Das triple-negative Mammakarzinom exprimiert weder Östrogen- noch Progesteronrezeptoren und es kommt zu keiner Überexprimierung des HER2-neu Gens. Daher haben bei diesem Subtyp des Mammakarzinoms spezifische Therapien, welche gezielt an diesen Rezeptoren wirken, keinerlei Nutzen. Etwa 60% aller Mammakarzinome exprimieren GnRH-Rezeptoren, welche als Ziel genutzt werden könnten. Der GnRH-Rezeptor kann für eine gezielte Chemotherapie mit zytotoxischen GnRH-Agonisten wie AN-152, bei welchem Doxorubicin an [D-Lys6]GnRH gebunden ist, genutzt werden. In der vorliegenden Arbeit habe ich in vitro als auch in vivo analysiert ob der zytotoxische GnRH-Agonist AN-152 Apoptose in triple-negativen Mammakarzinomzellen, welche GnRH-Rezeptoren exprimieren, induziert. Die GnRH-Rezeptorexpression in Tumorbiopsien triple-negativer Mammakarzinome wurde immunhistochemisch getestet. Die Zellproliferation wurde unter Verwendung des AlamarBlue®-Proliferationsassays analysiert. Die Apoptoseinduktion wurde durch die Bestimmung des mitochondrialen Membranpotentialverlustes quantifiziert. Die in vivo Experimente wurden mit Nackmäusen nach Xenotransplantation von humanen Brustkrebszellen durchgeführt. Wir konnten zeigen das die Behandlung triple-negativer aber GnRH-positiver MDA¬ MB 231, HCC 1806 und HCC 1937 Mammakarzinomzellen mit AN-152 in vitro zum apoptotischen Zelltod durch Aktivierung der Caspase-3 führt. Diese Antitumoreffekte konnten im Nacktmausmodell bestätigt werden. AN-152 inhibierte das Wachstum triple-negativer Mammakarzinomxenotransplantate in den Nacktmäusen komplett, ohne offensichtliche Nebenwirkungen. Der zytotoxische GnRH-Agonist AN-152 scheint ein passendes Medikament mit niedriger Toxizität für eine effiziente Therapie des triple-negativen Mammakarzinoms zu sein. (Föst C, Duwe F, Hellriegel M, Schweyer S, Emons G, Gründker C (2011). Targeted chemotherapy for triple-negative breast cancers via LHRH receptor. Oncol Rep, 25, 1481-7.)

Die Überlebensrate von Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas ist sowohl in primär resektablen als auch im lokal fortgeschrittenen und metastasierten Stadium kurz. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas breitet sich rasch aus und wird aufgrund fehlender Frühsymptome oft erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Gegenwärtig fehlen spezifische Tumormarker, die eine frühzeitige Diagnose erlauben würden. Aufgrund zahlreicher Mechanismen der primären und sekundären Chemoresistenz ist das Pankreaskarzinom verhältnismäßig resistent gegenüber konventioneller systemisch verabreichter Chemotherapie, antikörperbasierten sowie niedermolekularen Therapiestrategien, Enzyminhibitoren, Bestrahlung und chirurgischer Therapie. Ein vielversprechender Angriffspunkt zur zielgerichteten Therapie des Pankreaskarzinoms eröffnet die tumorspezifische Expression des GnRH-I Rezeptors. In dieser Arbeit konnte der GnRH-IRezeptor durch RT-PCR und immunhistochemisch in 32,5% der duktalen Adenokarzinome des Pankreas nachgewiesen werden. Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit dem Hybridwirksoff AESZ-108 (AN-152), einem zytotoxischen GnRH-Analogon in vitro und in vivo Apoptose in den GnRH-IRezeptor- positiven Pankreaskarzinomzelllinien induziert. Apoptose wurde durch den intrinsischen Signalweg über den Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials vermittelt und führte zu DNA-Fragmentierung des Nukleus wie fluoreszenzmikroskopisch gezeigt werden konnte. Das zytotoxische GnRH-Analogon AESZ-108 (AN-152) führt in vivo zu einer signifikanten Inhibition des Tumorwachstums im Vergleich zur Therapie mit dem Anthrazyklin Doxorubicin, welches zu keiner signifikanten Inhibition des Pankreaskarzinomwachstums führt. Die rezeptorvermittelte Aufnahme ermöglicht eine selektive Therapie. Nach rezeptorvermittelter Endozytose wird das an die D-Lys6-Seitenkette gebundene Doxorubicin spezifisch im Nukleus der rezeptorpositiven Karzinomzellen freigesetzt. Die Ergebnisse dieser Arbeiten zeigen, dass AESZ-108 (AN-152) ein geeigneter Ansatz zur selektiven Chemotherapie GnRH-I-Rezeptor positiver humaner duktaler Adenokazinome des Pankreas ist.