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Rationale: In the breast cancer setting, anti-cancer therapies, including Doxorubicin (DOX) and Trastuzumab (TRZ), are associated with an increased risk of cardiotoxicity. There is a need to develop prophylactic cardioprotective agents to mitigate the cardiotoxic side effects of these common anti-cancer drugs. Objective: To investigate whether the anti-oxidant, N-acetylcysteine amide (NACA), can attenuate the drug-induced heart failure caused by DOX+TRZ in a murine model. Methods: A total of 100 female mice received one of the following drug regimens: i) saline; ii) NACA; iii) DOX; iv) TRZ; v) DOX+TRZ; vi) NACA+DOX; vii) NACA+TRZ; and viii) NACA+DOX+TRZ. Serial echocardiography was performed over a 10-day study period, after which the mice were euthanized for histological and biochemical analyses. Results: In mice receiving DOX, left ventricular ejection fraction (LVEF) decreased from 73±4% to 43±2% at day 10. In mice receiving DOX+TRZ, LVEF decreased from 72±3% to 32±2% at day 10. Prophylactic administration of NACA to mice receiving DOX or DOX+TRZ was cardio-protective with an LVEF of 62±3% and 55±3% at day 10, respectively. Histological and biochemical analyses demonstrated loss of cellular integrity, increased oxidative stress (OS), and increased cardiac apoptosis in mice treated with DOX+TRZ which was attenuated by the prophylactic administration of NACA. Conclusion: NACA attenuates the cardiotoxic side effects of DOX+TRZ in a murine model of chemotherapy induced cardiac dysfunction by decreasing OS and apoptosis. / October 2015

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Le cancer et les maladies cardiovasculaires sont deux problèmes de santé majeurs. Les survivants du cancer ont un risque plus élevé de développer et de mourir d'une maladie cardiovasculaire par rapport à la population générale. De même, les patients atteints de maladies cardiovasculaires sont également plus susceptibles de recevoir un diagnostic de cancer. Bien que les deux conditions partagent de nombreux facteurs de risque, le cancer et les maladies cardiovasculaires ont traditionnellement été étudiés séparément. Récemment, une vague de recherches en cours a mis en évidence des points communs biologiques entre le cancer et les maladies cardiovasculaires. Ces découvertes ont été rendues possibles grâce à des avancées scientifiques importantes, notamment la caractérisation moléculaire élargie des modulateurs de l'inflammation, l'élucidation des structures du protéasome et de l'inflammasome, ainsi que des contributions visant à renforcer nos connaissances sur l'immunité cellulaire. Grâce à ces avancées, il est désormais possible d'obtenir des informations précieuses sur les circuits complexes de la réponse immunitaire innée et adaptative, ainsi que sur les mécanismes de défense de l'hôte. Les progrès notables réalisés dans ces domaines ont posé les bases solides de la biologie de l'inflammation. L'application des principes appris dans ce domaine à la maladie humaine n'a que récemment commencé à donner des résultats fructueux, conduisant à la croissance exponentielle du domaine de l'inflammation dans le cancer et les maladies cardiovasculaires. Pour le cancer comme pour les maladies cardiovasculaires, l'immunomodulation est récemment apparue comme un facteur clé dans leur traitement et leur prise en charge. Avec le temps, il est également devenu évident que cibler une voie inflammatoire particulière pour traiter une condition peut avoir des implications importantes pour l'autre, reflétant l'interaction complexe entre ces deux processus pathologiques. Les avancées réalisées ont permis de reconnaître que l'inflammation joue un rôle actif dans le développement et la progression physiopathologique du cancer et des maladies cardiovasculaires. Toutefois, la compréhension de l'inflammation sur le cancer et les maladies cardiovasculaires est en constante évolution, et des recherches en cours sont nécessaires pour découvrir de nouvelles informations sur les mécanismes complexes de leurs relations. Dans ce contexte, nous avons entrepris des analyses distinctes pour approfondir notre compréhension et contribuer aux efforts de recherche innovants en cours, afin de réduire le fardeau croissant du cancer et des maladies cardiovasculaires. Premièrement, nous avons effectué une méta-analyse génétique sur le risque de cancer incident chez les patients atteints de maladie coronarienne prenant des statines. Dans cette étude, nous avons pu identifier et répliquer une variation génétique associée à un risque plus élevé de diagnostic incident de cancer chez les femmes utilisatrices de statines. La variation génétique se trouvait dans la région de l'antigène leucocytaire humain qui est largement responsable de l'activation des lymphocytes T et de la régulation des réponses immunitaires. Ces résultats réitèrent l'implication active des processus inflammatoires sous-jacents à la maladie coronarienne et au cancer. Deuxièmement, nous avons cherché à explorer l'effet de l'hématopoïèse clonale, une condition dans laquelle certaines cellules sanguines sont produites à partir d'une seule cellule mutée plutôt qu'à partir de processus normaux de production de cellules sanguines, sur le risque de décès par causes cardiovasculaires chez les patients diagnostiqués avec un cancer en utilisant une grande cohorte prospective. Dans une première analyse, nos résultats ont montré que les porteurs de modifications chromosomiques en mosaïque, un type distinct d'hématopoïèse clonale, présentaient un risque plus élevé de décès par maladie coronarienne que les non-porteurs. Dans une analyse de suivi, nos résultats ont montré que les porteurs d'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé étaient plus susceptibles de succomber à la mort due à des causes de maladies cardiovasculaires que les non-porteurs. Bien que la présence combinée des deux types d'hématopoïèse clonale n'était pas associée à un effet additif sur les critères d'évaluation liés aux maladies cardiovasculaires, elle a conféré un risque plus élevé de mortalité globale par rapport à ceux ayant un seul type d'hématopoïèse clonale. D'autres contributions scientifiques apportées au cours de mes études doctorales mettent l'accent sur le potentiel de l'utilisation de thérapies anti-inflammatoires pour réguler l'inflammation, et donc modifier le développement de l'hématopoïèse clonale, réduisant efficacement les événements cardiovasculaires et éventuellement les effets liés au cancer. Dans l'ensemble, les résultats de la thèse actuelle confirment que les processus inflammatoires sous-tendent le développement et la progression des maladies cardiovasculaires et du cancer. Cependant, les résultats de cette thèse soulignent la nécessité d'une évaluation continue, compte tenu des variations dans les liens entre l'inflammation, le cancer et les maladies cardiovasculaires à travers diverses voies inflammatoires et types de cancers. / Cancer and cardiovascular diseases are two major health threats to humanity. Survivors of cancer have a higher risk of developing and dying from cardiovascular disease compared to the general population. Similarly, patients with cardiovascular disease are also more likely to be diagnosed with cancer. While both conditions share many risk factors, cancer and cardiovascular disease have traditionally been studied in isolation. Recently, ongoing research has revealed biological commonalities between the two diseases. These findings are owed to significant scientific advances that have allowed for an expanded molecular characterization of inflammatory modulators, the elucidation of the structures of proteasome and inflammasome, and the advancement of knowledge in cellular immunity. Thanks to these advancements, valuable insights can now be gained into the complex circuity of the innate and adaptive immune response, as well as the mechanisms of the host defenses. The remarkable progress made in these areas has laid a strong foundation for inflammation biology, and the application of the principles learned in this field to human disease has only recently begun to yield fruitful results, leading to the exponential growth of the field of inflammation in cancer and cardiovascular disease. For both cancer and cardiovascular disease, immuno-modulation has recently emerged as a key factor in their treatment and management. Moreover, it has become apparent that targeting a particular inflammatory pathway to treat one condition can have significant implications for the other, reflecting the complex interplay between these two disease processes. These developments have enabled the recognition that inflammation is an active participant in the pathophysiological development and progression of both cancer and cardiovascular disease. However, our understanding of the role of inflammation in cancer and cardiovascular disease is still evolving, as ongoing research is necessary to uncover new insights into the complex mechanisms of their triangular relationship. In the present PhD thesis, we sought to conduct distinct analyses that would further our understanding and contribute to the current efforts in innovative research that could help reduce the growing burden of cancer and cardiovascular disease. First, we performed a genetic meta-analysis on the risk of incident cancer in patients with coronary artery disease taking statins. In that study, we were able to identify and replicate a genetic variant that was associated with a higher risk of incident cancer diagnosis in women statin users. The genetic variant was located in the human leukocyte antigen region that is largely responsible for the activation of T cells and the regulation of immune responses. These findings underscore the active involvement of inflammatory processes in the development of coronary artery disease and cancer. Second, we sought to explore the effect of clonal hematopoiesis, a condition in which certain blood cells are produced from a single mutated cell rather than from normal blood cell production processes, on the risk of death from cardiovascular-related causes in a large prospective cohort of patients diagnosed with cancer. In a first analysis, our findings showed that carriers of mosaic chromosomal alterations, a distinct type of clonal hematopoiesis, had a higher risk of death from coronary artery disease than non-carriers. In a follow-up analysis, our findings showed that carriers of clonal hematopoiesis of indeterminate potential were more likely to succumb to death from cardiovascular disease causes than non-carriers, and while the combined presence of both types of clonal hematopoiesis was not associated with an additive effect on cardiovascular-related endpoints, it did confer a greater risk of overall mortality compared to those with either type of clonal hematopoiesis alone. Other scientific contributions made during the course of my doctoral studies emphasize on the potential use of anti-inflammatory therapeutics to alter the course of clonal evolution, for the purpose of reducing cardiovascular-related outcomes, and simultaneously cancer-related endpoints. Overall, the results of this thesis support the notion that inflammatory processes underlie both diseases’ development and progression. However, the results of this thesis also highlight the need for continuous evaluation, taking into account the variations in the connections among inflammation, cancer, and cardiovascular disease across various inflammatory pathways and types of cancers.

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