L’imagerie est un outil pour réaliser le diagnostic, le bilan d’extension et le suivi thérapeutique de la grande majorité des tumeurs. La tomodensitométrie (TDM) est la méthode la plus utilisée et les images obtenues fournissent une cartographie tumorale fondée sur la densité des tissus. L’analyse plus approfondie de ces images acquises en routine clinique a permis d’extraire des informations supplémentaires quant à la survie du patient ou à la réponse au(x) traitement(s). Toutes ces nouvelles données permettent de décrire le phénotype d’une lésion de façon non invasive et sont regroupées sous le terme de radiomique. La plupart des études de radiomique se sont focalisées sur les paramètres de texture et ont évalué les données acquises à l’aide de TDM avec injection de produit de contraste (phase portale). Pour ces travaux de thèse, nous avons réalisé une analyse des paramètres de radiomique extraits à la fois des images TDM contrastées et non contrastées des tumeurs colorectales. La construction d’un modèle pronostique à l’aide de ces paramètres a permis d’étudier la complémentarité des informations fournies par les deux modalités. Dans un second temps, l’analyse des modifications transcriptomiques des cellules souches et cellules cancéreuses dans le cancer colorectal a permis de valider l’hypothèse que la quantification de modifications transcriptomiques peut également avoir une valeur pronostique. Finalement, l’étude des corrélations entre les données d’expression génétique et la radiomique en TDM a montré que la quantification de l’hétérogénéité tumorale en TDM reflète en partie les modifications transcriptomiques. / Imaging is the principal tool for diagnosis, extension assessment and therapeutic follow-up of the vast majority of tumors. Computed tomography (CT) is the most used method and provides an assessment of tumor tissue density. In-depth analysis of those images acquired in clinical routine has suppl ied additional data regarding patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic term radiomics. Most of previous studies focused on texture analysis using contrast enhanced CT (portal phase). In the first part of this thesis, we carried out a radiomics analysis of both contrast-enhanced and nonenhanced CT images of the colorectal tumors.Imaging is the principal tool for diagnosis, extension assessment and therapeutic followup of the vast majority of tumors. Computed tomography (CT) is the most used method and provides an assessment of tumor tissue density. In-depth analysis of those images acquired in clinical routine has supplied additional data regarding patient survival or treatment response. All those new data allow to describe the tumor phenotype and are generally grouped under the generic term radiomics. Most of previous studies focused on texture analysis using contrast enhanced CT (portal phase). In the first part of this thesis, we carried out a radiomics analysis of both contrast-enhanced and non-enhanced CT images of the colorectal tumors.

Au-delà des techniques conventionnelles de diagnostic et de suivi du cancer, l’analyse radiomique a pour objectif de permettre une médecine plus personnalisée dans le domaine de la radiothérapie, en proposant une caractérisation non invasive de l’hétérogénéité tumorale. Basée sur l’extraction de paramètres quantitatifs avancés (histogrammes des intensités, texture, forme) issus de l’imagerie multimodale, cette technique a notamment prouvé son intérêt pour définir des signatures prédictives de la réponse aux traitements. Dans le cadre de cette thèse, des signatures de la récidive des cancers du col utérin ont notamment été développées, à partir de l’analyse radiomique seule ou en combinaison avec des biomarqueurs conventionnels, apportant des perspectives majeures dans la stratification des patients pouvant aboutir à une adaptation spécifique de la dosimétrie.En parallèle de ces études cliniques, différentes barrières méthodologiques ont été soulevées, notamment liées à la grande variabilité des protocoles et technologies d’acquisition des images, qui entraîne un biais majeur dans les études radiomiques multicentriques. Ces biais ont été évalués grâce à des images de fantômes et des images multicentriques de patients pour l’imagerie TEP, et deux méthodes de correction de l’effet de stratification ont été proposées. En IRM, une méthode de standardisation des images par harmonisation des histogrammes a été évaluée dans les tumeurs cérébrales.Pour aller plus loin dans la caractérisation de l’hétérogénéité intra-tumorale et permettre la mise en œuvre d’une radiothérapie personnalisée, une méthode d’analyse locale de la texture a été développée. Adaptée particulièrement aux images IRM de tumeurs cérébrales, ses capacités à différencier des sous-régions de radionécrose ou de récidive tumorale ont été évaluées. Dans ce but, les cartes paramétriques d’hétérogénéité ont été proposées à des experts comme des séquences IRM additionnelles.À l’issue de ce travail, une validation dans des centres extérieurs des modèles développés, ainsi que la mise en place d’essais cliniques intégrant ces méthodes pour personnaliser les traitements seront des étapes majeures dans l’intégration de l’analyse radiomique en routine clinique. / Beyond the conventional techniques of diagnosis and follow-up of cancer, radiomic analysis allows to personalize radiotherapy treatments, by proposing a non-invasive characterization of tumor heterogeneity. Based on the extraction of advanced quantitative parameters (histograms of intensities, texture, shape) from multimodal imaging, this technique has notably proved its interest in determining predictive signatures of treatment response. During this thesis, signatures of cervical cancer recurrence have been developed, based on radiomic analysis alone or in combination with conventional biomarkers, providing major perspectives in the stratification of patients that can lead to dosimetric treatment plan adaptation.However, various methodological barriers were raised, notably related to the great variability of the protocols and technologies of image acquisition, which leads to major biases in multicentric radiomic studies. These biases were assessed using phantom acquisitions and multicenter patient images for PET imaging, and two methods enabling a correction of the stratification effect were proposed. In MRI, a method of standardization of images by harmonization of histograms has been evaluated in brain tumors.To go further in the characterization of intra-tumor heterogeneity and to allow the implementation of a personalized radiotherapy, a method for local texture analysis has been developed. Specifically adapted to brain MRI, its ability to differentiate sub-regions of radionecrosis or tumor recurrence was evaluated. For this purpose, parametric heterogeneity maps have been proposed to experts as additional MRI sequences.In the future, validation of the predictive models in external centers, as well as the establishment of clinical trials integrating these methods to personalize radiotherapy treatments, will be mandatory steps for the integration of radiomic in the clinical routine.

La radiomique suppose que des informations pertinentes non repérables visuellement peuvent être trouvées en calculant une grande quantité d’indices quantitatifs à partir des images médicales. En cancérologie, ces informations pourraient caractériser le phénotype de la tumeur et définir le pronostic du patient. Le GITC est une tumeur pédiatrique rare diagnostiquée d'après des signes cliniques et son apparence en IRM. Cette thèse présente les premières études radiomiques pour des patients atteints de GITC. Comme les intensités en IRM clinique sont exprimées en unités arbitraires, la première étape de l’étude a été la standardisation des images. Une méthode de normalisation basée sur l'estimation de l'intensité dans la matière blanche d'apparence normale s’est avérée efficace sur plus de 1500 volumes d'images. Des études méthodologiques sur le calcul des indices de texture ont abouti aux recommandations suivantes : (a) discrétiser les niveaux de gris avec une largeur constante pour tous les patients, (b) utiliser un volume d'intérêt constant ou faire attention au biais introduit par des volumes de taille et forme différentes. En s’appuyant sur ces recommandations, les indices radiomiques issus de 4 modalités d'IRM ont été systématiquement analysés en vue de prédire les principales mutations génétiques associées aux GITC et la survie globale des patients au moment du diagnostic. Un pipeline de sélection d’indices a été proposé et différentes méthodes d’apprentissage automatique avec validation croisée ont été mises en oeuvre pour les deux tâches de prédiction. La combinaison des indices cliniques avec les indices d’imagerie est plus efficace que les indices cliniques ou d’imagerie seuls pour la prédiction des deux principales mutations de l’histone H3 (H3.1 versus H3.3) associées au GITC. Comme certaines modalités d'imagerie étaient manquantes, une méthodologie adaptée à l’analyse des bases de données d’imagerie multi-modales avec données manquantes a été proposée pour pallier les limites de recueil des données d'imagerie. Cette approche permet d'intégrer de nouveaux patients. Les résultats du test externe de prédiction des deux principales mutations de l’histone H3 sont encourageants. Concernant la survie, certains indices radiomiques semblent informatifs. Toutefois, le faible nombre de patients n'a pas permis d'établir les performances des prédicteurs proposés. Enfin, ces premières études radiomiques suggèrent la pertinence des indices radiomiques pour la prise en charge des patients atteints de GITC en absence de biopsie mais l’augmentation de la base de données est nécessaire pour confirmer ces résultats. La méthodologie proposée dans cette thèse peut être appliquée à d'autres études cliniques. / Radiomics is based on the assumption that relevant, non-visually identifiable information can be found by calculating a large amount of quantitative indices from medical images. In oncology, this information could characterize the phenotype of the tumor and define the prognosis of the patient. DIPG is a rare pediatric tumor diagnosed by clinical signs and MRI appearance. This work presents the first radiomic studies for patients with DIPG. Since clinical MRI intensities are expressed in arbitrary units, the first step in the study was image standardization. A normalization method based on intensity estimation of the normal-appearing white matter has been shown to be effective on more than 1500 image volumes. Methodological studies on the calculation of texture indices have then defined the following recommendations: (a) discretize gray levels with a constant width for all patients, (b) use a constant volume of interest or pay attention to the bias introduced by volumes of different size and shape. Based on these recommendations, radiomic indices from four MRI modalities were systematically analyzed to predict the main genetic mutations associated with DIPG and the overall survival of patients at the time of diagnosis. An index selection pipeline was proposed and different cross-validated machine learning methods were implemented for both prediction tasks. The combination of clinical indices with imaging indices is more effective than the clinical or imaging indices alone for the prediction of the two main mutations in histone H3 (H3.1 versus H3.3) associated with DIPG. As some imaging modalities were missing, a methodology adapted to the analysis of multi-modal imaging databases with missing data was proposed to overcome the limitations of the collection of imaging data. This approach made it possible to integrate new patients. The results of the external prediction test for the two main mutations of H3 histone are encouraging. Regarding survival, some radiomic indices seem to be informative. However, the small number of patients did not make it possible to establish the performance of the proposed predictors. Finally, these first radiomic studies suggest the relevance of the radiomic indices for the management of patients with DIPG in the absence of biopsy but the database need to be increased in order to confirm these results. The proposed methodology can be applied to other studies.

L'évolution de la texture ou de la forme d'une tumeur à l'imagerie médicale reflète les modifications internes dues à la progression (naturelle ou sous traitement) d'une lésion tumorale. Dans ces travaux nous avons souhaité étudier l'apport des caractéristiques delta-radiomiques pour prédire l'évolution de la maladie. Nous cherchons à fournir un pipeline complet de la reconstruction des lésions à la prédiction, en utilisant seulement les données obtenues en routine clinique.Tout d'abord, nous avons étudié un sous ensemble de marqueurs radiomiques calculés sur IRM, en cherchant à établir quelles conditions sont nécessaires pour assurer leur robustesse. Des jeux de données artificiels et cliniques nous permettent d'évaluer l'impact de la reconstruction 3D des zones d'intérêt et celui du traitement de l'image.Une première analyse d'un cas clinique met en évidence des descripteurs de texture statistiquement associés à la survie sans évènement de patients atteints d'un carcinome du canal anal dès le diagnostic.Dans un second temps, nous avons développé des modèles d'apprentissage statistique. Une seconde étude clinique révèle qu'une signature radiomique IRM en T2 à trois paramètres apprise par un modèle de forêts aléatoires donne des résultats prometteurs pour prédire la réponse histologique des sarcomes des tissus mous à la chimiothérapie néoadjuvante.Le pipeline d'apprentissage est ensuite testé sur un jeu de données de taille moyenne sans images, dans le but cette fois de prédire la rechute métastatique à court terme de patientes atteinte d'un cancer du sein. La classification des patientes est ensuite comparée à la prédiction du temps de rechute fournie par un modèle mécanistique de l'évolution des lésions.Enfin nous discutons de l'apport des techniques plus avancées de l'apprentissage statistique pour étendre l'automatisation de notre chaîne de traitement (segmentation automatique des tumeurs, analyse quantitative de l'oedème péri-tumoral). / Tumor shape and texture evolution may highlight internal modifications resulting from the progression of cancer. In this work, we want to study the contribution of delta-radiomics features to cancer-evolution prediction. Our goal is to provide a complete pipeline from the 3D reconstruction of the volume of interest to the prediction of its evolution, using routinely acquired data only.To this end, we first analyse a subset of MRI(-extracted) radiomics biomarquers in order to determine conditions that ensure their robustness. Then, we determine the prerequisites of features reliability and explore the impact of both reconstruction and image processing (rescaling, grey-level normalization). A first clinical study emphasizes some statistically-relevant MRI radiomics features associated with event-free survival in anal carcinoma.We then develop machine-learning models to improve our results.Radiomics and machine learning approaches were then combined in a study on high grade soft tissu sarcoma (STS). Combining Radiomics and machine-learning approaches in a study on high-grade soft tissue sarcoma, we find out that a T2-MRI delta-radiomic signature with only three features is enough to construct a classifier able to predict the STS histological response to neoadjuvant chemotherapy. Our ML pipeline is then trained and tested on a middle-size clinical dataset in order to predict early metastatic relapse of patients with breast cancer. This classification model is then compared to the relapsing time predicted by the mechanistic model.Finally we discuss the contribution of deep-learning techniques to extend our pipeline with tumor automatic segmentation or edema detection.

Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur de grade IV représentant 49% de toutes les tumeurs cérébrales. Malgré des modalités de traitement agressives (radiothérapie, chimiothérapie et résection chirurgicale), le pronostic est mauvais avec une survie globale médiane de 12 à 14 mois. Les aractéristiques issues de la neuro imagerie des GBM peuvent fournir de nouvelles opportunités pour la classification, le pronostic et le développement de nouvelles thérapies ciblées pour faire progresser la pratique clinique. Cette thèse se concentre sur le développement de modèles pronostiques exploitant des caractéristiques de radiomique extraites des images multimodales IRM (T1 pré- et post-contraste, T2 et FLAIR). Le contexte méthodologique proposé consiste à i) recaler tous les volumes multimodaux IRM disponibles et en segmenter un volume tumoral unique, ii) extraire des caractéristiques radiomiques et iii) construire et valider les modèles pronostiques par l’utilisation d’algorithmes d’apprentissage automatique exploitant des cohortes cliniques multicentriques de patients. Le coeur des méthodes développées est fondé sur l’extraction de radiomiques (incluant des paramètres d’intensité, de forme et de textures) pour construire des modèles pronostiques à l’aide de deux algorithmes d’apprentissage, les machines à vecteurs de support (support vector machines, SVM) et les forêts aléatoires (random forest, RF), comparées dans leur capacité à sélectionner et combiner les caractéristiques optimales. Les bénéfices et l’impact de plusieurs étapes de pré-traitement des images IRM (re-échantillonnage spatial des voxels, normalisation, segmentation et discrétisation des intensités) pour une extraction de métriques fiables ont été évalués. De plus les caractéristiques radiomiques ont été standardisées en participant à l’initiative internationale de standardisation multicentrique des radiomiques. La précision obtenue sur le jeu de test indépendant avec les deux algorithmes d’apprentissage SVM et RF, en fonction des modalités utilisées et du nombre de caractéristiques combinées atteignait 77 à 83% en exploitant toutes les radiomiques disponibles sans prendre en compte leur fiabilité intrinsèque, et 77 à 87% en n’utilisant que les métriques identifiées comme fiables.Dans cette thèse, un contexte méthodologique a été proposé, développé et validé, qui permet la construction de modèles pronostiques dans le cadre des GBM et de l’imagerie multimodale IRM exploitée par des algorithmes d’apprentissage automatique. Les travaux futurs pourront s’intéresser à l’ajout à ces modèles des informations contextuelles et génétiques. D’un point de vue algorithmique, l’exploitation de nouvelles techniques d’apprentissage profond est aussi prometteuse. / Glioblastoma multiforme (GBM) is a WHO grade IV tumor that represents 49% of ail brain tumours. Despite aggressive treatment modalities (radiotherapy, chemotherapy and surgical resections) the prognosis is poor, as médian overall survival (OS) is 12-14 months. GBM’s neuroimaging (non-invasive) features can provide opportunities for subclassification, prognostication, and the development of targeted therapies that could advance the clinical practice. This thesis focuses on developing a prognostic model based on multimodal MRI-derived (Tl pre- and post-contrast, T2 and FLAIR) radiomics in GBM. The proposed methodological framework consists in i) registering the available 3D multimodal MR images andsegmenting the tumor volume, ii) extracting radiomics iii) building and validating a prognostic model using machine learning algorithms applied to multicentric clinical cohorts of patients. The core component of the framework rely on extracting radiomics (including intensity, shape and textural metrics) and building prognostic models using two different machine learning algorithms (Support Vector Machine (SVM) and Random Forest (RF)) that were compared by selecting, ranking and combining optimal features. The potential benefits and respective impact of several MRI pre-processing steps (spatial resampling of the voxels, intensities quantization and normalization, segmentation) for reliable extraction of radiomics was thoroughly assessed. Moreover, the standardization of the radiomics features among methodological teams was done by contributing to “Multicentre Initiative for Standardisation of Radiomics”. The accuracy obtained on the independent test dataset using SVM and RF reached upto 83%- 77% when combining ail available features and upto 87%-77% when using only reliable features previously identified as robust, depending on number of features and modality. In this thesis, I developed a framework for developing a compréhensive prognostic model for patients with GBM from multimodal MRI-derived “radiomics and machine learning”. The future work will consists in building a unified prognostic model exploiting other contextual data such as genomics. In case of new algorithm development we look forward to develop the Ensemble models and deep learning-based techniques.