L'objectif général de cette thèse est d'identifier les variants causaux ou, à défaut, un ensemble de marqueurs prédictifs - qui présentent un déséquilibre de liaison élevé avec les variants causaux - pour la fertilité des vaches laitières. Nous avons abordé cet objectif général dans cinq articles: (i) décrit une approche systématique de cartographie des variants létaux récessifs chez les bovins Normands français basée sur la recherche de déficit en haplotypes homozygotes (HHD). Cette étude montre l’influence de la taille de l’échantillon, de la qualité des génotypes, de la qualité du phasage des génotypes en haplotypes et de l’imputation, de l’âge de l’haplotype et enfin, de la définition des seuils de signification prenant en compte les tests multiples, sur la découverte et la reproductibilité des résultats de HHD. Elle illustre également l’importance de la cartographie fine avec les données de généalogie et de séquence de génome entier (WGS), l’annotation intégrative (entre espèces) pour hiérarchiser les mutations candidates et, enfin, le génotypage à grande échelle de la mutation candidate, pour valider ou invalider les mutations initiales. (ii) décrit une cartographie à haute résolution de grandes délétions chromosomiques de séquences du génome dans une population de 175 animaux appartenant à trois races laitières nordiques. Cette étude utilise trois approches différentes pour valider les résultats de la cartographie. Le chapitre décrit les propriétés génétiques des populations et l’importance fonctionnelle des délétions identifiées. (iii) traite de trois questions liées à l’imputation de variants structuraux, ici de délétions chromosomiques importantes: la disponibilité des génotypes de délétion, la taille du panel de référence d'haplotypes et, enfin, l’imputation elle-même. Pour aborder les deux premières questions, cette étude décrit une approche basée sur un modèle de mélange gaussien dans laquelle les données de profondeur de lecture provenant de fichiers au format VCF (variant call format) sont utilisées pour génotyper un locus de délétion connu, en l’absence d’information sur la séquence brute. Enfin, il présente un pipeline pour l'imputation conjointe de variants WGS et de grandes délétions chromosomiques. (iv) décrit des études d'association pangénomiques de la fertilité femelle dans trois races de bovins laitiers nordiques à l'aide de variants WGS imputés et de grandes délétions chromosomiques. Cette étude concerne huit caractères de fertilité et utilise des analyses d'association mono-marqueur, conditionnelles et conjointes. Cette étude montre qu’une surestimation, ou « inflation », des statistiques de test peut être observée même après correction pour la stratification de la population à l'aide de composantes principales génomiques et pour les structures familiales à l'aide de matrices de relations génomiques. Ce biais était connu pour les caractères très polygéniques. Enfin, cette étude présente plusieurs locus de traits quantitatifs (QTL) nouveaux et confirme plusieurs autres déjà connus. Elle souligne également l’importance d’inclure les grandes délétions (imputées) pour la cartographie par association des caractères de fertilité. (v) décrit la prédiction des valeurs génomiques de fertilité (ou indice de fertilité) à l'aide de génotypes à puces SNP, de QTL sélectionnés et de délétions chromosomiques importantes. En utilisant la méthode de meilleure prédiction linéaire sans biais génomique (GBLUP) avec une ou plusieurs matrices de relations génomiques dérivées d'un ensemble de marqueurs sélectionnés, cette étude rapporte une précision de prédiction améliorée. Cette étude met également en évidence l’influence de la sélection des marqueurs les plus prédictifs, en particulier pour une race ayant une population d’apprentissage réduite, sur la précision des prédictions génomiques. Enfin, les résultats démontrent que les grandes délétions ont en général un pouvoir prédictif élevé. / The overall aim of this PhD thesis is to identify causal variants for recessive lethal mutations and select a set of predictive markers that are in high linkage-disequilibrium with the causal variants for female fertility in dairy cattle. We addressed this broad aim under five articles: (i) describes a systematic approach of mapping recessive lethals in French Normande cattle using homozygous haplotype deficiency (HHD). This study shows the influence of sample size, quality of genotypes, quality of (genotype) phasing and imputation, age of haplotype (of interest), and last but not the least, multiple testing corrections, on discovery and replicability of HHD results. It also illustrates the importance of fine-mapping with pedigree and whole-genome sequence (WGS) data, (cross-species) integrative annotation to prioritize candidate mutation, and finally, large-scale genotyping of the candidate mutation, to validate or invalidate initial results. (ii) describes a high-resolution population-scale mapping of large chromosomal deletions from whole-genome sequences of 175 animals from three Nordic dairy breeds. This study employs three different approaches to validate identified deletions. Next, it describes population genetic properties and functional importance of these deletions. (iii) deals with three main issues related to imputation of structural variants, in this case, large chromosomal deletions, e.g. availability of deletion genotypes, size of haplotype reference panel, and finally, imputation itself. To address the first two issues, this study describes a Gaussian mixture model-based approach where read-depth data from the variant call format (VCF) file is used to genotype a known deletion locus, without the need for raw sequence (BAM) file. Finally, it presents a pipeline for joint imputation of WGS variants along with large chromosomal deletions. (iv) describes genome-wide association studies for female fertility in three Nordic dairy cattle breeds using imputed WGS variants including large chromosomal deletions. This study is based on the analyses of eight fertility related traits using single-marker association, conditional and joint analyses. This study illustrates that inflation in association test-statistics could be seen even after correcting for population stratification using (genomic) principal components, and relatedness among the samples using genomic relationship matrices; however, this was known for traits with strong polygenic effects, among other factors. Finally, mapping of several new quantitative trait loci (QTL), along with the previously known ones, are reported in this study. This study also highlights the importance of including (imputed) large deletions for association mapping of fertility traits. (v) describes prediction of genomic breeding values for fertility using SNP array-chip genotypes, selected QTL and large chromosomal deletion. Using genomic best linear unbiased prediction (GBLUP) method with one or several genomic-relationship matrices derived from a set of selected markers, this study reports higher prediction accuracy compared with previous report. This study also highlights the influence of selecting markers with best predictability, especially for a breed with small training population, in accuracy of genomic prediction. The results demonstrate that large deletions in general have a high predictive performance.

Actuellement en France et aux Etats-Unis, seules 30 à 35 % des premières inséminations artificielles chez la vache Holstein aboutissent à un vêlage. Les échecs de gestation ont lieu le plus souvent au cours du développement embryonnaire (Non-Fécondation-Mortalité Embryonnaire Précoce (NF-MEP) entre 0 et 16 jours, Mortalité Embryonnaire Tardive (MET) entre 16 et 45 jours après insémination). Ces échecs précoces de gestation expliquent en grande partie les différences de fertilité observées en France entre la race Holstein et les autres races plus fertiles. Les facteurs de risque de l'interruption de la gestation sont multiples : liés à l'animal, à l'environnement et à la conduite de l'élevage. Trois facteurs cependant ont évolué au cours du temps pour les vaches Holstein : le potentiel génétique, les anomalies de reprise de la cyclicité après vêlage, le déficit énergétique en début de lactation. Notre objectif a été d'identifier l'influence de ces trois facteurs sur les échecs précoces de gestation après première insémination postpartum chez la vache de race Holstein. Le potentiel génétique a été associé à l'incidence de NF-MEP et de MET. Les phases lutéales prolongées sembleraient être à l'origine d'une augmentation d'incidence de MET. Le déficit énergétique a eu un effet sur la NF-MEP et sur la MET. L'effet du déficit énergétique postpartum sur la qualité des ovocytes au moment de la mise à la reproduction reste hypothétique. Notre travail sur les échecs précoces de gestation a permis de contribuer à fournir des outils d'amélioration de conduite d'élevage aux professionnels. / Currently, in France and the United States of America, only 30-35 % of first artificial inseminations in Holstein cows result in a calving. Pregnancy failure mainly occurs during embryonic development (fertilization failure - early embryonic mortality (FF-EEM) between D0 and D16 or late embryonic mortality (LEM) between D16 and D45 after insemination). Early pregnancy failure explains the majority of the differences in fertility between the Holstein breed and the other breeds in France, which are more fertile. There are numerous risk factors which cause pregnancy failure: animal, environmental and farm management factors. There are however, three factors which have been modified over time in Holstein cows: genetic merit, abnormal patterns of resumption of cyclicity and negative postpartum energy balance (NEB). Our objective was to identify the relationships between these three factors and early pregnancy failure after first postpartum insemination in Holstein dairy cows. Genetic merit was related to the incidence of FF-EEM and LEM. Prolonged luteal phases seemed to increase the incidence of LEM. The NEB was associated with FF-EEM and LEM. The impact of NEB on oocyte quality during the breeding period remains unclear. Our early pregnancy failure studies have helped to provide some tools to improve farm management.

Actuellement en France et aux Etats-Unis, seules 30 à 35 % des premières inséminations artificielles chez la vache Holstein aboutissent à un vêlage. Les échecs de gestation ont lieu le plus souvent au cours du développement embryonnaire (Non-Fécondation-Mortalité Embryonnaire Précoce (NF-MEP) entre 0 et 16 jours, Mortalité Embryonnaire Tardive (MET) entre 16 et 45 jours après insémination). Ces échecs précoces de gestation expliquent en grande partie les différences de fertilité observées en France entre la race Holstein et les autres races plus fertiles. Les facteurs de risque de l'interruption de la gestation sont multiples : liés à l'animal, à l'environnement et à la conduite de l'élevage. Trois facteurs cependant ont évolué au cours du temps pour les vaches Holstein : le potentiel génétique, les anomalies de reprise de la cyclicité après vêlage, le déficit énergétique en début de lactation. Notre objectif a été d'identifier l'influence de ces trois facteurs sur les échecs précoces de gestation après première insémination postpartum chez la vache de race Holstein. Le potentiel génétique a été associé à l'incidence de NF-MEP et de MET. Les phases lutéales prolongées sembleraient être à l'origine d'une augmentation d'incidence de MET. Le déficit énergétique a eu un effet sur la NF-MEP et sur la MET. L'effet du déficit énergétique postpartum sur la qualité des ovocytes au moment de la mise à la reproduction reste hypothétique. Notre travail sur les échecs précoces de gestation a permis de contribuer à fournir des outils d'amélioration de conduite d'élevage aux professionnels.