L’immunothérapie est une avancée majeure dans le traitement des cancers, même s’il reste fondamental d’identifier de nouvelles cibles pour optimiser la réponse anti-tumorale. Des enzymes impliquées dans le métabolisme d'acides aminés ont été décrites comme pouvant inhiber ces réponses immunitaires et ainsi favoriser la progression tumorale. Elles sont donc devenues des cibles thérapeutiques de premier choix. L’IL-4 induced gene 1 (IL4I1) est une phénylalanine oxydase qui, au cours de cette dernière décennie, s’est dévoilée dans la littérature comme un véritable outil de la tolérance périphérique. Ses fonctions restent cependant largement inexplorées. Au cours de ma thèse, j’ai étudié les propriétés immunorégulatrices de l’IL4I1 en contexte tumoral dans un modèle de mélanome spontané (souris Ret), mais également dans la physiologie des lymphocytes B (LB). Dans un premier temps, mes résultats mettent en avant que l’activité enzymatique de l’IL4I1 dans les rates des souris Ret est corrélée avec la sévérité de la maladie. De façon intéressante, l’inactivation génétique de l’IL4I1 dans ce modèle (RetIL4I1KO) retarde le développement de la tumeur primaire, mais aussi la dissémination métastatique. Nous démontrons que l’IL4I1, principalement exprimée par les cellules myéloïdes, a la capacité de façonner la composante immunitaire du microenvironnement tumoral, et ce, par le recrutement préférentiel de cellules myéloïdes au détriment d’effecteurs lymphocytaires T. Par ailleurs, mes données chez les souris déficientes pour l’IL4I1 (IL4I1KO) ont mis en évidence un rôle crucial de l’IL4I1, régulant de nombreuses étapes de la biologie des LB. Les souris IL4I1KO présentent une sortie accélérée des LB de la moelle osseuse, entraînant l'accumulation de LB folliculaires en périphérie. Ces souris ont un taux sérique élevé d'immunoglobulines naturelles et des anticorps auto-réactifs. Nous démontrons aussi que l’IL4I1 contrôle la réaction du centre germinatif, la différenciation des plasmocytes et la production d'anticorps spécifiques en réponse à une immunisation par un antigène T-dépendant. In vitro, l’absence de l’IL4I1 dans les LB augmente l’activation des voies de signalisation en aval du récepteur à l’antigène des LB (BCR), ainsi que leur prolifération. Par conséquent, nos résultats révèlent une propriété clé de l’IL4I1, contrôlant négativement l'activation dépendante du BCR. Compte tenu de l’effet majeur de l’IL4I1 sur la biologie des LB, il reste important d’investiguer si l’hyperréactivité du BCR des LB déficients pour l’IL4I1 participe au meilleur contrôle de la progression tumorale. / Immunotherapy is one of the most promising advance in cancer treatments. It remains essential to identify new targets to maximize the anti-tumor immune response. Enzymes involved in amino acid metabolism have been described to impede these responses and thus promote tumor progression. They became good therapeutic targets. IL-4-induced gene 1 (IL4I1) is a phenylalanine oxidase which, over the last decade, was unveiled as a real tool for peripheral tolerance. However its functions remain largely unexplored. During my PhD thesis, I studied the immunoregulatory properties of IL4I1 in a tumoral context involving a spontaneous melanoma model (Ret mice), but also in the B cell physiology. First, my results highlight that the IL4I1 enzymatic activity is positively correlated with disease aggressiveness in the spleen of Ret mice. Interestingly, genetic inactivation of IL4I1 in this model (RetIL4I1KO) delayed the development of both primary tumor and metastatic dissemination. We demonstrate that IL4I1, mainly expressed by myeloid cells, has the ability to shape the immune compartment within the tumor microenvironment, through recruitment of myeloid cells instead of activated T cells. Furthermore, my data in mice deficient for IL4I1 (IL4I1KO) have emphasized a crucial role of IL4I1 in regulating many steps of B cell biology. Indeed, IL4I1KO mice exhibit an accelerated B cell egress from the bone marrow, resulting in the accumulation of peripheral follicular B cells. These mice have a high serum level of natural immunoglobulins and auto-reactive antibodies. We also demonstrate that IL4I1 controls the germinal center reaction, plasma cell differentiation and specific antibody production in response to a T-dependent antigen immunization. In vitro, the absence of IL4I1 in B cells increases their proliferation and the activation of signaling pathways upon B cell receptor (BCR) engagement. Thus, our results reveal a key role of IL4I1, which negatively controls the BCR-dependent activation. Regarding these effects of IL4I1 on B cell biology, it remains important to evaluate whether the BCR-dependent hyperreactivity in IL4I1KO mice contributes in the tumor control.

Le projet a consisté à développer une nouvelle stratégie thérapeutique basée sur les spécificités moléculaires intrinsèques des tumeurs solides afin de personnaliser le traitement en le reliant directement au diagnostic de la tumeur (theranostic). Les tumeurs cérébrales et les tumeurs de vessies sont deux exemples de tumeurs solides particulièrement agressives. Ces deux types de tumeurs sont classés en plusieurs sous-groupes ayant leur propre profil moléculaire. Les microARN (ou miR) sont des molécules synthétisées naturellement par les cellules. Ces molécules peuvent avoir un rôle d’oncogène ou de suppresseur de tumeurs et leur expression est fortement dérégulée dans les tumeurs. Ainsi la mesure des taux d’expression de quelques microARN dans un échantillon de tissu tumoral permet de réaliser la distinction des gliomes de haut grade par rapport à ceux de bas grade. Dans le cadre du traitement, la thérapie envisagée consiste à moduler l’expression des microARN dérégulés dans les tumeurs. L’approche évaluée consiste à contrer l’expression de microARN oncogènes surexprimés à l’aide d’un antimicroARN (antimiR). Ce type de molécule est chimiquement semblable aux molécules d’ARN naturellement présentes dans la cellule. Pour une meilleure efficacité de cette stratégie thérapeutique, l’autre partie du projet a consisté à optimiser le transport de l’antimiR et l’effet de la thérapie. Pour introduire l’antimicroARN au plus près du coeur de la tumeur, il a été prévu de réaliser un couplage entre un antimiR et un dérivé de chalcones pénétrant facilement dans les cellules et doué de propriétés antitumorales, cette combinaison paraît prometteuse. / Solid malignant tumors have molecular characteristics that clearly distinguish them from healthy tissue. The project is to develop a new therapeutic strategy based on these molecular characteristics. We set up a new therapeutic approach so as to customize treatment by connecting it directly to the diagnosis of the tumor (theranostic approach).Brain tumours and bladder tumours are two examples of particularly aggressive solid tumours. These two types of tumors are classified into several subgroups that have their own molecular profiles. The microRNAs (miR) are molecules naturally synthesized by cells. These molecules may have a role of oncogene or tumour suppressors whose expression is strongly deregulated in tumours. So the assessment of the expression levels of few microRNA allows the distinction of gliomas of high grade compared to low grade.To set up the new therapy we needed to modulate the expression of microRNAs deregulated in tumors. The proposed approach was to counter the expression of oncogenic microRNAs overexpressed using an antimicroARN (antimiR). This type of molecule is chemically similar to the naturally occurring RNA molecules in the cells. For a better efficiency of this new therapeutic strategy, we tried to optimize the transport of the antimiR to increase the therapeutic effect. To vectorize the therapeitic antimiR to the heart of the tumor, we envisioned to chemically combine the antimiR to a cell-penetrating antitumoral compound. Chalcones derivatives which are hydrophobic have this capability. A combination of the two molecules (antimicroARN and chalcone) was evaluated and the results appeared promising.

Le cancer est une cause principale de décès et d'importants eorts doivent être réalisés pour vaincre la maladie. La technologie des microarrays est un puissant outil de recherche en oncologie pour comprendre les mécanismes de la progression tumorale qui est due à une perturbation de la régulation des gènes. Par conséquent, l'étude de leur niveau d'expression dans les tumeurs offre une perspective pour comprendre les mécanismes biologiques de la maladie et identier de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs qui aideront le clinicien à choisir la thérapie de chaque patients. Par ailleurs, les tumeurs présentent un changement du nombre de copies d'ADN dont la quantication est aussi possible par microarray. L'utilisation des données de microarray nécessite un traitement statistique approprié permettant de transformer les données brutes en données interprétables biologiquement et cliniquement. Ainsi, nous avons développé des méthodes statistiques qui visent à normaliser et extraire l'information biologique issue des microarrays dédiés à l'étude du nombre de copies d'ADN des tumeurs. Nos méthodes ont permis la caractérisation des tumeurs de haut-risque métastatique dans le mélanome uvéal. Par ailleurs, un des enjeux de l'analyse biostatistique des données de microarrays consiste en l'analyse intégrée de différents types de prols moléculaires. Ainsi, une méthode statistique qui combine les données d'expression de gènes et du nombre de copie d'ADN obtenues par microarrays a été développée dans un contexte de classication supervisée. Les propriétés statistiques de la méthode ont été étudiées et ses performances estimées sur des données simulées et réelles.

Le développement d’altérations cognitives consécutives au cancer et aux traitements anticancéreux associés constitue une problématique croissante pouvant avoir des répercussions sur le fonctionnement psychosocial, le statut fonctionnel, la prise en charge médicale mais également sur la survie des patients. Si ce champ de recherche est en plein essor, de nombreux points nécessitent encore d’être clarifiés que ce soit par rapport au développement d’altérations cognitives, aux facteurs associés mais aussi à leur prise en charge. Ceci est d’autant plus vrai pour les personnes âgées dont l’accumulation de vulnérabilités cognitives liées au cancer et ses traitements, au vieillissement mais aussi à leurs interactions peut complexifier le fonctionnement cognitif attendu chez des patients plus jeunes.Ce travail de thèse a, par conséquent, pour objectif d’améliorer la compréhension du fonctionnement cognitif de patients âgés atteints d’une hémopathie maligne durant les premières semaines d’un traitement par chimiothérapie, d’en évaluer l’impact psychologique et d’identifier les possibilités d’interventions destinées à la prise en charge d’altérations cognitives. Plus spécifiquement, ce travail de thèse, composé de trois chapitres, vise à répondre aux trois objectifs suivants :(a) l’étude des mécanismes cognitifs compensatoires de patients âgés atteints d’une hémopathie maligne durant les premières semaines d’un traitement par chimiothérapie, (b) l’étude de la relation entre le fonctionnement cognitifsubjectif et le sentiment du patient d’être une charge pour son proche aidant principal, et (c) la réalisation d’un état des lieux des interventions destinées à la prise en charge des altérations cognitives en oncologie.Les résultats du premier chapitre de ce travail de thèse soulignent que des patients âgés atteints d’une hémopathie maligne et considérés comme cliniquement « fit » d’après leur hématologue référent présentent, durant les premières semaines d’un traitement par chimiothérapie, des mécanismes cognitifs compensatoires plus faibles que des individus contrôles. Néanmoins, face à un contexte d’évaluation connu, ils peuvent bénéficier des effets cognitifs facilitateurs de la motivation et d’une détresse émotionnelle régulée. Par ailleurs, les résultats du second chapitre de ce travail de thèse démontrent que la présence d’altérations cognitives perçues par le patient participe au développement du sentiment du patient d’être une charge pour son proche aidant principal. Il est à noter que plus d’un patient sur trois éprouvera ce sentiment de manière modérée à sévère et ce dès le début d’un traitement par chimiothérapie. Enfin, le troisième chapitre de ce travail de thèse qui a permis d’identifier des études d’interventions destinées à la prise en charge d’altérations cognitives suggère des résultats plus prometteurs à l’avantage des interventions non-pharmacologiques.Ce travail de thèse souligne l’importance d’évaluer le fonctionnement cognitif des patients âgés et particulièrement celui de patients considérés comme cliniquement « fit » en raison d’un risque de banalisation de leurs difficultés cognitives pouvant être considérées comme minimes et normales pour l’âge et le contexte médical. Il importe également d’évaluer l’impact délétère de la présence d’altérations cognitives, et ce dès les premières semaines d’un traitement par chimiothérapie, de manière à assurer une prise en charge qui se veut la plus précoce et la plus adaptée au patient. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) est la leucémie la plus fréquente des pays occidentaux. Cette maladie est caractérisée par l’accumulation de lymphocytes B (LB) monoclonaux (CD5+/CD19+/CD23+) dans le sang, la moelle et les organes lymphoïdes secondaires. Malgré d’importants progrès durant cette dernière décennie, la LLC reste incurable avec les traitements classiques. De manière intéressante, son évolution clinique est hétérogène :certains patients ne présenteront aucun symptôme alors que d’autres évolueront rapidement nécessitant une intervention thérapeutique. De nombreuses interactions entre les cellules leucémiques et le microenvironnement (ME) médullaire, composé entre autres de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sécrétant une matrice extracellulaire, jouent un rôle important dans la survie cellulaire et la résistance à la chimiothérapie. Actuellement la nature des communications entre le clone leucémique et son ME n’est pas encore complétement élucidée. Notre objectif est d’étudier l’impact des vésicules extracellulaires (VEs abréviées ici EVs) (microparticules et exosomes) du ME, spécifiquement des CSM, sur les LB de LLC. Dans la 1ère partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à la caractérisation des microparticules (MPs) par cytométrie en flux (CMF). Cette technique est un des meilleurs moyens de déterminer le phénotype des MPs, elle permet d’étudier les vésicules de 300 nm à 1 µm, excluant donc les exosomes, dont la taille est inférieure à 100 nm. Nous avons ainsi pu caractériser les MPs provenant de plaquettes et d’érythrocytes grâce à la présence respective des antigènes CD41/61 et du CD235a. Par contre, concernant les antigènes classiques des cellules mononucléées (CD3-14-19-20-56), aucun antigène n’a pu être détecté sur les MPs provenant des lymphocytes T (LT), des monocytes, des LB normaux et leucémiques et des cellules ‘’natural killer’’ (NK). Le signal positif obtenu dans certains cas était la conséquence d’un marquage aspécifique. Nous avons dès lors proposé un contrôle négatif supplémentaire qui ne se limite pas à l’utilisation d’isotypes mais qui se base sur des marquages croisés. Grâce à ce travail, nous avons démontré que les MPs dérivant de cellules positives pour un antigène donné n’étaient pas automatiquement positives pour ce dernier. Dans la seconde partie du travail, nous avons étudié les MPs et les exosomes provenant du ME médullaire, regroupés sous le terme EVs. Nous avons démontré que leur intégration dans les LB de LLC est très rapide et qu’elle permet une diminution de l’apoptose ainsi qu’une augmentation de la viabilité et de la migration des cellules leucémiques. Les EVs augmentent leur chimiorésistance vis-à-vis de différents agents leucémiques. A l’aide de la technologie Affymetrix, nous avons comparé les profils d’expression génique des LB leucémiques, ayant reçu ou non des EVs du ME. Ces analyses ont mis en évidence 805 gènes différentiellement exprimés entre les deux conditions. Une grande partie de la signature obtenue suite à l’intégration des EVs, partage de nombreuses similitudes avec des signatures de LB de LLC ayant eu un contact avec des cellules nourricières ou ayant reçu différents stimuli. Le point commun parmi ces différentes signatures est l’activation de la voie du ‘’B-cell receptor’’ (BCR) ;les EVs de CSM semblent en effet avoir la capacité d’induire dans les LB de LLC une réponse semblable à celle d’une activation BCR. Dans cette étude, nous avons démontré que le ME médullaire, en plus d’interagir par contact direct avec les LB de LLC et par la production de facteurs solubles, est également capable d’influencer le comportement des cellules leucémiques via la production d’EVs. Nos données suggèrent un rôle important des EVs dans la survie cellulaire et l’évolution de la LLC et ouvrent donc la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Il existe actuellement différents modèles d’adaptation dyadique à la maladie cancéreuse. Cette adaptation est associée à de nombreux facteurs et est le résultat d’un processus complexe. La communication apparait comme l’un des principaux facteurs de l’adaptation dyadique. La littérature rapporte qu’un certain nombre d’interventions ont été développées et testées, mais il n’existe actuellement pas de consensus quant à leur contenu optimal.Dans ce contexte, ce travail de thèse a porté sur l’optimisation de la communication et du coping dyadique par le développement d’une intervention psycho-oncologique dyadique. La première partie de ce travail établit, d’une part, un état des lieux de la littérature portant sur l’adaptation de la famille et des proches et, d’autre part, un état des lieux des interventions destinées aux proches, à la dyade et à la famille. La deuxième partie de ce travail est axée sur le développement d’une intervention dyadique brève centrée sur la communication à propos de la maladie. Cette intervention s’appuie sur un manuel d’intervention. Cette intervention a été évaluée par le biais d’une étude contrôlée et randomisée menée auprès de patients en cours de traitement et de leurs proches aidants.Cette intervention avait pour objectif de renforcer l’expression mutuelle des stress liés à la maladie et de renforcer la formulation de demandes d’aide réciproques pour faire face à ces stress. Les résultats de cette étude ont montré des effets positifs significatifs pour les patients et leurs proches sur leur capacité perçue à communiquer à propos de la maladie et sur leur adaptation dyadique. Ces résultats impliquent qu’une intervention dyadique brève peut déjà être efficace pour les patients et leurs proches. Ils impliquent également que renforcer la manière dont les patients et leurs proches communiquent est aussi important que de les accompagner dans la résolution de problèmes concrets. Les tailles d’effets de l’intervention étaient, néanmoins, plus grandes pour les patients. Le contenu de l’intervention et les critères de recrutement pourraient ainsi être modifiés afin d’augmenter l’effet sur la communication des proches. L’amélioration de la prise en charge dyadique nécessite, par ailleurs, la conception d’autres études interventionnelles multidimensionnelles qui évaluent, notamment, le transfert de compétences dans la vie quotidienne. / Patients and their close ones have to face many cancer-related stressors. One of these close ones frequently becomes a caregiver and gives specific support to the patient. The dyadic adaptation to cancer is associated with many factors and is the result of a complex process. Communication appears to be one of the main factors of this dyadic adaptation. The literature reports number of dyadic interventions, but there is currently no consensus on their optimal content.In this context, this thesis work focused on optimizing communication and dyadic coping through the development of a dyadic psycho-oncological intervention. The first part of this work establishes, on the one hand, an inventory of the literature on the adaptation of the family and close ones and, on the other hand, an inventory of the interventions intended for close ones, patient-caregiver dyad and patient’s family. The second part of this work focuses on the development of a brief dyadic intervention designed to improve supportive dyadic communication. This intervention was tested through a randomized controlled trial. The intervention was effective on patients and their caregivers, especially on their perceived dyadic communication self-efficacy and dyadic coping. These intervention effects were larger for patients than caregivers. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer et les maladies cardiovasculaires sont deux problèmes de santé majeurs. Les survivants du cancer ont un risque plus élevé de développer et de mourir d'une maladie cardiovasculaire par rapport à la population générale. De même, les patients atteints de maladies cardiovasculaires sont également plus susceptibles de recevoir un diagnostic de cancer. Bien que les deux conditions partagent de nombreux facteurs de risque, le cancer et les maladies cardiovasculaires ont traditionnellement été étudiés séparément. Récemment, une vague de recherches en cours a mis en évidence des points communs biologiques entre le cancer et les maladies cardiovasculaires. Ces découvertes ont été rendues possibles grâce à des avancées scientifiques importantes, notamment la caractérisation moléculaire élargie des modulateurs de l'inflammation, l'élucidation des structures du protéasome et de l'inflammasome, ainsi que des contributions visant à renforcer nos connaissances sur l'immunité cellulaire. Grâce à ces avancées, il est désormais possible d'obtenir des informations précieuses sur les circuits complexes de la réponse immunitaire innée et adaptative, ainsi que sur les mécanismes de défense de l'hôte. Les progrès notables réalisés dans ces domaines ont posé les bases solides de la biologie de l'inflammation. L'application des principes appris dans ce domaine à la maladie humaine n'a que récemment commencé à donner des résultats fructueux, conduisant à la croissance exponentielle du domaine de l'inflammation dans le cancer et les maladies cardiovasculaires. Pour le cancer comme pour les maladies cardiovasculaires, l'immunomodulation est récemment apparue comme un facteur clé dans leur traitement et leur prise en charge. Avec le temps, il est également devenu évident que cibler une voie inflammatoire particulière pour traiter une condition peut avoir des implications importantes pour l'autre, reflétant l'interaction complexe entre ces deux processus pathologiques. Les avancées réalisées ont permis de reconnaître que l'inflammation joue un rôle actif dans le développement et la progression physiopathologique du cancer et des maladies cardiovasculaires. Toutefois, la compréhension de l'inflammation sur le cancer et les maladies cardiovasculaires est en constante évolution, et des recherches en cours sont nécessaires pour découvrir de nouvelles informations sur les mécanismes complexes de leurs relations. Dans ce contexte, nous avons entrepris des analyses distinctes pour approfondir notre compréhension et contribuer aux efforts de recherche innovants en cours, afin de réduire le fardeau croissant du cancer et des maladies cardiovasculaires. Premièrement, nous avons effectué une méta-analyse génétique sur le risque de cancer incident chez les patients atteints de maladie coronarienne prenant des statines. Dans cette étude, nous avons pu identifier et répliquer une variation génétique associée à un risque plus élevé de diagnostic incident de cancer chez les femmes utilisatrices de statines. La variation génétique se trouvait dans la région de l'antigène leucocytaire humain qui est largement responsable de l'activation des lymphocytes T et de la régulation des réponses immunitaires. Ces résultats réitèrent l'implication active des processus inflammatoires sous-jacents à la maladie coronarienne et au cancer. Deuxièmement, nous avons cherché à explorer l'effet de l'hématopoïèse clonale, une condition dans laquelle certaines cellules sanguines sont produites à partir d'une seule cellule mutée plutôt qu'à partir de processus normaux de production de cellules sanguines, sur le risque de décès par causes cardiovasculaires chez les patients diagnostiqués avec un cancer en utilisant une grande cohorte prospective. Dans une première analyse, nos résultats ont montré que les porteurs de modifications chromosomiques en mosaïque, un type distinct d'hématopoïèse clonale, présentaient un risque plus élevé de décès par maladie coronarienne que les non-porteurs. Dans une analyse de suivi, nos résultats ont montré que les porteurs d'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé étaient plus susceptibles de succomber à la mort due à des causes de maladies cardiovasculaires que les non-porteurs. Bien que la présence combinée des deux types d'hématopoïèse clonale n'était pas associée à un effet additif sur les critères d'évaluation liés aux maladies cardiovasculaires, elle a conféré un risque plus élevé de mortalité globale par rapport à ceux ayant un seul type d'hématopoïèse clonale. D'autres contributions scientifiques apportées au cours de mes études doctorales mettent l'accent sur le potentiel de l'utilisation de thérapies anti-inflammatoires pour réguler l'inflammation, et donc modifier le développement de l'hématopoïèse clonale, réduisant efficacement les événements cardiovasculaires et éventuellement les effets liés au cancer. Dans l'ensemble, les résultats de la thèse actuelle confirment que les processus inflammatoires sous-tendent le développement et la progression des maladies cardiovasculaires et du cancer. Cependant, les résultats de cette thèse soulignent la nécessité d'une évaluation continue, compte tenu des variations dans les liens entre l'inflammation, le cancer et les maladies cardiovasculaires à travers diverses voies inflammatoires et types de cancers. / Cancer and cardiovascular diseases are two major health threats to humanity. Survivors of cancer have a higher risk of developing and dying from cardiovascular disease compared to the general population. Similarly, patients with cardiovascular disease are also more likely to be diagnosed with cancer. While both conditions share many risk factors, cancer and cardiovascular disease have traditionally been studied in isolation. Recently, ongoing research has revealed biological commonalities between the two diseases. These findings are owed to significant scientific advances that have allowed for an expanded molecular characterization of inflammatory modulators, the elucidation of the structures of proteasome and inflammasome, and the advancement of knowledge in cellular immunity. Thanks to these advancements, valuable insights can now be gained into the complex circuity of the innate and adaptive immune response, as well as the mechanisms of the host defenses. The remarkable progress made in these areas has laid a strong foundation for inflammation biology, and the application of the principles learned in this field to human disease has only recently begun to yield fruitful results, leading to the exponential growth of the field of inflammation in cancer and cardiovascular disease. For both cancer and cardiovascular disease, immuno-modulation has recently emerged as a key factor in their treatment and management. Moreover, it has become apparent that targeting a particular inflammatory pathway to treat one condition can have significant implications for the other, reflecting the complex interplay between these two disease processes. These developments have enabled the recognition that inflammation is an active participant in the pathophysiological development and progression of both cancer and cardiovascular disease. However, our understanding of the role of inflammation in cancer and cardiovascular disease is still evolving, as ongoing research is necessary to uncover new insights into the complex mechanisms of their triangular relationship. In the present PhD thesis, we sought to conduct distinct analyses that would further our understanding and contribute to the current efforts in innovative research that could help reduce the growing burden of cancer and cardiovascular disease. First, we performed a genetic meta-analysis on the risk of incident cancer in patients with coronary artery disease taking statins. In that study, we were able to identify and replicate a genetic variant that was associated with a higher risk of incident cancer diagnosis in women statin users. The genetic variant was located in the human leukocyte antigen region that is largely responsible for the activation of T cells and the regulation of immune responses. These findings underscore the active involvement of inflammatory processes in the development of coronary artery disease and cancer. Second, we sought to explore the effect of clonal hematopoiesis, a condition in which certain blood cells are produced from a single mutated cell rather than from normal blood cell production processes, on the risk of death from cardiovascular-related causes in a large prospective cohort of patients diagnosed with cancer. In a first analysis, our findings showed that carriers of mosaic chromosomal alterations, a distinct type of clonal hematopoiesis, had a higher risk of death from coronary artery disease than non-carriers. In a follow-up analysis, our findings showed that carriers of clonal hematopoiesis of indeterminate potential were more likely to succumb to death from cardiovascular disease causes than non-carriers, and while the combined presence of both types of clonal hematopoiesis was not associated with an additive effect on cardiovascular-related endpoints, it did confer a greater risk of overall mortality compared to those with either type of clonal hematopoiesis alone. Other scientific contributions made during the course of my doctoral studies emphasize on the potential use of anti-inflammatory therapeutics to alter the course of clonal evolution, for the purpose of reducing cardiovascular-related outcomes, and simultaneously cancer-related endpoints. Overall, the results of this thesis support the notion that inflammatory processes underlie both diseases’ development and progression. However, the results of this thesis also highlight the need for continuous evaluation, taking into account the variations in the connections among inflammation, cancer, and cardiovascular disease across various inflammatory pathways and types of cancers.

L’annonce d’un diagnostic de cancer devrait être considérée par les professionnels de la santé, comme un processus constitué de plusieurs étapes que doit traverser la personne atteinte, plutôt que comme un évènement en soi (Tobin & Begley, 2008). Lors de la période entourant l’annonce du diagnostic, la personne peut être confrontée à des difficultés reliées à la navigation dans un système de santé complexe, en plus des sentiments négatifs engendrés par la crainte de la maladie. Pour soutenir les personnes atteintes de cancer, le programme québécois de lutte contre le cancer (PQLCC), a instauré le rôle de l’infirmière pivot en oncologie (IPO) en 2000. À l’heure actuelle, peu d’études, à notre connaissance, se sont attardées au soutien de l’IPO dans cette période. La présente étude avait pour but, d’explorer les perceptions de personnes atteintes de cancer quant au soutien offert par l’IPO, dans la période entourant l’annonce du diagnostic. L’étudiante-chercheuse s’est inspirée du Cadre de soins de soutien de Fitch (1994) pour entreprendre cette étude qualitative descriptive. Des entrevues individuelles auprès de sept personnes atteintes de différents cancers ont été réalisées. L’analyse de données a été effectuée à l’aide de la méthode de Miles et Huberman (2003), par la transcription intégrale des entrevues. Elle a permis d’identifier trois thèmes soit : le soutien formel requis pour faire face au chaos, le soutien informationnel et émotionnel à parfaire et le soutien disponible apportant sécurité et assurance. Les résultats ont mis en évidence les perceptions de personnes atteintes de cancer quant au soutien offert par l’IPO soit la nécessité de rendre accessible les soins et services de l’IPO plus tôt dans la période entourant l’annonce du diagnostic. Les personnes atteintes de cancer ont besoin d’être aidées à faire face aux difficultés rencontrées lors de cette période, notamment à l’incertitude reliée aux résultats d’examens diagnostics, à l’incompréhension des informations reçues et aux sentiments négatifs engendrés par la menace de la maladie. Les résultats évoquent le souhait des participants, à l’effet que, l’offre de soutien de l’IPO, soit axée sur leurs besoins essentiellement dans les domaines informationnel et émotionnel. Ils auraient souhaité pouvoir, partager leur expérience avec l’IPO, mieux comprendre le diagnostic de cancer et savoir davantage à quoi s’attendre lors du début des traitements. Par ailleurs, savoir que le soutien de l’IPO est disponible apporte aux personnes atteintes de cancer une assurance et une confiance en leur capacité à faire face aux traitements et leur apporte un sentiment de sécurité. / The announcement of a diagnosis of cancer should be considered by health professionals, a composed process of several steps that must pass through the person, rather than as an event in itself (Tobin & Begley, 2008). During the period surrounding the announcement of the diagnosis, the person may be faced with difficulties related to navigation in a complex health system, in addition to the negative feelings engendered by the fear of disease. To support people with cancer, the PQLC (French acronym of the Quebec Cancer Control Program) has established the oncology nurse navigator (ONN) role in 2000. At the present time, few studies, to our knowlecdge, are both in support of the ONN in this period. This study was designed, to explore the perceptions of people with cancer as regards the support offered by the ONN, in the period surrounding the announcement of the diagnosis. The student-researcher is inspired by the framework of Fitch supportive care (1994) to undertake this descriptive qualitative study. Individual interviews with seven people with different types of cancer were performed. Data analysis was performed using the method of Miles and Huberman (2003), by the full transcripts of the interviews. It has identified three themes is: formal support required to deal with the chaos, the informational and emotional to perfect and available support bringing security and insurance. The results highlighted the perceptions of people with cancer as regards the support offered by ONN or the need for accessible health care and services of the ONN earlier in the period surrounding the announcement of the diagnosis. People with cancer need to be helped to cope with the difficulties encountered during this period, including uncertainty about the results of diagnostic tests, to the bemusement of the information received and the negative feelings engendered by the threat of the disease. The results suggest the wish of the participants, to the effect that, the offer of support from the ONN, focuses on their needs mainly in both informational and emotional. They would have liked to be able to share their experience with the IPO, better understand the diagnosis of cancer and know more what to expect at the beginning of treatment. On the other hand, know that the support of the ONN is available brings to people with cancer insurance and a confidence in their ability to cope with treatment and brings them a sense of security.

Dans le domaine de l’oncogénomique, l’un des axes actuels de recherche est l’identification de nouveaux marqueurs génétiques permettant entre autres de construire des règles prédictives visant à classer les patients selon le risque d’apparition d’un événement d’intérêt (décès ou récidive tumorale). En présence de telles données de haute dimension, une première étape de sélection parmi l’ensemble des variables candidates est généralement employée afin d’identifier les marqueurs ayant un intérêt explicatif jugé suffisant. Une question récurrente pour les biologistes est le choix de la règle de sélection. Dans le cadre de l’analyse de survie, les approches classiques consistent à ranger les marqueurs génétiques à partir du risque relatif ou de quantités issues de test statistiques (p-value, q-value). Cependant, ces méthodes ne sont pas adaptées à la combinaison de résultats provenant d’études hétérogènes dont les tailles d’échantillons sont très différentes.Utiliser un indice tenant compte à la fois de l’importance de l’effet pronostique et ne dépendant que faiblement de la taille de l’échantillon permet de répondre à cette problématique. Dans ce travail, nous proposons un nouvel indice de capacité de prédiction afin de sélectionner des marqueurs génomiques ayant un impact pronostique sur le délai de survenue d’un évènement.Cet indice étend la notion de pseudo-R2 dans le cadre de l’analyse de survie. Il présente également une interprétation originale et intuitive en terme de « séparabilité ». L’indice est tout d’abord construit dans le cadre du modèle de Cox, puis il est étendu à d’autres modèles plus complexes à risques non-proportionnels. Des simulations montrent que l’indice est peu affectée par la taille de l’échantillon et la censure. Il présente de plus une meilleure séparabilité que les indices classiques de la littérature. L’intérêt de l’indice est illustré sur deux exemples. Le premier consiste à identifier des marqueurs génomiques communs à différents types de cancers. Le deuxième, dans le cadre d’une étude sur le cancer broncho-pulmonaire, montre l’intérêt de l’indice pour sélectionner des facteurs génomiques entraînant un croisement des fonctions de risques instantanés pouvant être expliqué par un effet « modulateur » entre les marqueurs. En conclusion, l’indice proposé est un outil prometteur pouvant aider les chercheurs à identifier des listes de gènes méritant des études plus approfondies. / In oncogenomics research, one of the main objectives is to identify new genomic markers so as to construct predictive rules in order to classify patients according to time-to-event outcomes (death or tumor relapse). Most of the studies dealing with such high throughput data usually rely on a selection process in order to identify, among the candidates, the markers having a prognostic impact. A common problem among biologists is the choice of the selection rule. In survival analysis, classical procedures consist in ranking genetic markers according to either the estimated hazards ratio or quantities derived from a test statistic (p-value, q-value). However, these methods are not suitable for gene selection across multiple genomic datasets with different sample sizes.Using an index taking into account the magnitude of the prognostic impact of factors without being highly dependent on the sample size allows to address this issue. In this work, we propose a novel index of predictive ability for selecting genomic markers having a potential impact on timeto-event outcomes. This index extends the notion of "pseudo-R2" in the ramework of survival analysis. It possesses an original and straightforward interpretation in terms of "separability". The index is first derived in the framework of the Cox model and then extended to more complex non-proportional hazards models. Simulations show that our index is not substantially affected by the sample size of the study and the censoring. They also show that its separability performance is higher than indices from the literature. The interest of the index is illustrated in two examples. The first one aims at identifying genomic markers with common effects across different cancertypes. The second shows, in the framework of a lung cancer study, the interest of the index for selecting genomic factor with crossing hazards functions, which could be explained by some "modulating" effects between markers. The proposed index is a promising tool, which can help researchers to select a list of features of interest for further biological investigations.