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Development of ribozyme technology for gene down-regulation in farm animal species

Jirajaroenrat, Kanya January 2004 (has links)
No description available.
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Intérêt de la sélection génomique dans les programmes de sélection porcins : cas d'une lignée mâle de grande taille / Interest of genomic selection in a pig sire line breeding scheme

Tribout, Thierry 01 October 2013 (has links)
L'objectif de ce travail de thèse était d'évaluer l'intérêt de mettre en place des évaluations génomiques dans les programmes de sélection porcins. Des simulations stochastiques ont été réalisées dans le cas d'un programme de sélection d'une lignée mâle de grande taille contenant 1 050 femelles reproductrices et 50 verrats, sélectionnée pendant 10 ans pour améliorer un objectif de sélection combinant 2 caractères, respectivement mesurés sur 13 770 candidats par an (Car1) et sur 270 collatéraux par an (Car2) issus de 10% des portées. Dans la situation de référence, les valeurs génétiques étaient estimées selon la méthodologie du BLUP-Modèle Animal (BLUPMA). Dans une première étude, nous avons comparé le scénario BLUPMA à un scénario génomique dans lequel tous les candidats étaient génotypés. Les évaluations génomiques s'appuyaient sur deux populations de référence (PR) initialement constituées de 13 770 candidats pour Car1 et de 1 000 collatéraux pour Car2, et dont les tailles respectives augmentaient annuellement, en considérant les mêmes capacités de phénotypage que dans le scénario BLUPMA. Les résultats montrent que des évaluations génomiques améliorent nettement la précision d'estimation des valeurs génétiques des candidats pour les deux caractères et le progrès génétique réalisé annuellement sur l'objectif global de sélection (+27% à +33% selon les héritabilités considérées), tout en réduisant significativement l'augmentation de la consanguinité dans la population. Un second scénario génomique a été simulé, dans lequel les candidats n'étaient plus phénotypés et les évaluations génomiques s'appuyaient sur une PR uniquement constituée de collatéraux phénotypés pour Car1 et Car2. Dans ce cas, la précision des valeurs génomiques estimées et la réponse à la sélection pour Car1 sont nettement plus faibles que dans le scénario BLUPMA, montrant que la sélection génomique ne permet pas de mettre fin au phénotypage des animaux. La mise en place d'évaluations génomiques nécessitant de génotyper un grand nombre d'individus, elle entraîne un surcoût important par rapport au scénario BLUPMA. Dans une seconde étude, nous avons montré que ce surcoût peut être largement réduit en présélectionnant les candidats à génotyper sur la base de leur valeur génomique estimée sur ascendance. Il est ainsi possible de réduire de manière significative le nombre de candidats à génotyper tout en préservant une grande partie de l'avantage de la sélection génomique par rapport à la sélection conventionnelle BLUPMA. Ainsi, une diminution de 40% du nombre de candidats génotypés ne réduit que de 3 à 4% le progrès génétique annuel sur l'objectif global. Nous avons également montré qu'au-delà d'un certain seuil d'investissement, une dépense supplémentaire pour améliorer l'efficacité du programme de sélection est plus efficacement investie dans la mise en place d'évaluations génomiques que dans l'augmentation de la capacité de phénotypage des collatéraux dans le dispositif conventionnel. Ce seuil d'intérêt de mise en place d'un programme génomique est d'autant plus bas que le coût du génotypage est faible et que le coût de phénotypage des collatéraux est élevé. L'ensemble de nos résultats suggère qu'il serait intéressant de mettre en place des évaluations génomiques dans un programme de sélection d'une lignée porcine mâle de grande taille, notamment dans la population Piétrain collective française, dont la structure est proche de celle de la population simulée dans nos études. / The aim of this work was to evaluate the interest of implementing genomic evaluations in pig breeding schemes. Stochastic simulation was used. The simulated population was a pig sire line containing 1,050 breeding females and 50 boars. The line was selected for 10 years for a breeding goal including two uncorrelated traits, recorded on, respectively, 13,770 candidates per year (trait1) and 270 relatives per year born in 10% of the litters (trait2). In the reference breeding scheme (BLUPAM), the selection was based on pedigree-based BLUP estimated breeding values (EBVs). In a first study, we compared the BLUPAM scenario to an alternative genomic breeding scheme with the same phenotyping capacities, where all candidates for selection were genotyped. The genomic breeding values for trait1 and trait2 were estimated using two training populations (TP). The first one (TP1) was made up of selection candidates (phenotyped for trait1) and the second one (TP2) of relatives phenotyped for trait2. The size of TP1 and TP2 increased, respectively, from 13,770 to 55,080 and from 1,000 to 3,430 over time. Our results show that genomic evaluations significantly improve the accuracy of the EBVs of the candidates for both traits and therefore the annual genetic trends for the global breeding goal (+27% to +33% depending on trait heritability), while significantly reducing the inbreeding rate. A second genomic scenario was simulated, in which the candidates were no longer phenotyped for trait1, and the genomic breeding values were estimated with one single TP made up of relatives phenotyped for both traits. In that case, the accuracy of EBVs and the annual genetic trends for trait1 are significantly lower than in the reference (BLUPAM) scenario. This shows that a large TP is required to outperform the current schemes for traits recorded on the candidates. The implementation of genomic evaluations requires the genotyping of a large number of animals, and therefore generates additional costs compared to BLUPAM breeding schemes. In a second study, we showed that genotyping a subset of candidates that have been pre-selected according to their parental EBV allows to significantly reduce the extra costs of a genomic breeding scheme while preserving most of its superiority in terms of genetic trends and inbreeding over the BLUPAM breeding scheme. For instance, reducing the number of genotyped candidates by 40% only reduced by 3 to 4% the global annual genetic trend. We also showed that even a very marked increase in the number of relatives phenotyped for trait2 in a BLUPAM scenario does not allow to be as efficient as a genomic scenario when the number of genotyped candidates is large. Finally, we showed that the economic interest of genetic selection can be characterized by an additional cost threshold; below this threshold, it is preferable to maintain pedigree-based BLUP evaluations and increase the number of relatives, while implementing genomic evaluation is more efficient above this threshold. The value of this threshold depends on the cost of phenotyping additional relatives and on genotyping costs.Our results suggest that implementing genomic evaluations in a large size pig sire line can be a valuable strategy. This strategy could for instance easily be applied to the French Piétrain population, which resembles the nucleus population simulated in this study.
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Méthodes statistiques pour la détection de QTL : nouveaux développements et applications chez le canard mulard / *

Kileh Wais, Mohamed 06 September 2012 (has links)
La recherche de QTL par régression des phénotypes sur les probabilités de transmission (modèle Haley-Knott) est une méthode très largement utilisée quand on dispose de grandes familles phénotypées par des caractères gaussiens. L'objectif de cette thèse d'un point de vue méthodologique, est de proposer une méthode de détection de QTL qui prend en compte des effectifs de familles petits d'une part, et l'existence de caractères discrets d'autre part. Ainsi, nous proposons, pour répondre à la première question, une approche de détection de QTL intégrant dans le calcul du mérite génétique des individus marqués, les performances calculées sur n générations de descendants. L'obtention d'un mérite génétique dérégressé comme substitut de phénotypes, proposé notamment par Weller et al (1990) et Tribout et al (2008), est donc généralisée. Ensuite, sont présentés les résultats de comparaisons d'un modèle supposant la normalité des données à un modèle à seuils faisant l'hypothèse d'une distribution continue sous jacente à la distribution observée dans la détection de QTL des caractères discrets. Nous démontrons ici que le modèle discret est plus précis et plus puissant quand le caractère étudié possède trois modalités distribuées de façon déséquilibrée dans la population.Dans la deuxième partie de la thèse, l'analyse des données du protocole GENECAN a été réalisée. Il s'agit d'identifier les régions du génome ou locus à caractère quantitatif (QTL), associées à des caractères d'intérêt mesurés sur des canards mulards gavés. Le canard mulard est un hybride interspécifique obtenu par croisement d'une cane commune (Anas platyrhynchos) et d'un canard de Barbarie (Cairina moschata). Trois cents quarante deux canes communes conçues en back-cross (BC) ont été générées par croisement d'une lignée de canard Kaiya et d'une lignée de canard Pékin lourd. Ces femelles BC ont été accouplées avec des canards de Barbarie pour produire 1600 canards mulards sur lesquels sont effectuées des mesures de croissance, de métabolisme au cours de la période de croissance et du gavage, d'aptitude au gavage et de qualités du magret et du foie gras. La valeur phénotypique des femelles BC marquées a été estimée, pour chaque caractère, comme étant la valeur moyenne des phénotypes de sa progéniture et pondérée par un coefficient de détermination (CD) fonction du nombre de descendants et de l'héritabilité du caractère étudié. Une carte génétique de 91 marqueurs microsatellites réparties sur 16 groupes de liaison (GL) et couvrant un total de 778 cM a été utilisée. Dans le cadre de l'analyse uni-caractère, vingt-deux QTL significatifs à 1% au niveau du chromosome ont été cartographiés. Ces QTLs sont pour la plupart impliqués dans la variabilité de la qualité du magret et du foie gras. Les zones chromosomiques d'intérêt, identifiées dans le cadre de cette étude devront dans le futur, être densifiées en marqueurs pour faire l'objet d'une cartographie fine. / QTL detection using the regression of phenotypes on transmission probability is largely used when large families phenotyped for Gaussian trait are available. The aim of this thesis from a methodological point of view, is to propose a method for detection of QTL that takes into account the small number of families on the one hand, and the existence of discrete traits on the other. Thus, we propose to answer the first question, an QTL detection approach, integrating in the calculation of genetic merit of genotyped individuals, the performances calculated over n generations of descendants. The use of a ‘de-regressed proof' as a phenotype to be analysed, proposed by Weller et al. (1990) and Tribout et al. (2008) is generalized. Next, we present the results of comparisons of a model assuming normality of the data to a thresholds model assuming a continuous distribution underlying the observed distribution in the QTL detection of discrete traits. Here we demonstrate that the discrete model is more accurate and more powerful when the studied trait has three modalities distributed unevenly in the population.In the second part of the thesis, the data analysis of GENECAN protocol was performed. This is to identify genomic regions or quantitative trait locus (QTL) associated with interest traits measured on over-feed mule ducks. The mule duck is an hybrid duck from a female Common duck (Anas Platyrhynchos) and a Muscovy drake (Cairina moschata). Three hundred forty two common ducks designed by back-cross (BC) were generated by crossing a line of Kaiya duck and a heavy line of Pekin duck. These BC females were mated with Muscovy ducks to produce 1600 mules ducks which undergo measures of growth, metabolism during the growth and over-feeding periods, over-feeding, of breast muscle and fatty liver qualities. The phenotypic value of genotyped BC females was estimated for each trait as the average phenotypes of their offspring and weighted by a coefficient of determination (CD) function on the number of offspring and heritability of the studied trait. The genetic map comprised 91 microsatellite markers aggregated into 16 linkage groups (LG) and representing 778 cM. For the uni-trait analysis, twenty-two QTL significant at 1% threshold in chromosome-wide have been mapped. These QTLs are mostly involved in the variability of the breast muscle and fatty liver qualities. Chromosomal regions of interest identified in the framework of this study should be in the future be densified to markers to do the fine mapping.
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Les impacts de la sélection génomique sur les évaluations génétiques classiques / Impacts of genomic selection on classical genetic evaluations

Patry, Clotilde 09 December 2011 (has links)
Les évaluations génomiques apportent une information précoce et suffisamment précise pour choisir les jeunes taureaux dans les schémas de sélection des bovins laitiers, incitant à remplacer le long processus de testage sur descendance par une étape de sélection génomique.Dès lors, seuls les candidats sélectionnés ont des filles avec performances et participent aux évaluations génétiques classiques. Cependant, toutes les informations ayant servi à la sélection ne sont plus incluses dans l’analyse et l’estimation des valeurs génétiques par la méthode du BLUP (Best Linear Unbiased Prediction) peut être incorrecte.Les évaluations génétiques classiques restent indispensables pour l’évaluation des animaux non génotypés, pour la comparaison des taureaux à l’échelle mondiale, et pour le calcul des futures prédictions génomiques. Compte-tenu de la rapide intégration de la génomique dans les schémas de sélection des bovins laitiers, il était important d’en étudier les conséquences sur les évaluations génétiques classiques.A l’échelle nationale, nos simulations ont montré que les valeurs génétiques des taureaux retenus sur information génomique étaient systématiquement sous-estimées et moins précises quand l’étape de sélection génomique n’était pas prise en compte dans le modèle statistique. Pour éviter ce biais, une méthode a été testée avec succès : pour l’ensemble des candidats à la sélection, des pseudo-performances sont calculées à partir des index génomiques et analysées par le BLUP. Suivant la prise en compte ou non de l’étape de sélection génomique, les pays participant aux évaluations internationales peuvent fournir des données biaisées et/ou incomplètes, au risque de pénaliser fortement leurs propres taureaux dans les classements internationaux. La diversité des pratiques à l’échelle mondiale et l’interaction des possibles sources de biais dans les évaluations internationales rendent sa propagation incontrôlable et fortement dommageable.Il est donc nécessaire et urgent d’adapter les évaluations génétiques classiques pour prendre en compte l’information génomique et ses pratiques associées. Diverses approches récentes sont discutées afin de proposer des alternatives faciles à mettre en place dans les centres d’évaluation, permettant de maintenir des évaluations non biaisées mais aussi plus précises. / With the fast and wide development of genomic evaluations in dairy cattle, the design of breeding schemes has been modified and the long process of progeny testing is being replaced by an early and accurate genomic selection step.In the future, only selected candidates will get performances to be evaluated by the classical method of Best Linear Unbiased Prediction (BLUP). After a genomic selection step, information about the selection process is no longer complete, BLUP assumptions are violated and solutions, i.e., estimated breeding values, are feared to be incorrect.The aim of the thesis study was to consider the consequences of genomic selection on the classical genetic evaluations at the national and international levels.First, bias in national breeding values was assessed by repeated simulations. Estimated breeding values were systematically underestimated and less accurate after a genomic selection step not accounted for in genetic evaluation models.Secondly, a statistical procedure, a BLUP model with genomic pseudo-performances, was investigated to eliminate, with success, bias in estimated breeding values.In a third part, the consequences of genomic selection on international evaluations were studied by simulations. Bulls from the country sending incomplete and/or biased breeding values were the most penalized in international rankings.In conclusion, it is not only necessary but also urgent to prevent from bias in classical evaluations and therefore avoid harmful impacts on international comparisons, on future genomic evaluations, and more generally on selection efficiency. Alternative approaches were thus discussed to propose short and long term strategies for routine evaluations. Nevertheless, a main consequence of bias corrected breeding values is that all genetic predictions will include some genomic information in a near future: adaptations of evaluation methods are still required to optimally benefit from all types of information.
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Genetic variation of growth and sex ratio in the European sea bass (Dicentrarchus labrax L.) as revealed by molecular pedigrees / *

Vandeputte, Marc 04 October 2012 (has links)
Le bar (Dicentrarchus labrax) est une espèce majeure de l'aquaculture méditerranéenne, dont la production est passée de presque rien en 1985 à plus de 100 000 tonnes annuelles aujourd'hui. Dans un grand nombre de cas, des géniteurs sauvages sont encore utilisés pour produire des juvéniles chez cette espèce, et l'on constate une forte prédominance des mâles, aux performances zootechniques inférieures, dans les populations d'élevage. Le but du présent travail de recherche était tout d'abord de quantifier les variations génétiques de la croissance et du sex ratio entre familles de bar produites par fécondation artificielle et élevées en commun, en utilisant le génotypage de locus microsatellites pour reconstruire les pedigrees des animaux mesurés. Dans un second temps, nous avons également étudié la réponse en termes de croissance et de sex ratio à une sélection expérimentale sur la croissance en longueur. Nous avons tout d'abord pu montrer que la technique expérimentale choisie (fécondation artificielle, élevage en commun et reconstruction des pedigrees par génotypage) était efficace et susceptible d'être appliquée non seulement en expérimentation, mais aussi pour la mise en place de programmes de sélection chez le bar. La croissance chez le bar montre une héritabilité élevée pour le poids à taille commerciale de 400g environ (h²=0.38-0.44), mais plus modeste pour le taux de croissance de 35 à 400g (0.16-0.34), montrant l'importance de la croissance précoce, très héritable (h²=0.61) dans la construction de la performance à taille commerciale. Par ailleurs, la croissance du bar n'est pas significativement influencée par des effets maternels non génétiques ou de dominance. Nous avons estimé les interactions génotype-milieu pour la croissance entre des sites de grossissement très différents, et si ces interactions se sont révélées modestes pour le poids à taille commerciale (rA=0.70-0.99 entre sites), elles étaient beaucoup plus fortes pour le taux de croissance (rA=0.21-0.61 entre sites). Bien que nous ayons à dessein choisi des environnements très différents pour ce test, ceci souligne l'importance de conduire les programmes de sélection dans un environnement proche de l'environnement d'élevage. Nous avons montré que le sex-ratio des populations naturelles de bar ne différait pas de 50-50 en moyenne, mais que certaines classes d'âge pouvaient avoir un sex-ratio biaisé, vraisemblablement du fait d'effets environnementaux. En élevage, les sex-ratios sont variables entre familles et influencés à la fois par le père et par la mère. Aucun modèle purement génétique ne permet d'expliquer les distributions observées, qui peuvent être décrites soit par un modèle ayant au moins deux loci bialléliques et une variance micro-environnementale, soit par un modèle polygénique à seuil (h²=0.62 pour la tendance sexuelle sur l'échelle sous-jacente). Avec ce dernier modèle, on note une corrélation génétique positive (rA=0.50) entre tendance sexuelle et croissance. Ceci permet de prédire que la domestication devrait permettre un rééquilibrage du sex-ratio vers 50-50, la sélection croissance biaisant le sex-ratio vers plus de femelles. C'est ce que nous observons ensuite dans notre expérience de réponse à la sélection pour la croissance. Cette même expérience nous permet de confirmer le potentiel de l'espèce pour une amélioration génétique de la croissance, avec un gain de 23% en première génération. Le modèle polygénique (ou à tout le moins polyfactoriel) de déterminisme du sexe est a priori rare chez les Vertébrés. Après avoir développé son utilisation possible pour obtenir à terme des populations de bars d'élevage monosexes femelles, le modèle polygénique est replacé dans la théorie du déterminisme du sexe chez les Vertébrés ectothermes, où il semble pouvoir être considéré comme beaucoup plus répandu qu'on ne le considère classiquement. [...] Suite et fin du résumé dans la thèse. / The European sea bass (Dicentrarchus labrax) is a major species of Mediterranean aquaculture, the production of which rose from almost nothing in 1985 to more than 100.000 tonnes annually at present. In many cases, wild-caught broodstock is still used to produce juveniles for aquaculture, and farmed population are predominantly male – which unfortunately perform less than females. The aim of the present research was first to quantify the genetic variation of growth and sex ratio between families of sea bass produced by artificial fertilization and reared in a “common garden” approach, using the genotyping of microsatellite markers to reconstruct the pedigrees. In a second phase, we also studied the response in terms of growth and sex ratio to an experimental selection applied on body length.We first could show that the experimental technique chosen (artificial fertilization, common garden rearing and pedigree reconstruction by genotyping) was efficient and could be applicable not only to conduct experiments but also to set up breeding programmes in sea bass.Growth is a heritable trait in sea bass, with a high heritability for body weight at commercial size (h²=0.38-0.44 around 400 g mean weight), but a lower value for growth rate from 35 to 400g (0.16-0.34), showing the importance of the highly heritable (h²=0.61) early growth in the building of the performance at commercial size. Additionally, we showed that sea bass growth was not significantly impacted by dominance or non genetic maternal effects. We estimated genotype by environment interactions for growth between highly divergent ongrowing sites, showing that although interactions were moderate for body weight at commercial size (rA= 0.70-0.99 between sites), they were much higher for growth rate (rA=0.21-0.61 between sites). Although we purposely chose very divergent ongrowing environments, this highlights the importance of conducting breeding programs in environments resembling the production environment.We showed that the sex ratio of natural populations in the wild did not differ from 50-50 on average, although some age classes could have a biased sex ratio, probably due to environmental effects. In a farmed population, sex ratios were shown to differ between families and to be equally influenced by the sire and the dam. No purely genetic model could account for the distributions observed, which could fit either to a model with a minimum of two bi-allelic loci plus micro-environmental variance, or to a polygenic threshold model with h²=0.62 for sex tendency on the underlying scale. This last model also revealed a positive genetic correlation (rA=0.50) between sex tendency and growth. This allowed us to predict that domestication should tend towards a balancing of the sex ratio at 50-50, while selection for faster growth should bias population sex ratios towards females. This is precisely what we observed later on in our selection response experiment, which also confirmed the potential of the species to be selected for faster growth, with a 23% gain in body weight in the first generation.The polygenic (or at least polyfactorial) model of sex determination is considered rare in Vertebrates. After developing its possible use to tend towards monosex female farmed populations of sea bass, we assessed its position in the theory of sex determination in ectotherm Vertebrates, where it seems that it could well be more frequent as initially thought. Polygenic sex determination could be a means for species and populations to move along the ESD-GSD continuum (Environmental or Genetic Sex Determination).
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Identification of causal factors for recessive lethals in dairy cattle with special focus on large chromosomal deletions / Etude de délétions chromosomiques et de variants génétiques responsables de mortalité embryonnaire chez les bovins laitiers

Uddin, Md Mesbah 17 September 2019 (has links)
L'objectif général de cette thèse est d'identifier les variants causaux ou, à défaut, un ensemble de marqueurs prédictifs - qui présentent un déséquilibre de liaison élevé avec les variants causaux - pour la fertilité des vaches laitières. Nous avons abordé cet objectif général dans cinq articles: (i) décrit une approche systématique de cartographie des variants létaux récessifs chez les bovins Normands français basée sur la recherche de déficit en haplotypes homozygotes (HHD). Cette étude montre l’influence de la taille de l’échantillon, de la qualité des génotypes, de la qualité du phasage des génotypes en haplotypes et de l’imputation, de l’âge de l’haplotype et enfin, de la définition des seuils de signification prenant en compte les tests multiples, sur la découverte et la reproductibilité des résultats de HHD. Elle illustre également l’importance de la cartographie fine avec les données de généalogie et de séquence de génome entier (WGS), l’annotation intégrative (entre espèces) pour hiérarchiser les mutations candidates et, enfin, le génotypage à grande échelle de la mutation candidate, pour valider ou invalider les mutations initiales. (ii) décrit une cartographie à haute résolution de grandes délétions chromosomiques de séquences du génome dans une population de 175 animaux appartenant à trois races laitières nordiques. Cette étude utilise trois approches différentes pour valider les résultats de la cartographie. Le chapitre décrit les propriétés génétiques des populations et l’importance fonctionnelle des délétions identifiées. (iii) traite de trois questions liées à l’imputation de variants structuraux, ici de délétions chromosomiques importantes: la disponibilité des génotypes de délétion, la taille du panel de référence d'haplotypes et, enfin, l’imputation elle-même. Pour aborder les deux premières questions, cette étude décrit une approche basée sur un modèle de mélange gaussien dans laquelle les données de profondeur de lecture provenant de fichiers au format VCF (variant call format) sont utilisées pour génotyper un locus de délétion connu, en l’absence d’information sur la séquence brute. Enfin, il présente un pipeline pour l'imputation conjointe de variants WGS et de grandes délétions chromosomiques. (iv) décrit des études d'association pangénomiques de la fertilité femelle dans trois races de bovins laitiers nordiques à l'aide de variants WGS imputés et de grandes délétions chromosomiques. Cette étude concerne huit caractères de fertilité et utilise des analyses d'association mono-marqueur, conditionnelles et conjointes. Cette étude montre qu’une surestimation, ou « inflation », des statistiques de test peut être observée même après correction pour la stratification de la population à l'aide de composantes principales génomiques et pour les structures familiales à l'aide de matrices de relations génomiques. Ce biais était connu pour les caractères très polygéniques. Enfin, cette étude présente plusieurs locus de traits quantitatifs (QTL) nouveaux et confirme plusieurs autres déjà connus. Elle souligne également l’importance d’inclure les grandes délétions (imputées) pour la cartographie par association des caractères de fertilité. (v) décrit la prédiction des valeurs génomiques de fertilité (ou indice de fertilité) à l'aide de génotypes à puces SNP, de QTL sélectionnés et de délétions chromosomiques importantes. En utilisant la méthode de meilleure prédiction linéaire sans biais génomique (GBLUP) avec une ou plusieurs matrices de relations génomiques dérivées d'un ensemble de marqueurs sélectionnés, cette étude rapporte une précision de prédiction améliorée. Cette étude met également en évidence l’influence de la sélection des marqueurs les plus prédictifs, en particulier pour une race ayant une population d’apprentissage réduite, sur la précision des prédictions génomiques. Enfin, les résultats démontrent que les grandes délétions ont en général un pouvoir prédictif élevé. / The overall aim of this PhD thesis is to identify causal variants for recessive lethal mutations and select a set of predictive markers that are in high linkage-disequilibrium with the causal variants for female fertility in dairy cattle. We addressed this broad aim under five articles: (i) describes a systematic approach of mapping recessive lethals in French Normande cattle using homozygous haplotype deficiency (HHD). This study shows the influence of sample size, quality of genotypes, quality of (genotype) phasing and imputation, age of haplotype (of interest), and last but not the least, multiple testing corrections, on discovery and replicability of HHD results. It also illustrates the importance of fine-mapping with pedigree and whole-genome sequence (WGS) data, (cross-species) integrative annotation to prioritize candidate mutation, and finally, large-scale genotyping of the candidate mutation, to validate or invalidate initial results. (ii) describes a high-resolution population-scale mapping of large chromosomal deletions from whole-genome sequences of 175 animals from three Nordic dairy breeds. This study employs three different approaches to validate identified deletions. Next, it describes population genetic properties and functional importance of these deletions. (iii) deals with three main issues related to imputation of structural variants, in this case, large chromosomal deletions, e.g. availability of deletion genotypes, size of haplotype reference panel, and finally, imputation itself. To address the first two issues, this study describes a Gaussian mixture model-based approach where read-depth data from the variant call format (VCF) file is used to genotype a known deletion locus, without the need for raw sequence (BAM) file. Finally, it presents a pipeline for joint imputation of WGS variants along with large chromosomal deletions. (iv) describes genome-wide association studies for female fertility in three Nordic dairy cattle breeds using imputed WGS variants including large chromosomal deletions. This study is based on the analyses of eight fertility related traits using single-marker association, conditional and joint analyses. This study illustrates that inflation in association test-statistics could be seen even after correcting for population stratification using (genomic) principal components, and relatedness among the samples using genomic relationship matrices; however, this was known for traits with strong polygenic effects, among other factors. Finally, mapping of several new quantitative trait loci (QTL), along with the previously known ones, are reported in this study. This study also highlights the importance of including (imputed) large deletions for association mapping of fertility traits. (v) describes prediction of genomic breeding values for fertility using SNP array-chip genotypes, selected QTL and large chromosomal deletion. Using genomic best linear unbiased prediction (GBLUP) method with one or several genomic-relationship matrices derived from a set of selected markers, this study reports higher prediction accuracy compared with previous report. This study also highlights the influence of selecting markers with best predictability, especially for a breed with small training population, in accuracy of genomic prediction. The results demonstrate that large deletions in general have a high predictive performance.

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