Objetivo: Determinar los rasgos sintomatológicos y psicopatológicos similares y diferenciales entre el Trastorno Obsesivo-compulsico (TOC) y los Trastornos de la Conducta Alimentaria (TCA); Determinar en qué medida el TOC y los TCA aparecen de forma comórbida; Evaluar en qué medida los pacientes con TOC y los pacientes con TCA se diferencian en cuanto a sintomatología obsesiva y alimentaria, incluso tras haber controlado las variables peso y edad; Analizar si los pacientes con TOC, que presentan un TCA comórbido; muestran o no mayor severidad de su cuadro obsesivo; Analizar la posble asociación, en pacientes con un TCA, entre sintomatología alimentaria y obsesividad. Método: La muestra estaba formada por 90 mujeres (30 diagnosticadas de TOC; 30 de anorexia nerviosa y 30 de bulimia nerviosa), que habían consultado de forma consecutiva en el Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario de Bellvitge. Todas las pacientes habían sido diagnosticadas siguiendo los criterios propuestos por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, en su cuarta edición (DSM-IV). Como instrumentos se aplicaron una serie de cuestionarios ampliamente utilizados en el diagnóstico del TOC, de los TCA y de la sintomatología depresiva: (Inventario Obsesivo-compulsivo de Maudsley (MOCI); Cuestionario de Rasgos y Personalidad Obsesiva de Vallejo (CRPOV); Eating Attitudes Test (EAT-40); Eating Disorder Inventory (EDI); Inventario de Depresión de Beck (BDI). Resultados: ANOVA y ANCOVA (tomando las variables edad y BMI como covariantes) revelaron la existencia de diferencias estadísticamente significativas entre el TOC y los TCA: síntomas obsesivo-compulsivos (MOCI, p< .001), síntomas alimentarios (EAT, p< .001) y psicopatología alimentaria (EDI, p< .001). Se observó que dos rasgos de personalidad (perfeccionismo y desconfianza interpersonal) no eran específicos de los TCA. En el grupo de pacientes con TOC, se evidenció un 16.7% de TCA comórbidos al trastorno primario, mientras que en el grupo de TCA, se observó un 15% de TOC comórbido. En los pacientes con TCA, el nivel de obsesionalidad estaba positivamente asociado (r=0.64, p< .001) a la severidad de los síntomas alimentarios. Conclusiones: Los sujetos con un TOC presentaron menor sintomatología y alimentaria que pacientes con un TCA, incluso tras haber sido controladas las variables peso y edad. Estas diferencias aparecían de forma notoria en aspectos como conciencia interoceptiva e ineficacia; Los sujetos con TOC presentaron mayor sintomatología obsesiva que los pacientes con TCA, incluso tras haber sido controladas las variables peso y edad; Tanto los sujetos con TOC como con TCA, especialmente en el caso de la anorexia nerviosa, incluso tras controlar las variables de peso y edad, mostraron valores elevados en personalidad obsesiva, que indicarían rasgos comunes de rigidez, obsesividad y perfeccionismo; Los sujetos con un TCA mostraron mayor sintomatología depresiva que los pacientes con TOC, presentando éstos últimos una sintomatología depresiva leve-moderada; Un 16.7% de paciente con TOC presentaron un TCA comórbido, mientras que un 15% de pacientes diagnosticados de TCA presentaban un TOC asociado. Los pacientes con TOC, con o sin TCA comórbido, no mostraron diferencias ni respecto a su sintomatología obsesivo-compulsiva, ni en cuanto a su sintomatología depresiva ni personalidad obsesiva; En sujetos con TCA, el grado de obsesividad se hallaba asociado a la severidad de su sintomatología alimentaria. Como conclusión final decir que a pesar de que el TOC y los TCA pueden compartir algunas características comunes, se trata de dos entidades clínicas y psicopatológicas bien diferenciadas. / Objective: This study attempted to determine whether Obsessive Compulsive Disorders (OCDs) and Eating Disorders (EDs) share a series of clinical and psychopathological traits. Methods: The sample consisted of 90 female patients (30 OCD; 30 AN and 30 BN), who had been consecutively admitted to our unit. All subjects met DSM-IV criteria for those pathologies. For the assessment, commonly applied questionnaires in the field of EDs and OCDs were utilised [Maudsley Obsessional- Compulsive Inventory (MOCI), Questionnaire of obsessive traits and personality from Vallejo (CRPO), Eating Attitudes Test (EAT-40), Eating Disorder Inventory (EDI), Beck Depression Inventory (BDI)].Results: ANOVA and ANCOVA (with the variables age and BMI taking part in the model as covariates) revealed a number of significant differences between OCD and ED: obsessive-compulsive symptoms (MOCI, p<.001), eating symptoms (EAT, p<.0001) and eating psychopathology (EDI, p<.0001). There were two personality traits that appears not to be ED specific (perfectionism and interpersonal distrust). In the OCD group, 16,7% presented a comorbid ED, whereas 15% of ED had also OCD. In ED patients, the level of obsessionality was positively associated (r=0.64, p<.001) with the severity of the eating symptomatology. Conclusion: Although some OCD and ED are sharing common traits, the main finding in this study indicates that both disorders seem to be from a clinical as well as from a psychopathological point of view different. Keywords: Obsessive Compulsive Disorders, Eating Disorders, Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa.

Tesi realitzada al Servei de Psiquiatria de l’Hospital Clínic de Barcelona - Institut Clínic de Neurociències / 1. Introducció El trastorn bipolar (TB) és una malaltia crònica, recurrent, i sovint progressiva, que es troba entre les 10 patologies més discapacitants a nivell mundial. Aquesta càrrega de deficiències global no només ve deguda a la pròpies oscil•lacions de l’estat d’ànim sinó també a un reguitzell de condicions comòrbides mèdiques i psiquiàtriques i un deteriorament cognitiu associat. Donada l’extensa evidència d’afectació neuroprogresiva en aquests diferents àmbits, s’ha proposat el caràcter sistèmic del TB i l’aplicabilitat del model d’estadificació en el TB. L’alliberació de diferents factors com factors inflamatoris (citoquines), mediadors d’estrès oxidatiu i factors neurotròfics (factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF)) podrien explicar aquest agreujament clínic al llarg de l’evolució del trastorn. Donats aquests antecedents, proposem estudiar variables clíniques i funcionals que puguin establir una classificació segons un model d’estadificació en el TB així com validadors biològics relacionats amb les vies de neuroprogressió esmentades. Considerant el paper clau que juguen les neurotrofines i els seus polimorfismes funcionals, pretenem també estudiar els nivells de BDNF en pacients amb TB en funció de la resposta al tractament. 2. Mètodes En l’estudi 1 es va realitzar un estudi cas-control aparellat per edat i sexe. S’inclogueren pacients diagnosticats de TB estables (SCID-I). S’exclogueren aquells pacients amb malalties mèdiques comòrbides. Els controls foren familiars sans de primer grau diagnosticats de TB (SCID-I/NP). Es realitzà una entrevista semiestructurada i es determinaren nivells sèrics de citoquines (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A), interferó gamma, BDNF i biomarcadors d’oxidació (TBARS, PCC). Una anàlisi de cluster es va dur a terme per construir un model d’estadificació i una regressió logística per a estudiar les associacions entre el model i els biomarcadors. En l’estudi 2 i 3, es van estudiar pacients diagnosticats de TB lliures de medicació durant un episodi afectiu agut aparellats amb controls sans segons sexe, edat i ètnia. Es va realitzar una avaluació clínica (HDRS, YMRS, CGI, GAF), la determinació de nivells sèrics de BDNF al llarg de 16 setmanes i la del polimorfisme BDNF Val66Met. Les anàlisis es realitzaren a partir d’un model d’efecte mixt. 3. Resultats En el primer grup de pacients, realitzem una proposta d’estadificació dividint els pacients en dos estadis: el “primerenc” que presenta un menor nombre d’episodis, millor funcionament en la vida diària, major edat a l’inici del TB i major temps d’evolució de la malaltia, comparat amb els pacients compresos en l’estadi “tardà” que mostren resultats oposats en aquestes variables. A més a més, aquesta classificació s’ha vist associada amb un biomarcador lligat a la inflamació, com la IL-6. En el segon grup de pacients, determinem que els nivells sèrics de BDNF varien al llarg del tractament farmacològic en funció de la presència de resposta al tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut. El polimorfisme BDNF Val66Met pot predir variacions dels nivells de BDNF durant el tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut. La polaritat de l’episodi sembla influir també en la trajectòria dels nivells sèrics de BDNF al llarg del tractament en pacients amb TB que es troben en un episodi afectiu agut. 4. Conclusions Les variables clíniques i funcionals poden ser d’ajuda a l’hora de determinar un model d’estadiatge en el TB basat en un estadi primerenc i un altre de tardà. El biomarcador minflamatori IL-6 s’ha determinat com un possible validador biològic d’aquest model. Els nivells neurotròfics de BDNF varien al llarg del tractament farmacològic en funció de la resposta al tractament, el polimorfisme BDNF Met66Val i la polaritat de l’episodi inicial. / 1. Introduction Bipolar disorder (BD) is among the 10 most disabling conditions world-wide since several medical and psychiatric comorbidities as well as cognitive deficits are associated. Due to the weight of evidence suggesting the neuroprogressive evolution of the disorder, BD has been put forward as a systemic disorder and the applicability of a model of staging is under consideration. Factors such as cytokines (IL-6), oxidative stress and neurotrophic factors (BDNF) have been proposed to explain the evolution of the disorder. In this project, we aimed to study a staging model for BD based on clinical and functional variables as well as biological validators. Moreover, we studied to study the role of neurotrophins and their functional polymorphisms in the response to treatment in BD. 2. Methods In study 1, stable bipolar patients were matched for age and gender with first degree relatives of bipolar patients. Socio-demographic, clinical and functional data were collected. Cytokines, BDNF, biomarkers of oxidative stress were assessed. Cluster analysis was carried out to build a staging model and logistic regression was conducted to study any associations between the model and biomarkers. In studies 2 and 3, bipolar patients who were medication-free at baseline and in an acute mood episode were recruited and matched with healthy controls. Clinical evaluation, serum BDNF and BDNF Val66Met polymorphism were assessed along the 16-week follow-up. 3. Results In the first group of patients, the staging model depicted an early- and a late-stage regarding functioning, number of episodes, age at onset of the disorder and time elapsed since the first episode. IL-6 was associated with this model. In the second group of patients, the BDNF Val66Met polymorphism predicted changes in BDNF levels, and the response to treatment and the polarity of the episode were associated with variations in BDNF levels. 4. Conclusions Functional and clinical variables may determine a model of staging, defined with an early and late stage. IL-6 may be a biological validator. BDNF levels vary along treatment according to response to treatment, the BDNF Val66Met polymorphism and polarity of the episode.

Aquesta tesi inclou 6 estudis en els quals s’han utilitzat diversos mètodes d’imatge per ressonància magnètica (IRM) per caracteritzar la connectivitat cerebral i la seva relació amb l’estat cognitiu en joves sans, persones d’edat avançada i pacients amb malaltia d’Alzheimer. Les tècniques d’IRM permeten estudiar la connectivitat estructural a partir del Tensor de Difusió (DTI), i la connectivitat funcional mitjançant la IRM funcional (IRMf), mesurada durant l’execució d’una tasca o durant el repòs. S’ha descrit un conjunt de xarxes neuronals, que inclou la xarxa neuronal per defecte (o Default Mode Network, DMN). Utilitzant IRMf en un grup de joves sans, es va trobar que la connectivitat de la DMN, durant el repòs previ a una tasca correlacionava amb el rendiment. A més, l’estat de les xarxes implicades en la tasca també correlacionà amb l’execució. En un altre grup de joves sans, es van estudiar les xarxes implicades en la memòria de treball amb estímuls facials o espaials. Es van descriure regions i connexions específiques per la memòria de treball amb cares, que implicaren el fusiforme i la regió frontal inferior. Posteriorment, es van estudiar les xarxes de la memòria de treball en l’envelliment. Els subjectes d’edat avançada amb correcta execució mostraren increments d’activitat en regions frontals bilaterals, indicant mecanismes compensatoris. També es varen estudiar patrons de connectivitat global, utilitzant IRM en repòs i graph-theory en un grup de 98 subjectes d’edat avançada. L’edat correlacionà amb un decrement de la connectivitat funcional en les connexions llargues i un increment en les curtes. Els subjectes més grans presentaren més clustering funcional, sobretot en regions frontals i parietals, indicant un increment de la segregació. Les mesures obtingudes es van relacionar amb la memòria visual i verbal. A continuació es vàren estudiar els patrons d’interacció de les xarxes neuronals també en el context de l’envelliment. La connectivitat entre els components de la DMN correlacionà negativament amb l’edat, mentre que la connectivitat entre diferents sistemes augmentà amb l’edat. Aquestes interaccions es relacionaren amb la memòria i les funcions executives. Finalment, es va utilitzar la IRMf en subjectes amb una mutació en el gen Presenilin-1, causant de la malaltia d’Alzheimer. Es van trobar alteracions funcionals en la DMN i en una tasca de memòria episòdica, fins i tot en aquells subjectes que estaven lluny de l’edat d’inici de la malaltia. En resum, hem pogut demostrar la utilitat de la IRMf per a estudiar xarxes de connectivitat cerebral i hem pogut concloure que aquestes correlacionen amb l’estat cognitiu i amb l’execució de les tasques. A més, s’han descrit alteracions en la connectivitat durant l’envelliment sà i en la malaltia d’Alzheimer, fins i tot abans de l’aparició de símptomes clínics. La DMN apareix com un sistema altament implicat en cognició en subjectes joves sans, però també com el sistema més vulnerable tant en l’envelliment com en la malaltia d’Alzheimer. / INTRODUCTION: This thesis has been elaborated as a compendium of 6 research studies, in which we have used a variety of methods related with Magnetic Resonance Imaging (MRI) with the objective to characterize brain connectivity and its relationship with cognition in young and aged subjects and in preclinical Alzheimers Disease (AD). Brain Connectivity refers to any pattern of links connecting different areas of the brain. It can be stud­ied at its functional level, by using functional MRI (fMRI), which measures the statistical dependence between brain activity at different regions, or at its structural level, with Diffusion Tensor Imaging (DTI), which estimates the directionality of white matter .ber tracts. FMRI can be studied during the execution of a task (task-fMRI) or during resting state (rs-fMRI). With task-fMRI, it is possible to obtain patterns of brain co-activations, measured by the Blood-Oxigen Level Dependent (BOLD) signal. On the other hand, rs-fMRI allows measuring patterns of brain con­nectivity, known as Resting State Networks (RSNs), as correlations between spontaneous oscillations. Functional connectivity has been used to describe a set of networks in the brain, including the Default Mode Network (DMN), which is deactivated during task and shows high activity levels at rest. RESULTS: In the .rst study, we included 16 healthy young subjects, under rs-fMRI and during a Working Memory (WM) task-fMRI. The connectivity of the DMN at rest correlated with the perfor­mance in the subsequent task. During task-fMRI, we described the DMN and the WM network. The connectivity between these networks was highly negative in the most demanding blocks and during .xation, which also correlated with performance. In addition, within-network connectivity increased with cognitive demands. In the second study, we analyzed the networks involved in two different WM tasks, with visuoper­ceptive (faces) and visuospatial (squares) stimuli. We used task-fMRI and DTI. We found that the fusiform and the inferior frontal gyrus were selectively activated for faces, and that the DTI measures of the tracts connecting these regions correlated with task performance for the facial-WM. In the third study, we analyzed a sample of young and old subjects during a WM task. We found patterns of increased activity in the WM networks in aging that were related to successful performance, indicating compensatory mechanisms. The results of this study supported and extended previous research on fMRI and aging. In study 4, we included a sample of 98 healthy elders, during rs-fMRI. We used graph-theory to an­alyze whole-brain patterns of connectivity. Age correlated with a loss of functional connectivity in long-range connections and an increase in functional connectivity in short-range connections. These changes resulted in increases in clustering coef.cient and larger average minimum path-length of the global network, indicating higher functional segregation and less integration. Increases in clustering were located in frontal and parietal regions and they correlated negatively with visual and verbal memory functions. In study 5, we used a sample of 76 healthy elders during rs-fMRI and we analyzed functional interac­tions between the components of the main RSNs. The anterior and posterior components of the DMN were less connected in older subjects, and the connectivity between different networks increased with age, indicating alterations in the global architecture of functional networks. RSN-interactions corre­lated with the results in memory and executive functions. Finally, in the last study, we included a sample of asymptomatic and symptomatic carriers of the PSEN1 mutation, which causes Familial AD. We found altered functional connectivity and brain ac­tivity at rest and during memory encoding that appear even before the onset of AD. CONCLUSIONS: Overall, we proved the usefulness of fMRI to study brain connectivity networks and we concluded that connectivity signals correlate with cognitive status and with task performance. In addition, we described alterations in connectivity during the healthy aging process and in AD, even before the disease onset. Finally, we identi.ed the DMN as the system showing the highest correlations in healthy subjects but also as a core target for aging and AD.

As neurocognitive decline is probably the greatest threat to healthy aging in our society it is necessary to know the factors that are associated with neurocognitive frailty or protection such as the expression of brain networks that support cognition. Aging is characterized by several cognitive changes including significant decreases of long-term episodic memory. Different structures especially the medial temporal lobe (MTL), the prefrontal cortex (PFC) and the Default-Mode Network (DMN) regions are essential for this cognitive function. Neuroimaging techniques characterized aging, among others, as alterations in the expression of large-scale functional networks; usually assessed with functional magnetic resonance imaging (fMRI). On the other hand, plasticity can be conceptualized as an intrinsic property of the human brain that allows to overcome the limitations of the genome and to adapt to environmental pressures, physiological changes and experiences thus being essential for learning and memory, while reduced in aging and several neurodegenerative disorders. The study of the mechanisms of plasticity in humans has greatly benefited from the introduction of noninvasive brain stimulation techniques as they allow the characterization of local plasticity mechanisms and a causal approximation to the study of brain networks. One of this is transcranial magnetic stimulation (TMS) which is based on the principle of electromagnetic induction acting through brief application of magnetic fields and causing depolarization of the underlying neurons. Combined with other techniques such as fMRI or MR spectroscopy (MRS) is able to measure induced brain effects outside the motor cortex. Repetitive TMS transiently induce changes in the activity of underlying (and distal interconnected) regions which lasts several minutes and are understood as induction of cortical plasticity mechanisms. Induced-TMS changes in cortical excitability can provoke behavioral and cognitive changes and allow to study the involvement of certain regions in specific process and to assess the state of local cortical plasticity mechanisms thus helping to understand mechanisms underlying cognitive changes. The main objective of this thesis is to characterize and modulate large-scale networks involved in episodic memory, with a special focus on the implication and application in cognitive aging through the use of multimodal neuroimaging and induction controlled experimentally, mechanisms of cortical plasticity. A second object is to reveal the relationship between plasticity mechanisms, studied through the TBS, and the intrinsic brain connectivity assessed by fMRI. Three studies have been carried: The first study has been focused on the modulation of memory function and networks through the application of TMS. The second was centered on the relationship between anteroposterior DMN connectivity and structural and perfusion measures in healthy elders. The third study was focused on the implementation of a protocol able to produce regional neurotransmitters concentration modulations in key DMN node through TMS (evaluated with MRS). The main conclusions are: 1) large-scale brain networks, specifically frontal and DMN networks are fundamental to understand decline and preservation of episodic memory in aging. 2) Anteroposterior DMN connectivity is decreased in aging and predicts memory function. 3) In aging, anteroposterior DMN connectivity relates to the grey and white matter integrity in areas of high age-related susceptibility. 4) The left inferior frontal cortex exerts top-down influences over primary visual areas specifically during semantic encodings. 5) TMS over memory networks is able to induce physiological changes that persist the period of stimulation in local and distal regions reflected by BOLD and neurotransmitter concentration changes. 6) TMS effect shows a state­dependency effect regarding brain connectivity. 7) Neurotransmitter modulation after TMS is a useful tool to assess the state of local plasticity mechanisms in critical areas of both the healthy and pathological aging brain. / Els països desenvolupats estan experimentant increments substancials en la proporció de població envellida (Cohen, 2003). La vellesa comporta un deteriorament tant cognitiu com motor, i, més important, representa el major factor de risc per a varies malalties neurodegeneratives com la malaltia de Alzhèimer (AD; Hebert et al., 2003). És d’una importància socioeconòmica primordial promoure la independència funcional i la qualitat de vida en la vellesa. Donat que en aquests moments el declivi neurocognitiu constitueix el major perill per a un envelliment sà en la nostre societat, és absolutament necessari conèixer aquells factors que es relacionen amb fragilitat o protecció neurocognitiva com n’és l’expressió de les xarxes cerebrals que sostenen la cognició. OBJECTIUS : L’objectiu principal d’aquesta tesi és aprofundir en la caracterització i la modulació de les xarxes a gran escala implicades en la memòria episòdica a llarg termini focalitzat en les implicacions i aplicacions en l’envelliment cognitiu a través de l’ús multimodal de tècniques de neuroimatge i la inducció controlada, de forma experimental, de mecanismes de plasticitat cortical. Un segon objectiu és revelar la relació entre els mecanismes de plasticitat, estudiats a través de la TBS, i la connectivitat intrínseca del cervell avaluada a través de la fMRI. Per a assolir aquest objectius s’han realitzat tres estudis, breument detallats a continuació: Estudi I: L’objectiu d’aquest estudi s’ha centrat en la modulació, a través de l’aplicació de TMS, del rendiment en una tasca de memòria episòdica així com de les xarxes neurals que suporten aquesta funció a través de l’aplicació de TBS. Estudi II: Aquest estudi s’ha focalitzat en la avaluació de la relació entre la connectivitat entre el còrtex prefrontal medial i l’escorça posteriomedial pertanyents ambdós a la DMN i mesures de perfusió, integritat de la substancia blanca i de la substancia gris en subjectes amb envelliment sà. Estudi III: L‘objectiu d’aquest estudi s’ha enfocat en la modulació de la concentració de neurotransmissors en nodes locals i distals de la DMN (inferior parietal esquerre i precuneus) a través de la inducció controlada de plasticitat i avaluat a través de la MRS. CONCLUSIONS Les principals conclusions derivades dels estudis que conformen aquesta tesis són els següents: 1) Les xarxes cerebrals a gran escala, específicament les xarxes frontals i de la DMN són fonamentals per a poder comprendre el declivi i preservació de la memòria episòdica en l’envelliment. 2) La connectivitat anteroposterior de la DMN està disminuïda en l’edat i prediu la funció mnèsica. 3) En subjectes envellits, la connectivitat anteroposterior de la DMN es relaciona amb la integritat de la substancia gris i blanca en àrees de gran susceptibilitat als efectes de l’edat que compren, però no es limita, a la topologia de la DMN. 4) El còrtex inferior frontal esquerra exerceix influències de caràcter top-down sobre àrees visuals primàries específicament durant codificacions de tipus semàntic que sembla estar relacionat amb la preservació de material codificat de forma profunda en l’envelliment 5) L’aplicació de TBS sobre xarxes relacionades amb la codificació verbal es capaç d’induir canvis fisiològics que perduren al període d’estimulació tant en regions locals con distals reflectit a través de canvis en la senyal BOLD i de modulacions de la concentració de neurotransmissors. 6) L’efecte de la TBS sobre les xarxes de memòria mostra un efecte d’state­dependency degut a la connectivitat intrínseca del cervell tant en repòs com durant tasques mnèsiques. 7) La modulació de neurotransmissors en resposta a la TBS avaluada amb MRS és una tècnica útil per avaluar l’estat dels mecanismes locals de plasticitat en àrees crítiques per l’envelliment sà i patològic.

Parkinson’s disease is a neurodegenerative process with several motor and non-motor manifestations. Among non-motor symptoms, cognitive decline is a major cause of disability, and its neural bases are poorly understood. In recent years, multimodal neuroimaging techniques have proven to be useful tools in the investigation of the bases of cognitive impairment related to neurological diseases. The objective of this thesis was to evaluate the neuroimaging substrates of Parkinson’s disease-related cognitive and neuropsychiatric manifestations through a network approach, using state-of-the art magnetic resonance imaging techniques to assess associated connectivity and structural changes. In this work, two samples of Parkinson’s disease patients and healthy controls underwent neuropsychological evaluation as well as structural and functional magnetic resonance imaging. One of these samples included 121 Parkinson’s disease patients and 49 healthy controls. The data obtained were used in 2 studies addressing the resting-state functional connectivity changes associated with mild cognitive impairment in Parkinson’s disease; one using a graph-theory approach, and the second assessing large-scale intrinsic connectivity networks through an independent-component analysis/dual regression approach. A third was performed to assess connectivity disruptions in frontostriatal circuits associated with the presence of apathy in Parkinson’s disease. And a fourth study was made assessing cortical thickness changes associated with the presence of mild cognitive impairment in Parkinson’s disease. The second sample included the longitudinal evaluation of 17 Parkinson’s disease patients and 15 healthy controls, and the data obtained resulted in two studies regarding progressive cortical thickness and subcortical volumes in early-stage Parkinson’s disease patients. A seventh study, using subjects from both samples, was performed to evaluate microstructural white matter changes (using diffusion tensor imaging) and gray matter changes (through voxel-based morphometry) related to the presence of facial emotion recognition deficits in Parkinson’s disease. We have found that a high percentage of Parkinson’s disease patients had mild cognitive impairment. These patients showed altered patterns of resting-state functional connectivity characterized by the loss of long range connections and strengthening of local connectivity. From a graph-theory perspective, these changes translated as increased small-world coefficients, modularity and clustering coefficients, which correlated with visuospatial/visuoperceptual and memory performance. The study of large-scale networks showed that patients with mild cognitive impairment had reduced connectivity between the dorsal attention network and the right frontoinsular region, and that this reduction was associated with attention/executive deficits. Additionally, parieto-occipital regions that belong to the dorsal attention network showed reduced connectivity with anterior task­positive regions and loss of the normal anticorrelated pattern with the default mode network; furthermore, these posterior regions showed structural degeneration. Finally, these posterior structural and functional changes were associated with the presence of visuospatial/visuoperceptual deficits. The analysis of Parkinson’s disease patients with mild cognitive impairment revealed a pattern of cortical thinning predominating in parieto­occipito-temporal regions. The longitudinal analysis of progressive structural changes in early Parkinson’s disease revealed that these patients had more marked cortical thinning in frontotemporal regions, even before the onset of clinically evident cognitive manifestations. The functional analysis of a recognition memory network likewise showed signs of progressive connectivity changes without overt clinical deterioration. We conclude that different types of cognitive decline in Parkinson’s disease are associated with different patterns of resting-state functional connectivity, structural connectivity and GM structural changes involving distinct neural systems. Different techniques and different conceptual frameworks can provide useful information in the characterization of the neural bases of cognitive deficits associated with Parkinson’s disease. / La malaltia de Parkinson és un procés neurodegeneratiu que té diverses manifestacions motores i no motores. Entre les manifestacions no motores, el deteriorament cognitiu és una causa important i comú de discapacitat; al cap de 20 anys des de l’inici de la malaltia, més de 80% dels pacients desenvolupen demència. Tot i tenir una alta prevalença i representar un factor de pèrdua de qualitat de vida tant pels pacients com per als seus cuidadors, les bases neurals d’aquestes alteracions són poc conegudes. En els últims anys, les tècniques d’imatge multimodals han demostrat ser útils en la investigació de les bases dels dèficits cognitius associats a les malalties neurològiques, i alguns estudis previs han trobat alteracions cerebrals tant estructurals com funcionals en subjectes amb la malaltia de Parkinson. D’altra banda, el concepte de deteriorament cognitiu lleu (DCL), utilitzat per definir la presència d’un rendiment cognitiu inferior al esperat segons l’edat i el nivell educatiu – i un major risc de desenvolupament de demència – s’ha començat a aplicar en el context de la malaltia de Parkinson. A més, en estudis epidemiològics s’ha vist que la presència d’alguns tipus d’alteració cognitiva – concretament, aquells que tenen substrats neurals predominants en regions corticals posteriors, com són dèficits visuoespacials i visuoperceptius – indiquen una major probabilitat de desenvolupar demència. Al contrari, en els dèficits relacionats amb els desequilibris en la neurotransmissió dopaminèrgica (com són els dèficits d’atenció i executius), no s’ha trobat que siguin marcadors de pitjor pronòstic cognitiu. L’objectiu d’aquesta tesi va ser avaluar els substrats neuroanatòmics i neurofuncionals de les diferents alteracions cognitives i neuropsiquiàtriques relacionades amb la malaltia de Parkinson mitjançant un abordatge de xarxes, tot utilitzant tècniques avançades de ressonància magnètica per estudiar les disfuncions de la connectivitat cerebral. En aquesta tesi, es van utilitzar dues mostres de pacients amb malaltia de Parkinson i subjectes sans que es van sotmetre a avaluació neuropsicològica i de ressonància magnètica funcional i estructural. La primera d’aquestes mostres va incloure 121 malalts de Parkinson i 49 controls sans. Les dades obtingudes amb aquesta mostra han sigut utilitzades en cinc estudis (estudis 1, 2, 3, 4 i 5), tres dels quals van abordar la connectivitat funcional cerebral en repòs i les alteracions estructurals associats a la presència de DCL. Per definir la presència de DCL, en dos estudis (estudis 1 i 2) s’han avaluat els déficits en tres dominis cognitius (atenció/funcions executives, memòria i funcions visuoespacials/visuoperceptives); en l’altre estudi (estudi 3), s’ha utilitzat un mqtode de classificació d’acord amb les recents directrius proposades per la Movement Disorder Society Task Force, que consideren el rendiment en cinc dominis (atenció/memòria de treball, funcions executives, memòria, llenguatge i funcions visuoespacials/visuoperceptives). En els estudis 1 i 2, es van avaluar 66 pacients i 36 controls utilitzant tècniques d’avaluació de la connectivitat cerebral en repòs i les alteracions corresponents associats a la presència de DCL. Trenta cinc per cent dels pacients amb malaltia de Parkinson van complir criteris de DCL. Estudi 1: En aquest estudi, s’ha aplicat un abordatge de teoria de grafs per avaluar les alteracions globals de connectivitat. Per tal de reconstruir les xarxes cerebrals, la substància grisa cortical i subcortical s’ha dividit en 90 regions definides amb l’atles Automated Anatomical Labelling. Posteriorment, s’ha calculat la correlació temporal de l’activitat entre cada parell de regions, obtenint-se així una matriu representativa de la connectivitat funcional de tot el cervell. En un primer pas, s’han comparat directament aquestes matrius de correlació per tal d’avaluar el patró de reducció o augment de connectivitat en els diferents subgrups de pacients. Aquest anàlisi va revelar que els pacients amb DCL tenien reduccions de connectivitat, sobretot afectant les connexions interlobulars de llarga distància, així com alguns augments de connectivitat, sobretot en connexions mps curtes. Posteriorment, s’han utilitzat les matrius de correlació per calcular mesures globals i regionals de teoria de grafs. Concretament, s’han avaluat paràmetres que mesuren la integració (l’eficiència d’intercanvi d’informació entre distintes àrees cerebrals): el characteristic path length i l’eficiència global;i paràmetres de segregació, que mesuren la interconnectivitat local: el clustering coefficient i l’eficiència local. També s’ha avaluat el grau de modularitat de les xarxes cerebrals, és a dir, quant de bé aquestes xarxes es podien dividir en mòduls o comunitats de nodes densament interconnectats, amb poques connexions entre diferents mòduls. S’ha observat que els pacients amb DCL presentaven augments en les mesures de segregació i de modularitat. Les anàlisis de correlació han revelat que aquestes mesures es correlacionaven amb el rendiment en funcions visuoespacials/visuoperceptives i de memòria. En l’anàlisi de les mesures de centralitat dels nodes – és a dir, la importància que tenen en el tràfic d’informació dins de la xarxa –, s’ha observat que els nodes que solen ser més centrals en subjectes sans (els anomenats hubs cerebrals) perden centralitat en els pacients amb malaltia de Parkinson. Aquest resultat indica una reorganització d’aquestes xarxes caracteritzat per un augment del flux d’informació neural a travès de nodes que en subjectes sans són menys rellevants. Aquest estudi es va publicar a la revista Human Brain Mapping a l’any 2014 (Cognitive impairment and resting-state network connectivity in Parkinson’s disease). Estudi 2: s’ha utilitzat la mateixa mostra que en l’estudi 1. S’ha utilitzat, però, un altre tipus d’anàlisi amb l’objectiu d’estudiar els patrons de connectivitat dins d’un conjunt de xarxes cerebrals que, segons estudis previs, tenen un paper rellevant en els processos cognitius: la default mode network, la xarxa dorsal de l’atenció i la xarxa frontoparietal. Inicialment, s’ha realitzat un anàlisi de components independents amb les dades de ressonància magnètica funcional en repòs per tal d’identificar les xarxes d’interès a nivell grupal. Posteriorment, s’ha utilitzat la tècnica de dual regression per identificar les mateixes xarxes a nivell individual, i que permet comparacions entre els grups. En aquesta anàlisi, s’ha observat que els pacients amb DCL presentaven reduccions de connectivitat entre la xarxa dorsal de l’atenció i l’ínsula anterior i regions adjacents del lòbul frontal dret. En el grup de pacients, el nivell de connectivitat en aquestes regions es correlacionava amb el rendiment en el domini d’atenció/executiu. A més, s’ha vist que els pacients amb DCL presentaven un augment de connectivitat entre extenses àrees parieto-occipitals i la default mode network; aquestes disfuncions de connectivitat també estaven associats a pitjor rendiment cognitiu, però en aquest cas en el domini visuoespacial/visuoperceptiu. Com anàlisi addicional per definir les alteracions locals de connectivitat, es va realitzar una avaluació de les connexions entre els nodes individuals de les xarxes d’interès; per definir aquests nodes, s’han seleccionat a priori les coordenades disponibles en un estudi de referència. Aquesta anàlisi ha demostrat que els augments de connectivitat de regions corticals posteriors amb la default mode network en realitat estaven caracteritzats per una pèrdua del patró normal d’anticorrelació amb aquesta xarxa observat en controls sans. A més, s’ha vist que aquestes mateixes regions tenien menys connectivitat amb les altres xarxes avaluades. Finalment, s’han realitzat anàlisis complementaris per avaluar la presència de degeneració estructural de la substància grisa que pogués estar associada a les alteracions funcionals observades. L’anàlisi del gruix cortical va revelar la presència de reduccions en els pacients amb DCL en regions parieto-occipitals; aquestes reduccions estaven associades a les alteracions de connectivitat de la default mode network i amb el rendiment visuoespacial/visuoperceptiu. Aquest estudi es va publicar a la revista Human Brain Mapping a l’any 2014 (Functional brain networks and cognitive deficits in Parkinson's disease). Estudi 5: En el tercer estudi en que es va avaluar la connectivitat funcional en repòs, l’objectiu va ser investigar les alteracions en els circuits fronto-estriats en la malaltia de Parkinson amb apatia – un trastorn neuropsiquiàtric molt freqüent en pacients amb aquesta malaltia. Amb aquesta finalitat, es va utilitzar la mateixa mostra que en els dos primers estudis. Es van classificat els subjectes en apàtics o no-apâtics segons la puntuació en l’escala d’apatia de Starkstein. A més, es va tenir en compte la presència de trastorns depressius, que, a més de tenir una alta prevalença en la malaltia de Parkinson, freqüentment coexisteixen amb l’apatia i tenen manifestacions que s’hi solapen. Així doncs, també es va aplicar l’escala de depressió de Beck; la puntuació en els 11 ítems d’aquesta escala que representen els símptomes disfòrics, més específics de la depressió, es va utilitzar com a covariable en totes les anàlisis. Per a realitzar l’anàlisi de connectivitat funcional, es va parcel·lar l’estriat en 3 regions – límbica, executiva i sensorimotora. Així mateix, es va parcel·lar l’escorça frontal en 4 regions – límbica, executiva, rostral motora i caudal motora. Vint pacients (41%) es van classificar com apâtics (puntuació > 13 en l’escala d’apatia). L’anàlisi de connectivitat va revelar que la presència d’apatia estava acompanyada de reduccions, que principalment afectaven les regions límbiques tant del estriat com de l’escoroa prefrontal. Per tal d’avaluar si aquestes alteracions s’acompanyaven de degeneració de les estructures avaluades, es van realitzar anàlisis addicionals amb voxel-based morphometry de les estructures corticals i subcorticals, a més de volumetria i shape analysis dels nuclis del estriat. No s’han obtingut resultats significatius amb cap d’aquests abordatges. Aquest estudi està actualment en revisió en una revista indexada. Estudi 3: En aquest estudi, 90 pacients i 32 controls van ser estudiats mitjançant tècniques d’avaluació del gruix cortical. Trenta dos (52%) pacients van complir criteris de DCL. S’ha observat que el grup de pacients amb DCL presentava reduccions del gruix cortical en regions parieto-temporals, així com augment en mesures d’atròfia global tals com reducció del gruix cortical global i del volum de substància grisa, així com augment del volum ventricular. Les anàlisis de correlació van revelar que el rendiment en totes les proves neuropsicològiques estava associat a la pèrdua de gruix cortical posterior. Aquest estudi es va publicar a la revista Movement Disorders a l’any 2014 (Cortical thinning associated with mild cognitive impairment in Parkinson's disease). Per a la segona mostra de subjectes, es van reclutar 24 pacients amb malaltia de Parkinson inicial i 24 controls sans, els quals es van estudiar mitjançant ressonància magnètica estructural i funcional així com mitjançant exploració neuropsicològica. Disset pacients i 15 controls van ser avaluats longitudinalment, amb una segona avaluació després d’un seguiment mitjà de 35,5 mesos. Estudi 6: En el primer estudi fet amb aquesta mostra, es van incloure 17 pacients i 13 controls, i l’objectiu va ser estudiar la xarxa de memòria de reconeixement. Per això es va utilitzar una seqüència de ressonància magnètica funcional amb un paradigma de memòria de reconeixement que consistia en intentar reconèixer les 35 paraules prèviament apreses entre una llista de 70 paraules. Les dades obtingudes van ser avaluades a través de abordatges convencionals o model-based, així com a través de tècniques model-free (anàlisi de components independents). En la primera anàlisi, es va identificar el patró d’activació associat a la tasca. En l’anàlisi de components independents, també es van identificar els components associats a la tasca; les principals regions activades en la component més associada a la tasca es van utilitzar com a regions d’interès en un anàlisi subsegüent de canvis progressius de connectivitat. Es va trobar una correlació entre la activació de la component independent més associada a la tasca i el rendiment de memòria de reconeixement dels pacients. A més, l’avaluació longitudinal va revelar canvis progressius en la connectivitat entre els principals nodes d’aquesta xarxa, caracteritzats per la pèrdua de connectivitat entre regions frontoparietals i la preservació de la connectivitat frontofrontal (que en els controls sans s’havia reduït). Aquest estudi es va publicar a la revista Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry a l’any 2013 (Progressive changes in a recognition memory network in Parkinson's disease). Estudi 7: En aquest segon estudi fet amb la segona mostra, s’ha volgut analitzar el patró d’atròfia progressiva de la substància grisa en la malaltia de Parkinson inicial i la seva relació amb canvis neuropsicològics. Amb aquesta finalitat, les dades de setze pacients i 15 controls van ser avaluades amb tècniques de gruix cortical, volum de substància grisa a través de voxel-based morphometry i volumetria cortical i subcortical. Es van trobar reduccions progressives del gruix cortical en regions frontotemporals bilaterals. L’avaluació neuropsicològica va revelar que els pacients tenien pitjor rendiment en proves d’atenció i de velocitat psicomotora, però aquestes variables no es correlacionaven amb els canvis corticals. Aquest estudi es va publicar a la revista Movement Disorders a l’any 2012 (Progression of cortical thinning in early Parkinson's disease). Un últim estudi (estudi 4) es va realitzar amb subjectes de la primera i de la segona mostra. Es va seleccionar una submostra de 39 pacients i 23 controls amb la finalitat d’avaluar les alteracions de les substàncies blanca i grisa associats als dèficits de reconeixement d’emocions facials en la malaltia de Parkinson. Es van utilitzar imatges potenciades en difusió per l’estudi d’alteracions microestructurals de la substància blanca en els tractes llargs que connecten les estructures cerebrals involucrades en el processament emocional, mitjançant tècniques de imatge per tensor de difusió. A més, les imatges estructurals es van avaluar a través de voxel­based morphometry per estudiar les alteracions de volum de la substància grisa en les estructures cerebrals prèviament descrites com rellevants pel processament d’emocions. El rendiment en el reconeixement d’emocions facials es va mesurar mitjançant la prova d’Ekman. Els pacients amb la malaltia de Parkinson van obtenir un rendiment inferior als controls en la identificació de les emocions negatives (tristesa, ràbia, por i fàstic). L’anàlisi de correlacions va revelar que els dèficits d’identificació de tristesa correlacionaven amb els valors d’anisotropia fraccional –un paràmetre de la microestructura de la substància blanca– sobretot en el fascicle fronto-occipital inferior dret. L’anàlisi de substància grisa, per contra, va revelar que la identificació de tristesa correlacionava amb el volum de l’escoroa orbitofrontal dreta, amígdala i gir postcentral; la identificació de ràbia correlacionava amb el volum de substància grisa de l’estriat ventral, escorça infragenual i gir fusiform occipital dret; i la identificació de fàstic correlacionava amb volum de substància grisa en el còrtex cingulat anterior. Aquest estudi es va publicar a la revista Neuropsychologia a l’any 2012 (Structural correlates of facial emotion recognition deficits in Parkinson's disease patients). Tots aquests estudis ens permeten concloure que un alt percentatge de pacients amb malaltia de Parkinson tenen alteracions cognitives i compleixen criteris de DCL. L’anàlisi de neuroimatge mitjançant diferents estratègies demostra que la presència de DCL en la malaltia de Parkinson s’acompanya d’alteracions estructurals i funcionals. A més, diferents tipus de dèficit cognitiu es relacionen amb diferents patrons d’alteració. A nivell de connectivitat funcional en repòs, els pacients amb malaltia de Parkinson amb DCL presenten un patró predominant de reducció de connectivitat de llarg abast i augment de la connectivitat local, que es tradueix en un augment del caràcter modular i de segregació de les xarxes cerebrals. Així mateix, s’observa una reducció de connectivitat de components de xarxes de connectivitat intrínseca rellevants per al processament cognitiu, que es caracteritza per una reducció de connectivitat d’una xarxa involucrada en processos de l’atenció (xarxa dorsal de l’atenció) i la regió insular anterior dreta. Al mateix temps, s’observa una reducció de connectivitat de regions corticals posteriors amb regions cerebrals anteriors, que s’associa a atròfia cortical posterior i a la presència de dèficits en les funcions visuoespacials/visuoperceptives. L’anàlisi de la connectivitat funcional en repòs revela també que la presència d’apatia en la malaltia de Parkinson s’acompanya de reduccions en circuits fronto-estriats, que sobretot afecten els components del sistema de recompensa, és a dir, l’estriat ventral i l’escorça orbitofrontal. Els resultats de l’anàlisi d’alteracions microestructurals de la substància blanca associats al pitjor reconeixement d’emocions facials semblen indicar que els dèficits de connectivitat estructural també estan implicats en l’ocurrència dels dèficits cognitius en la malaltia de Parkinson. Finalment, en pacients amb malaltia de Parkinson inicial, s’han aportat evidències sobre el poder dels mètodes de neuroimatge per a detectar alteracions estructurals (pèrdua de gruix neocortical) i funcional fins i tot abans de l’inici de símptomes cognitius clínicament evidents. En conclusió, els resultats obtinguts en els diferents estudis d’aquesta tesi ens permeten concloure que distintes tècniques i diferents marcs conceptuals poden proporcionar informació útil per a la caracterització de les bases neurals dels dèficits cognitius i emocionals associats a la malaltia de Parkinson.

INTRODUCCIÓN: Estudios realizados con roedores y primates demuestran la implicación del córtex orbitofrontal en el aprendizaje de estímulos, en tareas de aprendizaje social y en la toma de decisiones en el ámbito social. También numerosos estudios con humanos ponen de manifiesto la relación del córtex orbitofrontal con la falta de empatía, la conducta social inapropiada, la incapacidad para reconocer el componente social de las expresiones faciales y el déficit en la integración y en la comunicación social. En efecto, el córtex orbitofrontal es importante para la conducta emocional y social y en definitiva para interaccionar de una forma adecuada. El deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer es progresivo y tiende a un síndrome afaso-apracto-agnósico debido a una atrofia en los lóbulos temporales, frontales, parietales y occipitales. Sin embargo, hay estudios que ponen de relieve que el córtex orbitofrontal es la corteza con menos placas neuríticas. Hay resultados diversos y contradictorios respecto a la capacidad para reconocer emociones de las expresiones faciales y la capacidad para las habilidades sociales en los enfermos de Alzheimer. OBJETIVOS: El primero consiste en mostrar la preservación de las funciones asociadas al córtex orbitofrontal en la enfermedad de Alzheimer. El segundo es estudiar si en todos los grados de deterioro de la enfermedad de Alzheimer se preserva la capacidad de percibir situaciones sociales. MÉTODO: Mediante muestreo prospectivo se seleccionaron para el estudio 45 pacientes con enfermedad de Alzheimer que acudían a la consulta externa ambulatoria entre 67 y 89 años y 15 sujetos control entre 66 y 89 años. Se les administró una batería neuropsicológica general, pruebas orbitofrontales específicas, una escala de conducta frontal, un rol playing de interacción social y un visionado de conductas sociales. RESULTADOS: Los resultados de las pruebas neuropsicológicas de la batería general muestran que los pacientes con enfermedad de Alzheimer respecto al grupo control presentan un declive cognitivo desde las fases incipientes de la enfermedad en las áreas de memoria, lenguaje, atención, praxias y gnosias observándose diferencias significativas entre los grupos con una magnitud grande del efecto (r>0,5). En relación a las pruebas orbitofrontales específicas en la prueba de objetos alternados no aparecen diferencias significativas entre los grupos; tampoco hay diferencias significativas en interacción social y en el visionado de situaciones positivas comparadas con las negativas. No hay diferencias significativas en el visionado de situaciones sociales entre los grupos control, incipiente y leve. En el Iowa Gambling Test no aparecen diferencias significativas entre el grupo control y los 3 grupos de pacientes, tampoco hay diferencias entre los grupos en apatía, en disfunción ejecutiva y en desinhibición. En otro grupo de pruebas como el test de la mirada hay diferencias entre el grupo control y los grupos de pacientes (p<0,05). También hay diferencias significativas entre los grupos en el test de meteduras de pata con una magnitud grande del efecto (r>0,5). En el visionado de situaciones sociales las diferencias eran significativas entre el grupo moderado y el resto de grupos con una magnitud grande del efecto (r>0,5). CONCLUSIONES: Los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan alteraciones en los resultados de las pruebas orbitales en las fases incipientes de la enfermedad sin embargo se mantienen estables a pesar de la progresión de la demencia. Únicamente los grupos de pacientes incipiente y leve mantienen la capacidad para captar situaciones sociales tanto positivas como negativas, comprenderlas y tener empatía con ellas. También preservan las interacciones sociales básicas. / INTRODUCTION: Studies in rodents and primates demonstrate the involvement of the orbitofrontal cortex in learning stimuli, social learning tasks and decision-making in the social field. Numerous studies on human beings also highlight the relation between the orbitofrontal cortex and lack of empathy, inappropriate social behaviour, inability to recognize the social component of facial expressions and integration and social communication deficits. Indeed, the orbitofrontal cortex is important for emotional and social behaviour and ultimately to interact in a suitable manner. Cognitive decline in Alzheimer 's disease is progressive and tends to an aphasic-apractic-agnosic syndrome due to atrophy in the temporal, frontal, parietal and occipital lobes. However, there are studies that show that the orbitofrontal cortex is the cortex with fewer neuritic plaques. There are various and conflicting results regarding the ability to recognize emotions from facial expressions and the ability for social skills in people with Alzheimer's. OBJECTIVES: The first objective is to show the preservation of the functions associated with orbitofrontal cortex in Alzheimer 's disease. The second objective is to study if the ability to perceive social situations is preserved in all degrees of impairment of Alzheimer 's disease. METHOD: Using prospective sampling 45 patients with Alzheimer 's disease attending outpatient consultation 67 to 89 years-old and 15 control subjects 66 to 89 years-old were selected for the study. They were administered a general neuropsychological battery, specific orbitofrontal tests, a behaviour scale frontal, a social interaction role-playing and social behaviours display viewing. RESULTS: The results of the general neuropsychological battery tests show that Alzheimer's disease patients, vs. the control group, presented cognitive decline from the early phases of the disease in the areas of memory, language, attention, praxia and gnosia, with significative differences between groups with a large magnitude of effect (r>0,5). Regarding specific orbitofrontal tests on Alternate Object Test no significant differences between groups were found; nor significant differences in social interaction or viewing situations (positive compared to negative). There are no significant differences in the viewing of social situations between control, incipient and mild groups. In the Iowa Gambling Test no significant differences between the control group and the 3 groups of patients; there is no difference between the groups in apathy, executive dysfunction and disinhibition. In another set of tests such as the Eyes Task there are differences between the control and patient groups (p<0,05). There are also significant differences between groups in the Faux Pas Task with a large magnitude of effect (r>0,5). On social situation viewing there were significant differences between the moderate group and the other groups with a large magnitude of the effect (r> 0,5). CONCLUSIONS: Patients with Alzheimer's disease show alteration on orbital tests result in incipient stages of the disease but remain stable despite the progression of dementia. Only incipient and mild patient groups retain the ability to capture social situations both positive and negative, understand them and empathize with them. They also preserve basic social interactions.

Reproducció digital de la còpia impresa dipositada a la Biblioteca de la Facultat de Medicina / La Tesis que se defiende en este trabajo de investigación está constituida por tres grupos de Hipótesis que expresaremos individualmente al mostrar en resumen las conclusiones finales. En el primer grupo se propone dilucidar el Concepto y Ámbito Nosológico de los diferentes Signos con que se denominan los Trastornos psiquiátricos que, en la actualidad, llamamos:"Borderline", “Etats-límite”, “Fronterizo". El análisis de los Signos comienza por su recopilación a lo largo de la historia de la Psiquiatría, a la vez que se los somete a un desdoblamiento, dando prioridad, en un momento, al valor Significante, para luego profundizar sobre los Significados conceptuales. El análisis del Significante descubre la necesidad de confrontar el término "Borderline",”Limite ll” o “Fronterizo”, a otros como "Esquizo" y "Psicosis", o "Carácter" y "Personalidad”. Todo ello nos obliga a reflexionar sobre las construcciones nosológicas. El análisis del Significado estudia el campo semántico que ha quedado delimitado por el análisis de las oposiciones distintivas del Significante, a través del estudio de algunos cuadros clínicos psiquiátricos, paradigmáticos de esos campos. Así distinguimos: Psicosis y Borderline (La Heboidofrenia). Esta doble reflexión sobre el Significado nos conduce a la búsqueda y encuentro de articulaciones conceptuales entre la noción de Carácter y sus parentescos ineludibles con: El Signo, el “Self”, los mecanismos y sistemas de Defensa y el Narcisismo. Con todo ello, análisis de los Significantes y de los Significados, se propone un término nuevo que reúna como Signo las conclusiones obtenidas de los análisis realizados. Este término es el de Caracterosis, que entonces se justifica de manera resumida y puntual. Al mismo tiempo y a continuación, se da cuenta de los Criterios Diagnósticos, que han de servir para la selección de los pacientes que componen la muestra estudiada de Adolescentes-Limite y de los Subgrupos Clínicos, así como se establece el Significado del término “Caracterosis”,.tanto en un primer momento, Descriptivo-dinámico, como en otro segundo, Dinámico-estructural. Se dedica un apartado, puesto que la muestra se constituye con pacientes jóvenes, para justificar el diagnóstico y las ventajas que proporcionan las semejanzas existentes entre la organización pulsional y defensiva de la Adolescencia normal y la Organización Limite, procurando que así, tras el análisis pulsional szondiano, se resalten los mecanismos propios de la Organización Limite de la Personalidad. Para realizar el estudio pulsional de la Organización Limite de la Personalidad, en el grupo de Adolescentes Limite y en el grupo control de Adolescentes supuestamente normales, me serví del Test de Szondi, instrumento que es presentado, indicando su composición, instrucciones de manejo, interpretación de la información que proporciona, así como los desarrollos actuales de los trabajos szondianos. Tenemos, pues, los criterios diagnósticos, el instrumento testológico y el lugar, el Centro Jean Sarrailh, donde se ha extraído la muestra de pacientes. El Material, entonces, vendrá compuesto, para cada individuo, por un resumen de su historia clínica, sometida a los criterios diagnósticos descriptivo-dinámicos de la Organización Limite de la personalidad, y los resultados obtenidos por el Test de Szondi. El Método, además del peculiar análisis bibliográfico sobre el concepto "Borderline", en este segundo grupo de hipótesis, que detallaremos al concluir, consiste en el Análisis Estadistico mediante dos grandes tipos de técnicas: Análisis Bivariados con pruebas paramétricas (T de Student) y pruebas no paramétricas (U de Horn Whitney). Análisis multivariados (Análisis Discriminante), que se aplican a las comparaciones de los distintos grupos establecidos, que configuran los Resultados de: Perfil Szondiano General y Principal de los Adolescentes Limite, Perfiles Szondianos Diferenciales entre: Adolescente Limite / Adolescente Normal; Adolescentes Limite: Varones / Hembras, Adolescentes Limite: "Neuróticos" / "Psicóticos"; Adolescentes Límite: “actuadores” / "neurótico"/"psicóttco". Todos estos resultados y otros no especificados son interpretados pormenorizadamente, a la vez que realizamos el Diagnóstico Diferencial Szondiano con otros cuadros clínicos de la Psicopatología, tanto por el método clásico cualitativo, como por el Análisis Discriminante Cuantitativo, que proponemos, dentro del tercer grupo de hipótesis, como un sistema nuevo que se abre en las investigaciones szondienas, a modo de Diagnóstico Diferencial Clínico Szondieno Informatizado. En el capítulo de Conclusiones Generales Desarrolladas, se describe la articulación de los hallazgos Szondianos con las Teorias Psicoanalíticas a propósito de la Organización Limite, destacándose la aportación Szondiana a la teorética y sistemática de la Organización Limite de la Personalidad. Las Conclusiones Finales las exponemos a modo de confirmación de las Hipótesis propuestas: 1. "Establecer un término que nombre a los múltiples trastornos que se aglutinan bajo la denominación de Estado-Límite, que sirva al nivel clínico-descriptivo y al nivel dinámico-estructural, reportándole entidad propia, parece imponerse". El término Caracterosis es el que se propone y justifica. 2. "Se puede definir y delimitar un Perfil Szondiano de la Organización Limite en la Adolescencia". 3. "El mecanismo de Clivaje Pulsional, estructura a la Organización Limite de la Personalidad en la Adolescencia". 4. "El Perfil Szondiano característico del Estado-Limite, que propone J. Mélon, lo consideramos correcto". Así fue validado, 5. "Existe un Perfil Szondiano Diferencial entre adolescentes limite y Adolescentes normales". 6. "La Organización Limite en la Adolescencia se caracterizó por presentar unos resultados Szondianos que se encuentran entre la latencia y la adolescencia". 7. "Existe un Perfil Szondiano Diferencial de la Organización Limite con las Neurosis y con las Psicosis". 8. "Existan puntos comunes que aproximan a la Organización Límite y a la Perversión". 9. "El Test de Szondi diferencia y define a los Adolescentes Límite próximos a la neurosis de los Adolescentes Límite próximas a la psicosis". 10. "El Test de Szondi diferencia y define tres subtipos clínicos de Adolescentes Límite: "actuadores", "neuróticos" y “psicóticos” 11. ."La diferencia sexual anatómica se manifiesta en el Perfil Szondiano Diferencial de los Adolescentes Límite". Aquí corroboramos la hipótesis freudiana de la asimetría del Complejo de Edipo. 12. "El Test de Szondi muestra su validez y fiabilidad al someterse al Análisis Estadístico Complejo de sus resultados". Se abre, con grandes posibilidades, la realización da Diagnóstico Diferencial Informatizado mediante el Test de Szondi.

L’Objectiu d’aquesta tesi ha estat l’estudi prospectiu de la simptomatologia d’ansietat i obsessiva-compulsiva, i dels factors de risc i associats. A partir d'una mostra de 1.514 escolars (edat-mitjana=10,23; DE=1,23), s'han seguit 405 subjectes a risc de problemes emocionals i 157 controls durant 3 anys. Els símptomes obsessius-compulsius presenten un 30% de cronicitat, i els símptomes d’ansietat assoleixen un 55%. Els símptomes compulsius i d’ansietat de separació previs prediuen la presència de símptomes obsessius-compulsius. Aquest resultat també s'ha observat quan s’investiguen els predictors del diagnòstic de TOC-clínic, corroborant l’existència de l’espectre obsessiu-compulsiu. Els escolars amb ansietat persistent presenten més símptomes psicopatològics i més interferència acadèmica. L'ansietat és més prevalent, persistent i incident en nenes. La fòbia social i l’ansietat generalitzada són altament prevalents i persistents. Els símptomes depressius primerencs prediuen el baix rendiment acadèmic. S’ha observat que la relació dels al•lels del polimorfisme MAOA-uVNTR amb l’ansietat depèn del gènere. / The aim of this thesis was to make a prospective study of the symptomatology of anxiety and obsessive-compulsive disorder and to investigate the associated risk factors. From a sample of 1,514 schoolchildren (mean-age=10.23; SD=1.23), 405 subjects at risk of emotional disorders and 157 controls were followed-up for three years. Obsessive-compulsive symptoms were chronic in 30% of cases, and anxiety in 55%. Previous compulsive and separation anxiety symptoms predict the presence of obsessive-compulsive symptomatology. The same predictors were observed for clinical obsessive-compulsive disorder (OCD), which corroborated the existence of the OCD spectrum. Schoolchildren with persistent anxiety symptoms present more psychopathological symptoms and academic interference. Anxiety is more prevalent, persistent and incident in girls. Social phobia and generalized anxiety were highly prevalent and persistent. The presence of early depressive symptoms predicts lower academic performance. The results show that the relation between the alleles of the MAOA-uVNTR polymorphism and anxiety depends on gender.

Las quejas físicas son bastante frecuentes en niños y adolescentes, siendo muchos de los síntomas de patología desconocida. Estos también han sido denominados como síntomas somáticos funcionales (SSF). Una variedad de SSF son comunes en la infancia, especialmente dolores de barriga, dolor de cabeza, cansancio, dolores en la espalda entre otros. La mayoría de las investigaciones, tanto en población general como clínica, demuestra que hay una frecuencia similar de los SSF tanto en niños como en niñas hasta la pubertad. Sin embargo, las niñas suelen presentar índices más elevados a la medida que se acercan a la adolescencia. Hay una evidencia considerable de altos niveles de psicopatología entre los niños con SSF. Muchas investigaciones confirman una importante asociación con los trastornos/síntomas de ansiedad y depresión. Los SSF son resultado de un proceso multifactorial entre factores ambientales y factores específicos del niño. Los estudios previos demuestran que la sobreprotección paterna es uno de los factores ambientales que puede tener un importante papel en el desarrollo de los SSF. El objetivo general de la tesis doctoral es el de examinar la relación existente entre psicopatología, la sobreprotección paterna y la presencia de síntomas somáticos en población infanto-juvenil. Para cumplir con el objetivo, se realizaron tres estudios empíricos con muestras distintas: el primero con niños preescolares, el segundo con una población clínica de niños y adolescentes de 6 a 18 años diagnosticados con Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH), y el último con una muestra comunitaria de niños escolares de 6 a 8 años. Se utilizaron instrumentos estandarizados para padres, niños y adolescentes. Los sujetos que presentaron alguna enfermedad médica fueron excluidos del estudio. Los procedimientos estadísticos utilizados fueron: la prueba del χ2 de Pearson, los modelos de regresión logística binaria y ecuaciones estructurales a partir de un modelo conceptual (SEM). Los resultados obtenidos en los tres estudios empíricos demuestran que las somatizaciones infantiles son un fenómeno clínico importante. En los tres estudios se detectó una frecuencia relevante de quejas físicas de patología desconocida. Hay una importante asociación con los trastornos/síntomas de ansiedad, ausencias escolares, visitas al pediatra y la sobreprotección paterna. Los niños con ansiedad deben de ser considerados un grupo de riesgo para la presencia de SSF. Por lo tanto, es fundamental el trabajo preventivo con niños y adolescentes que presentan trastornos emocionales. Por otro lado, los padres también deberían de recibir orientación y apoyo de los profesionales de salud. No sólo porque algunos de ellos presentan rasgos de sobreprotección que podrían favorecer la manifestación de los SSF, pero también porque están sometidos a muchas situaciones de estrés en función de todas las implicaciones decurrentes de tener un hijo con frecuentes quejas físicas. En futuras investigaciones sería necesario que los estudios puedan aclarar la relación entre ansiedad y los SSF. / Physical complaints are quite common in children and adolescents. Many of them have unknown pathology. They have also been referred as functional somatic symptoms (FSSs). A variety of FSSs are common in childhood, especially stomach pains, headache, fatigue, back pain among others. Many studies, both in general and clinical population, shows that there is a similar frequency of FSSs in boys and girls until puberty. However there is a marked tendency for girls to present higher rates of FSSs with increasing age into adolescence. FSSs have been associated with the presence of psychopathology. Several researches confirm a significant association between FSSs, anxiety disorders and depression. FSSs are the result of an interaction between environmental factors and child-specific factors. Parental overprotection is one of the social factors that may play an important role in the development of FSSs. The objective of the thesis is to examine the association between psychopathology, parental overprotection and the presence of somatic symptoms in pediatric population. Three empirical studies with different samples were done: one study was done with preschool children, other in a clinical population of children and adolescents aged 6 to 18 years diagnosed with Attention Deficit Disorder with Hyperactivity (ADHD), and the last one in a community sample of schoolchildren aged 6 to 8 years. Standardized instruments were used for parents, children and adolescents. Children with a mental handicap or a developmental disorder or those who suffered from a chronic disease were excluded from the study. The statistical procedures used were the Pearson χ2 test, the binary logistic regression models and structural equation modeling (SEM). The results of the studies show that children's somatization are a significant clinical phenomenon. A significant frequency of physical complaints of unknown pathology was verified. We found a significant association with anxiety disorders, school absences, visits to the pediatrician and parental overprotection. Children with anxiety should be considered a risk group for the presence of FSSs. Therefore, preventive work with children and adolescents with emotional disorders is essential. On the other hand, parents should receive support from health professionals. They are also under stress situations by having a child with frequent physical complaints. It is important for future research to clarify the nature of the relationship between anxiety and FSSs.

Se plantea un estudio retrospectivo sobre los patrones relacionales de pacientes diagnosticados de depresión mayor o distimia a nivel de sus familias de origen y de sus familias creadas.La muestra evaluada es de 120 familias con 41 pacientes diagnosticados de depresión mayor o distimia según criterios DSM-IV. Se utilizan las familias de origen de pacientes y de sus cónyuges como grupos control. El procedimiento seguido se centra en una entrevista semiestructurada diseñada específicamente para la detección de los patrones relacionales en el ámbito familiar. Se utiliza metodología cuantitativa y cualitativa en el análisis de los resultados.Entre los resultados más destacados, la tesis deja bien establecido que distimia y depresión mayor presentan pautas relacionales distintas, aunque admitan puentes compatibles con múltiples situaciones mixtas.Estos resultados son doblemente relevantes, porque aumentan la comprensibilidad de los fenómenos depresivos y porque permiten armar la intervención terapéutica sobre esquemas específicos. Las conclusiones finales se enumeran:1) El abordaje de los trastornos afectivos no está resuelto a pesar de los importantes resultados obtenidos a través de los tratamientos psicofarmacológicos en combinación con los abordajes psicoterapéuticos de diferentes orientaciones teóricas. 2) La exhaustiva revisión de la literatura parece converger en que la distimia sería una denominación nosológica de conveniencia y no un verdadero trastorno. Probablemente los futuros sistemas clasificatorios la reemplacen por categorías de etiología diferentes. 3) Existen suficientes evidencias a favor de que los factores sociales (en su acepción más amplia) afecten al riesgo de presentar un trastorno afectivo y a su evolución y tratamiento. Ningún factor por sí solo puede explicar adecuadamente la amplia gama de fenómenos asociados a la depresión. Creemos que la búsqueda de marcadores relacionales (o interaccionales) de los diferentes trastornos afectivos (y posiblemente de otros trastornos mentales) puede complementar los ya existentes a nivel biológico y psicológico. 4) En el caso de la depresión mayor y la distimia nuestras hipótesis de complementariedad y simetría en la relación conyugal establecida por el paciente depresivo se ven refrendadas por nuestros resultados. Depresión mayor parece asociarse en nuestra muestra a relaciones conyugales (armoniosas o disarmónicas) de tipo predominantemente complementario, mientras distimia parece asociarse a relaciones conyugales de tipo simétrico y mayoritariamente disarmónicas. 5) El posible papel de la nutrición relacional en la familia de origen (en el sentido de hiperexigencia y poco reconocimiento para el TDM, y tendencia a la triangulación para el TD) no ha tenido la misma claridad de resultados pero tampoco lo descarta. Son necesarios estudios más amplios y con mayor refinamiento de los instrumentos de medición.6) El análisis cualitativo de nuestra muestra ha reflejado de forma incuestionable la presencia de múltiples factores ambientales presentes en las recaídas de estos cuadros. Entre dichos factores ambientales destacan los del ámbito familiar (tanto familia creada como familia de origen) en el caso de mujeres depresivas, y los del ámbito laboral en el caso de varones depresivos. / We present a retrospective study on the relational patterns of patients diagnosed with major depression or dysthymia. The sample is: 120 families with 41 patients diagnosed with major depression or dysthymia according to DSM-IV criteria. Families of origin of patients and their spouses are used as control groups. We used a semi structured interview designed specifically for the detection of the relational patterns within the family. It uses quantitative and qualitative methodology in the analysis of resultsAmong the most significant results, the study makes well-established that major depression and dysthymia have different relational patterns, although we can find mixed situations.These results are doubly important, because they increase the comprehension of the phenomena of depression and they allow for therapeutic intervention based on specific schemes. The final conclusions are listed:1) We believe that addressing these disorders has not been resolved despite the significant results obtained through psychopharmacological treatments in combination with psychotherapeutic approaches of different theoretical orientations. There are very few controlled studies (especially in cases of dysthymia) comparing psychotherapeutic approaches, pharmacological and combined.2) The thorough review of the literature seems to converge on that dysthymia is a nosological name of convenience and not a real disorder. Future classificatory systems will probably replace the qualifiers for different categories of etiology. 3) There is a lot of evidence in favor of social factors (in its broadest sense) affects the risk of an affective disorder and its development and treatment. No one factor alone can adequately explain the wide range of phenomena associated with depression. We believe that the pursuit of relational markers (or interaction) of different mood disorders (and possibly other mental disorders) can complement the existing biological and psychological markers.4) In the case of major depression and dysthymia our assumption of complementarity and symmetry in the marriage relationship established by depressive patients are supported by our results. Major depression in our sample seems to be associated with marital relations (harmonious or disharmonic) predominantly complementary type, while dysthymia appears to be associated with conjugal relations and mostly symmetrical type disharmonic's.5) The possible role of nutrition relationships in the family of origin (in the sense hiperexigence and little recognition for MD, and a tendency for the triangulation DD) has not had the same clarity of results, but neither dropped. Larger studies are needed and greater refinement of measuring instruments.6) The qualitative analysis of our sample was reflected by the undeniable presence of multiple environmental factors on relapse in these tables. Those environmental factors include the family (both families created as a family home) for depressed women, and the workplace in the case of male depression.