What explains the geographic distribution of pathogens? Better understanding and characterising disease patterns will help scientists to identify areas likely to host future epidemics and epizootics and to prioritise surveillance and intervention. However, the use of disease surveillance data to assess the risk of transmission and generate risk maps raises conceptual and methodological issues. Indeed, pathogens and more particularly viruses aren't ”species” like others that live in the open environment and must be studied with methods and concepts of their own. Avian influenza (AI), a disease caused by a virus infecting bird populations, has been selected to study these issues. AI has a major economic impact on the poultry industry in many countries, raises concerns of livelihood in low and middle-income countries, and represents a major concern for human health. The aim of this PhD thesis was to improve the knowledge on the spatial epidemiology of AI in different settings and conditions (i). For this, recent epizootics caused by the subtypes A (H5N1) and A (H7N9) were selected as case studies. First, highly pathogenic subtypes of the A (H5N1) virus have been studied in poultry farms (ducks and chickens) at different spatial scales: at the continental scale and the regional scale in the Mekong (Cambodia, Laos, Vietnam, Thailand) and the Nile Delta in Egypt. All these cases occurred between 2003, the date on which the virus starts to spread outside China, and 2015; the HPAI A (H5N1) subtypes are still reported today in many countries. Human infections caused by the A (H7N9) virus in China from March 2013 to 2017 were also studied. Studied different AI subtypes at different spatial scales within different host species also allowed to develop a conceptual model of AI transmission and to discuss the issue of the transferability of results in epidemiology (ii). Lastly, this PhD thesis leads to a discussion about the transfer of methods and concepts from ecology to spatial epidemiology, with a particular emphasis on their possible limitations (iii). / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans le contexte de la menace pandémique liée au virus influenza A(H5N1), un projet "GRIPPE AVIAIRE ET GRIPPE PANDÉMIQUE " a émergé au sein de LyonBioPôle avec comme objectif le développement d'outils de caractérisation des virus influenza pour la production de vaccins. Pour étudier le réassortiment génétique entre virus influenza, nous avons développé 3 systèmes de génétique inverse : virus humain A(H3N2) et aviaires A(H5N2) et A(H5N1) et produit des virus réassortants de composition déterminée. Leurs capacités réplicatives ont été évaluées par cinétiques de croissance virale sur MDCK avec quantification de la production virale par qRT-PCR temps réel. L'émergence du virus influenza A(H1N1)2009 pose deux questions sur l'acquisition par réassortiment génétique, d'une résistance à l'oseltamivir d'une part ou de facteurs de virulence d'autre part. Nous avons donc développé un protocole de co-infection virale de cellules MDCK pour étudier les constellations de gènes des réassortants entre différents virus: A(H1N1)2009-A(H1N1) H275Y et A(H1N1)2009-A(H5N1). Nous montrons par deux approches différentes, génétique inverse et co-infections virales, que le réassortiment génétique entre souches aviaires et humaines et surtout aviaires et porcines est possible, en privilégiant certaines constellations. Nous rapportons que le virus pandémique peut acquérir la NA H275Y des virus A(H1N1) Brisbane-like résistants à l'oseltamivir sans que ses capacités de réplication ne soient altérées. De même nous montrons que son réassortiment avec un virus hautement pathogène A(H5N1) est possible. Ces observations renforcent la nécessité de promouvoir la vaccination afin de limiter les risques de co-infection virale chez un même individu.

Le virus de l’influenza aviaire hautement pathogène (IAHP) de type H5N1 apparu en Chine en 1996 constitue une menace pour la santé humaine en raison de sa circulation endémique dans les volailles domestiques et de son potentiel zoonotique. La sévérité de l'infection liée à l'IAHP H5N1 est variable selon les espèces d'oiseaux: certains anatidés sont porteurs sains et asymptomatiques du virus tandis que dans les élevages de poulets, l'IAHP est fortement contagieux et caractérisé par des taux de mortalité supérieurs à 90%. Chez les humains, l'impact de l'IAHP H5N1 reste à ce jour modéré (630 cas humains dont 375 morts, World Health Organization Juin, 2013) en raison de la faible transmission du virus des volailles aux humains et d'humain à humain. Cependant, étant donné les taux de létalité élevés (>50%), un changement des modalités de transmission pourrait mener à un impact beaucoup plus élevé.<p>Depuis son émergence, l'IAHP H5N1 a eu un impact économique important dans de nombreux pays d’Asie du Sud-Est. La Thaïlande, pays qui fait partie des principaux exportateurs mondiaux de viande de volaille, a été sévèrement touchée par les multiples vagues épidémiques entre 2003 et 2005. Ces épisodes ont eu un impact sur les revenus des petits et moyens producteurs, mais également causé des pertes économiques importantes dans le secteur de la production intensive de volailles en raison de l'embargo imposé par les principaux marchés d'exportation. <p>L'objectif de ce travail est d’étudier quantitativement l'association entre la production intensive de la volaille et la distribution spatio-temporelle de l'IAHP H5N1 en Thaïlande. Deux approches ont été développées pour aborder cette étude: le développement d’une part de modèles statistiques visant à identifier les déterminants du risque d'IAHP H5N1, et d'autre part, de modèles mécanistiques visant à simuler des trajectoires épidémiques sur base de la connaissance des mécanismes de transmission de l'IAHP H5N1, de la structure du secteur de la production de volaille et des mesures d'intervention mises en place. <p>A l’aide de facteurs environnementaux et anthropogéniques, nous montrons que: (i) la distribution des canards domestiques en Asie peut être prédite en utilisant des modèles de régression non-linéaire, et (ii) la production de volailles peut être désagrégée entre production extensive et intensive sur base du nombre de volailles par éleveur. Enfin (iii), nous montrons en utilisant des arbres de régression boostés ("Boosted Regression Trees", BRT) que les principaux déterminants de la distribution du risque d'IAHP H5N1 sont les canards élevés en systèmes intensifs, le nombre de cycles de culture de riz et la proportion d'eau présente dans le paysage. Finalement, nous illustrons les potentialités des modèles mécanistiques pour évaluer l'efficacité des mesures d'intervention implémentées, tester des scénarios alternatifs d'intervention et identifier des stratégies optimales de prévention et d'intervention contre de futures épidémies<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les travaux de recherche effectués dans le cadre de cette thèse ont été guidés par le manque d’information et une compréhension limitée des mécanismes épidémiologiques à l’origine de l’émergence et de la diffusion de la grippe aviaire hautement pathogène, souche H5N1 en Chine du Sud, aussi reconnue comme l’épicentre potentiel de l’émergence des virus influenza aviaires à caractères pandémiques. <p>Dans ce cadre, des données spatio-temporelles relatives aux foyers de la maladie ainsi que des données de surveillance virologiques (isolement du virus effectué dans le cadre du système de surveillance nationale) ont été collectées sur une période de quatre ans et analysées afin d’éxplorer les facteurs de risque relatifs à l’émergence et persistence de la maladie dans certaine zones de production du sud de la Chine. Les analyses ainsi effectuées ont permis d’identifier, à travers l’utilisation de méthodes statistiques robustes ayant fait leur preuve dans le domaine de la santé ou de l’écologie (la régression logistique classique et les arbres de regression logistique), des facteurs de risque liés à certains types de production de volailles (canards élevés en plein air, zones riches en eau et par extension associées à la riziculture) ou des facteurs associés à l’activité humaine. A travers une représentation cartographique des facteurs ainsi identifiés, des cartes de risque ont été produites permettant ainsi de visualiser d’une part les zones à haut risque de persistence de l’infection virale et d’autre part les zones vulnérables à l’apparition de foyers de la maladie, donnant aux autorités nationales la possibilité de mieux cibler leurs politiques de surveillance et de contrôle. <p>Dans un second temps, notre étude s’est portée sur les marchés à volailles traditionnels du sud de la Chine qui représentent un risque permanent de persistence, d’évolution et de diffusion des virus influenza aviaires, ainsi qu’un risque important en matière de santé publique. La dynamique de ces marchés et les liens qui les unissent ont été étudiés à travers des outils d’analyse empruntés à la sociologie tels que l’Analyse des Réseaux Sociaux (Social Network Analysis). Grace à cette approche, l’importance de l’hygiène de ces marchés et notamment du nettoyage et de la désinfection des cages dans la persistence du virus a été mise en évidence. Enfin, des enquêtes effectuées auprès des vendeurs de volailles ont permis d’identifier l’origine et la destination des animaux vendus et de reconstruire des réseaux plus ou moins intriqués de liens commerciaux qui unissent ces marchés entre eux dans trois provinces du sud de la Chine. L’analyse de ces réseaux et de leurs configurations ont permis d’identifier des marchés à plus haut risque de persistence de l’infection du fait de leur position centrale au sein de ces réseaux. De même qu’il est indispensable de cibler la surveillance et le contrôle de la maladie dans des zones écologiquement favorables à la persistence des virus influenza aviaires, cette étude révèle l’importance de certaines pratiques hygiéniques et commerciales dans la persistence de la maladie et la nécessité de cibler la surveillance et le contrôle au niveau de certains de ces marchés situés au centre d’un réseau dense et connecté, pour pouvoir in fine mieux contrôler la maladie au niveau national.<p> / Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique / info:eu-repo/semantics/nonPublished