour cela des informations a priori sur l'anatomie et l'agencement des organes dans le corps sont intégrées à différents niveaux. Une première étape consiste à segmenter les organes visibles dans les deux modalités en exploitant pour cela leur agencement spatial structurel et les connaissances a priori sur l'anatomie. En particulier, nous avons développé une méthode originale pour segmenter le cœur sur les images CT non-contrastées. Le noyau principal de cette thèse est la méthode de recalage avec contraintes que nous avons développée. Cette approche s'appuie sur des marqueurs, définis automatiquement sur les surfaces des poumons, et sur des contraintes de rigidité sur les pathologies. Les contraintes de rigidité sur les tumeurs garantissent que l'on ne perd pas les informations sur leur forme et leurs niveaux de gris fournies par l'image TEP. Une autre des originalités de cette thèse est l'introduction d'un modèle de respiration dynamique dans la méthode de recalage. Cet apport semble extrêmement intéressant car il permettra de trouver la trajectoire que suit la tumeur pendant le cycle respiratoire et, de cette façon, le recalage pourra être fait avec une meilleure précision.

Dans le domaine de l'oncogénomique, l'un des axes actuels de recherche est l'identification de nouveaux marqueurs génétiques permettant entre autres de construire des règles prédictives visant à classer les patients selon le risque d'apparition d'un événement d'intérêt (décès ou récidive tumorale). En présence de telles données de haute dimension, une première étape de sélection parmi l'ensemble des variables candidates est généralement employée afin d'identifier les marqueurs ayant un intérêt explicatif jugé suffisant. Une question récurrente pour les biologistes est le choix de la règle de sélection. Dans le cadre de l'analyse de survie, les approches classiques consistent à ranger les marqueurs génétiques à partir du risque relatif ou de quantités issues de test statistiques (p-value, q-value). Cependant, ces méthodes ne sont pas adaptées à la combinaison de résultats provenant d'études hétérogènes dont les tailles d'échantillons sont très différentes.Utiliser un indice tenant compte à la fois de l'importance de l'effet pronostique et ne dépendant que faiblement de la taille de l'échantillon permet de répondre à cette problématique. Dansce travail, nous proposons un nouvel indice de capacité de prédiction afin de sélectionner des marqueurs génomiques ayant un impact pronostique sur le délai de survenue d'un évènement.Cet indice étend la notion de pseudo-R2 dans le cadre de l'analyse de survie. Il présente également une interprétation originale et intuitive en terme de " séparabilité ". L'indice est tout d'abord construit dans le cadre du modèle de Cox, puis il est étendu à d'autres modèles plus complexes à risques non-proportionnels. Des simulations montrent que l'indice est peu affectée par la taille de l'échantillon et la censure. Il présente de plus une meilleure séparabilité que les indices classiques de la littérature. L'intérêt de l'indice est illustré sur deux exemples. Le premier consiste à identifier des marqueurs génomiques communs à différents types de cancers. Le deuxième, dans le cadre d'une étude sur le cancer broncho-pulmonaire, montre l'intérêt de l'indice pour sélectionner des facteurs génomiques entraînant un croisement des fonctions de risques instantanés pouvant être expliqué par un effet " modulateur " entre les marqueurs. En conclusion, l'indice proposé est un outil prometteur pouvant aider les chercheurs à identifier des listes de gènes méritant des études plus approfondies.

Le travail présenté concerne la préparation d'analogues des alcaloïdes antitumoraux de la famille des benzo[c]phénanthridines, tels la nitidine et la fagaronine, porteurs d'une chaîne diméthylaminoalkylamino en position 6 de ce système tétracyclique. Le travail de synthèse organique, décrit en détail dans le manuscrit, comporte notamment les points suivants :<br /><br /> - La découverte d'une nouvelle méthode de synthèse des alcoxy-1-aminonaphthalènes à partir des 1-tétralones correspondantes. A partir de ces amines, la généralisation d'une voie d'accès aux 7,8,9,10-tétrahydro benzo[c]phénanthridin-6(5H)-ones nous a permis de synthétiser 16 dérivés des benzo[c]phénanthridines mono ou bifonctionnalisées.<br /> - Une étude de la voie d'accès aux benzo[c]phénanthridines selon Robinson a été réalisée pour préparer les analogues tétraoxygénés. A ce sujet, nous avons trouvé des conditions de préparation de 2-aryl-1-aminonaphthalènes, jamais décrites auparavant, à partir de 2-aryl-1-tétralone oximes utilisant la réaction de Semmler-Wolff. Au départ de ces amines nous avons pu préparer les uréthanes correspondants, dont la cyclisation thermique engendre les benzo[c]phénanthridin-6(5H)-ones, facilement transformées en dérivés 6-chlorés. Tandis que la substitution de ces derniers par les amines conduit aux analogues tétraoxygénés, cette synthèse correspond aussi, formellement, à une nouvelle voie d'accès aux alcaloïdes de cette famille.<br /> - Par ailleurs, la condensation entre la 6-méthoxy-1-tétralone, le propiolate de méthyle et l'ammoniac qui conduit à la 8-méthoxy-5,6-dihydrobenzo[h]quinoléin-2(1H)-one a permis de préparer quatre dérivés du noyau benzo[h]quinoléine substitués en position 2 par les mêmes chaînes aminées que ci-dessus.<br /> Les résultats des tests de cytotoxicité effectués pour l'ensemble des dérivés aminés, de même que l'activité antitumorale de certains d'entre eux, sont décrits.