This thesis discuss necessary changes needed in order to run MicroC/OS-II on multicore processor, mainly Zynq 7000 All Programmable SoC which uses two ARM Cortex-A9 cores. Problems that arise during this transition are also discussed.

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Le CD36 est un récepteur éboueur de classe B exprimé par plusieurs types cellulaires dont les macrophages et les cellules endothéliales de la microvasculature. Le CD36 présente une haute affinité de liaison pour les ligands lipidiques tels que les lipoprotéines oxydées de basse densité (LDLox). De part sa capacité à internaliser les LDLox au niveau des macrophages et de son implication dans la formation des cellules spumeuses, le CD36 joue un rôle critique dans le développement des lésions athérosclérotiques. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle le EP 80317, un ligand synthétique sélectif du CD36, exerce des effets anti-athérosclérotiques chez les souris déficientes en apolipoprotéine E. Un traitement prolongé (12 semaines) avec le EP 80317 réduit fortement (de 51%) la surface des lésions athérosclérotiques par comparaison aux souris témoins. L'effet anti-athérosclérotique est associé à une diminution des taux de cholestérol plasmatique, à une réduction de l’internalisation des LDLox au niveau des macrophages et à une augmentation de l’expression des protéines impliquées dans le transport inverse du cholestérol. De plus, un traitement par le EP 80317 est également associé une diminution de l’expression aortique et plasmatique de protéines pro-inflammatoires. Nos études ont aussi montré un rôle pour le CD36 dans le recrutement des phagocytes mononucléés au niveau des lésions athérosclérotiques, tel que démontré par une réduction de l’accumulation des phagocytes mononucléés radiomarqués CD36–/– par rapport aux cellules CD36+/+. À l’échelle moléculaire, nous avons montré que les phospholipides oxydés induisent la phosphorylation de la kinase Pyk2 des podosomes des monocytes/macrophages de manière dépendante de l’expression du CD36 et de Src. Cette phosphorylation est atténuée par un traitement par le EP80317. Nos résultats appuient le rôle important du CD36 dans l’athérosclérose et suggèrent que les ligands synthétiques qui modulent la fonction du CD36 représentent potentiellement une nouvelle classe d'agents anti-athérosclérotiques. Le CD36 exprimé par les cellules endothéliales de la microvasculature est un récepteur de l’hétérodimère protéique S100A8/A9. Ces protéines s’associent à l’acide arachidonique intracellulaire (AA) des neutrophiles polymorphonucléaires (PMN) et le complexe S100A8/A9/AA peut être sécrété par les PMN activés au contact de l’endothélium. Nous avons vérifié l’hypothèse selon laquelle le CD36 exprimé par la microvasculature est impliqué dans le métabolisme transcellulaire de l’AA par la liaison du complexe S100A8/A9/AA et la réponse inflammatoire. Chez deux modèles murins d'inflammation aiguë (ischémie/reperfusion des membres inférieurs et poche d’air dorsale), nous avons observé que la réponse inflammatoire, notamment l’accumulation des PMN au niveau des sites inflammatoires, est diminuée en moyenne de 63% chez les souris CD36-/-. De même, un traitement par le EP 80317 ou par les anticorps anti-S100A8/A9 diminue chacun de 60% en moyenne l’extravasation des PMN vers les tissus inflammatoires. L’administration simultanée des deux traitements n’a aucun effet supplémentaire, et ces traitements n’exercent aucun effet chez les souris CD36-/-. Nos résultats appuient le rôle du récepteur CD36 de la microvasculature dans la régulation de la réponse inflammatoire. L’utilisation des ligands synthétiques du CD36 pourrait représenter une nouvelle avenue thérapeutique dans le traitement des réponses inflammatoires aiguës. / CD36 is a class B scavenger receptor expressed by multiple cell types such as macrophages and microvascular endothelial cells. CD36 shows a high affinity binding towards lipid-based ligands such as oxidized low-density lipoproteins (oxLDL). Macrophage CD36 has been shown to play a critical role in the development of atherosclerotic lesions by its ability to internalize oxLDL and to lead to foam cell formation. We tested the hypothesis that EP 80317, a selective CD36 ligand, exerts anti-atherosclerotic effects in apolipoprotein E-deficient (apoE–/–) mice fed on atherogenic diet. Long term treatment (12 weeks) with EP 80317 results in a striking reduction (51%) of lesion areas in EP 80317-treated apoE–/– mice. This effect was associated with a decrease in plasma cholesterol, a reduced oxLDL internalization within macrophages and an up-regulation of proteins involved in cholesterol efflux. Additionally, treatment with EP 80317 was associated with a reduced expression of vascular and plasma pro-inflammatory proteins. Our studies also showed a role of CD36 in modulating the recruitment of mononuclear phagocytes to the arterial wall, as shown by a reduced migration of radiolabeled CD36-/- macrophages into atherosclerotic lesions compared to CD36+/+ cells. At the molecular level, our studies showed that oxidized phospholipids induced the phosphorylation of the adhesion kinase Pyk2 in monocytes/macrophages, in a CD36- and Src-dependent manner. The Pyk2 phosphorylation is attenuated by treatment with EP80317. Our results strongly support the role of CD36 in atherosclerosis development and suggest that synthetic ligands featuring modulatory effect on CD36 function may represent a novel class of anti-atherosclerotic agents. CD36 expressed by microvascular endothelial cells is a receptor for the heterodimer S100A8/A9. These proteins bind intracellular arachidonic acid (AA) within polymorphonuclear neutrophils (PMN) and the complex S100A8/A9-AA may be secreted at sites of inflammation where it exerts chemotactic activities. We aimed to delineate the role of microvascular CD36, as a receptor for the S100A8/A9, in the AA transcellular metabolism and the regulation of the associated PMN trafficking to inflammatory sites. In two mouse models of acute inflammation (hind limb ischemia/reperfusion and dorsal air pouch), CD36 regulated trafficking of PMN to inflammatory sites, as shown by a mean of 63% reduction of PMN accumulation in CD36-/- mice. Treatment with EP 80317 or with S100A8/A9 antibodies reduced, each by ~ 60%, the recruitment of PMN to inflammatory sites. The combined administration of anti-S100A8/A9 and EP 80317 did not exert any additional inhibitory effect and neither treatment featured a modulatory effect in CD36-/- mice. Our results strongly support a role for microvascular CD36 in regulating PMN trafficking to inflammatory sites. Targeting CD36 might represent a novel therapeutic avenue for the treatment of acute inflammatory responses.

Les neutrophiles peuvent synthétiser et relâcher l’angiopoïétine 1 (Ang1), un facteur de croissance cytosolique impliqué dans l’angiogenèse, capable d’induire plusieurs activités pro-inflammatoires chez les neutrophiles. Ces derniers induisent la synthèse et la relâche de neutrophil extracellular traps (NETs), des filaments d’ADN nucléaires décondensés transportant des protéines telles que l’élastase, la myélopéroxydase (MPO), la protéinase (PR3) et la calprotectine (S100A8/S100A9) qui contribuent à la réponse immunitaire innée afin de combattre les pathogènes (i.e. bactéries). Les NETs ont des effets pro-inflammatoires, pro-thrombotiques, jouant un rôle dans la dysfonction endothéliale, et ont récemment été retrouvés dans l’insuffisance cardiaque (IC) et le diabète de type 2 (T2DM). Le but de cette étude est de déterminer la synthèse et la relâche d’Ang1 chez des patients T2DM et insuffisants cardiaques avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) (stables ou en décompensation aigue (ADHFpEF)) avec ou sans T2DM en comparant à des volontaires sains (VS) comme groupe témoin. Nos résultats démontrent qu’en absence de traitement (PBS) et avec un traitement avec LPS, les niveaux de NETs augmentent chez les patients ADHFpEF + T2DM comparé aux VS. Nous observons également que le LPS, le PMA ou A23187 augmentent la synthèse de l’Ang1 (de 150 à 250%) chez des VS et cet effet est amplifié chez les patients T2DM et IC. L’Ang1 est relâchée à 100% par les neutrophiles de tous les groupes à l’étude et ne se lient pas sur les NETs, comparé à la calprotectine. Notre étude suggère que les patients en insuffisance cardiaque aigue (ADHFpEF + T2DM) synthétisent et relâchent plus de NETs et que l’exocytose de l’Ang1 est indépendante de la synthèse et la relâche de NETs. / Neutrophils can induce the synthesis and release of angiopoietin 1 (Ang1), a cytosolic growth factor involved in angiogenesis capable of inducing several neutrophil-driven pro-inflammatory activities. Neutrophils also synthesize and release neutrophil extracellular traps (NETs) composed of decondensed nuclear DNA filaments carrying proteins such as neutrophil elastase (NE), myeloperoxidase (MPO), proteinase 3 (PR3) and calprotectin (S100A8/S100A9) which contribute to the innate immune response to combat pathogens (e.g., bacteria). NETs are also implicated in various pathological conditions through pro-inflammatory, pro-thrombotic properties, leading to endothelial dysfunction, and have recently been found in heart failure (HF) and type 2 diabetes (T2DM). The purpose of this study is to determine the synthesis and release of Ang1 in patients with T2DM and HF with preserved ejection fraction (HFpEF) (stable or acute decompensated (ADHFpEF)) with or without T2DM, compared to healthy volunteers (HV) as control group. Our results show that in absence of agonist (PBS) and after LPS treatment, NETs levels are increased in ADHFpEF + T2DM patients compared to HV. We also observed that LPS, PMA or A23187 treatments increase the synthesis of Ang1 (from 150 to 250%) in HV and this effect is amplified in T2DM and HF patients. Ang1 is completely released (100%) by neutrophils isolated from all cohorts and does not bind to NETs compared to calprotectin. Our study suggests that severely ill patients with decompensated heart failure (ADHFpEF + T2DM) synthesize and release more NETs and that Ang1 exocytosis is independent from NETs synthesis.

The MHC class I status of tumour cells during immunotherapy is often underestimated. It represents one of important tumour escape mechanisms and thus can contribute to the failure of most of the cancer clinical trials that are usually based on the induction of cytotoxic T cell responses. Epigenetic changes in the promoters of genes involved in the MHC class I Ag presentation can result in decreased expression of the cell surface MHC molecules on tumour cells. Thus, epigenetic modifiers can restore an expression of the MHC class I molecules and make tumours visible to the CD8+ effector cells. Besides the epigenetic changes on the tumour cells, epigenetic modulators affect cells of the immune system such as dendritic cells (DC). Tumour cells can escape from the immune response not only by changes in the cancer cells, but also by influencing, expanding and/or activating immunoregulatory cell populations, such as regulatory T cells (Treg). This thesis focuses on the potential of the DC-based vaccines against HPV-16-associated tumours with a different MHC class I expression, on the combination of cancer immunotherapy with the treatment using epigenetic modifiers, with special attention paid to their effects on DC, and, finally, on the impacts of the anti-CD25 antibody (used for Treg elimination) on Treg and NKT...