Das Krankheitsbild des schweren akuten Lungenversagens wurde erstmals in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts beschrieben. Initial als relativ seltene Erkrankung angese¬hen, zeigen neuere Untersuchungen eine sehr viel größere Inzidenz. Die Letalität ist mit ca. 40% nach wie vor sehr hoch und die Therapie des ARDS stellt eine komplexe inten¬sivmedizinische Herausforderung dar. Die Patienten profitieren daher von einer frühzei¬tigen Verlegung in ein Behandlungszent¬rum. Die vorliegende Arbeit untersucht in einer retrospektiven Kohortenstudie die Transporte von Patienten mit schwerem Lungenver¬sagen hinsichtlich Sicherheit, auftretender Komplikatio¬nen und den Auswirkungen des Transportes auf die Morbidität und Letalität. Über einen Zeit¬raum von 10 Jahren wurden insgesamt 187 Patiententransporte in die Untersuchung eingeschlos¬sen. Im Untersu¬chungszeitraum nahm die Zahl der luftgebundenen Transporte deut¬lich zu. Damit ver¬bunden war eine erhebliche Reduktion der Transportzeiten. Es fand sich ein signifikan¬ter Zu¬sammenhang sowohl zwischen der Transportdauer als auch der Transportdistanz und der Häu¬figkeit von Komplikationen. Die auffälligste Veränderung im Transportver¬lauf war eine signifi¬kante Erhöhung des PEEP und eine damit verbundene Verbes¬se¬rung der Oxygenie¬rung. Durch Wahl des optimalen PEEP-Niveaus und den Einsatz von NO gelang es häufig den Gasaustausch zu verbessern, so dass der Einsatz der mobi¬len ECMO-Einheit auf wenige Aus¬nahmefälle be¬schränkt blieb. Die vorliegende Unter¬suchung zeigt, dass Transporte von Patienten mit ARDS auch über große Entfer¬nungen sicher durchgeführt werden können und die deutlich höheren Überlebensraten, die in spezialisierten ARDS-Behandlungszentren erreicht werden, rechtfertigen die po¬tentiel¬len Risiken und Gefahren, die mit einem Transport dieser kritisch kranken Pati¬enten verbunden sind.

Hintergrund: Wir untersuchten den Einfluß einer arteriovenösen extrakorporalen Lungenassistenz auf den Gasstausch und die Hämodynamik im Lavage-induzierten Tiermodell des akuten Lungenversagens(ARDS). Methodik: Hierzu wurden 15 gesunde Pietrain-Schweine narkotisiert und mittels Lavage der Lunge ein schweres ARDS induziert. Im Anschluß erfolgte bei 14 Tieren die Randomisierung in 2 Gruppen: eine Gruppe wurde mit druckkontrollierter Beatmung und steigenden positiv-endexspiratorischen Drücken (PEEP)behandelt, die zweite Gruppe erhielt zudem eine arteriovenöse Lungenassistenz. Ein Tier wurde lediglich mit der Ausgangsbeatmung therapiert. Ergebnisse: Mit steigendem PEEP kam es in beiden Gruppen zur Abnahme des mittleren arteriellen Druckes (MAP) sowie des Herzzeitvolumens (HZV). av-ECLA hatte keinen signifikanten Einfluss auf den MAP. Der pulmonale Rechts-Links-Shunt nahm jedoch in dieser Gruppe signifikant zu. Waehrend die Kohlendioxidelimination mittels av-ECLA hocheffektiv war, war der Beitrag zur Gesamtoxygenierung gering. Zusammenfassung: Nur die Kombination aus lungen-protektiver Beatmung und av-ECLA führte zu Normokapnie in diesem ARDS-Modell. Es wurde keine signifikante Blutdruckänderung durch av-ECLA hervorgerufen. / Background: We investigated the combined effects of lung protective ventilation and extracorporal lung assist (av-ECLA) on hemodynamics and pulmonary gas exchange in a lavage-induced porcine model of severe ARDS. Methods: Saline lung lavage was performed in 15 healthy pigs until the arterial oxygen partial pressure decreased to < 60 mmHg. Apart from one sham-operated animal, the animals were randomized after a stabilisation period of 60 minutes into two groups: 7 animals received lung protective ventilation with increasing positive end-exspiratory pressure (PEEP) every 15 minutes, 7 animals were additionally treated with av-ECLA. Results: With rising PEEP levels the mean arterial blood pressure (MAP) and the cardiac output (CO) decreased significantly in both groups. No significant decrease of MAP was observed by using the av-ECLA but pulmonary shunt fraction increased significantly. Normocapnia was only achievable with av-ECLA. Carbondioxid- elimination was highly-effective with av-ECLA, the contribution to oxygenation was antagonized by the increase in pulmonary shunt fraction. Conclusion: In this porcine model of severe ARDS, only the combination of av-ECLA and lung protective ventilation results in normokapnia. No significant decrease of MAP was observed by using av-ECLA.

Positive pressure mechanical ventilation (MV) has been utilised in the care of critically ill patients for over 50 years. MV essentially provides for oxygen delivery and carbon dioxide removal by the lungs in patient with respiratory failure or insufficiency from any cause. However, MV can be injurious to the lungs, particularly when high tidal pressures or volumes are used in the management of Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) or similar acute lung injuries. The hallmark of ARDS is extensive alveolar collapse resulting in hypoxemia and carbon dioxide retention. Application of Positive End Expiratory Pressure (PEEP) is used to prevent derecruitment of alveolar units. Hence, there is a delicate trade-off between applied pressure and volume and benefit of lung recruitment. Current clinical practice lacks a practical method to easily determine the patient specific condition at the bedside without excessive extra tests and intervention. Hence, individual patient treatment is primarily a mixture of "one size- fits-all" protocols and/or the clinician's intuition and experience. A quasi-static, minimal model of lung mechanics is developed based on fundamental lung physiology and mechanics. The model consists of different components that represent a particular mechanism of the lung physiology, and the total lung mechanics are derived by combining them in a physiologically relevant and logical manner. Three system models are developed with varying levels of physiological detail and clinical practicality. The final system model is designed to be directly relevant in current ICU practice using readily available non-invasive data. The model is validated against a physiologically accurate mechanical simulator and clinical data, with both approaches producing clinically significant results. Initial validation using mechanical simulator data showed the model's versatility and ability to capture all physiologically relevant mechanics. Validation using clinical data showed its practicality as a clinical tool, its robustness to noise and/or unmodelled mechanics, and its ability to capture patient specific responses to change in therapy. The model's capability as a predictive clinical tool was assessed with an average prediction error of less than 9% and well within clinical significance. Furthermore, the system model identified parameters that directly indicate and track patient condition, as well as their responsiveness to the treatment, which is a unique and potentially valuable clinical result. Full clinical validation is required, however the model shows significant potential to be fully adopted as a part of standard ventilator treatment in critical care.

Zugl.: Giessen, University, Diss., 2007.

Zugl.: Giessen, Univ., Diss., 2007

Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2008.

Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2008.

University, Diss., 2007--Giessen.

Mechanical ventilation (MV) is a life-saving therapy in acute respiratory distress syndrome (ARDS), a condition that affects 3000 patients/year in Sweden with a mortality rate of about 40%. However, MV may induce or worsen lung injury causing “ventilator-induced lung injury (VILI)”. From a mechanical perspective strain (deformation, or relative change in lung volume) and stress (tension) have been postulated as main determinants of VILI. High respiratory rate is potentially another factor that may exacerbate VILI by amplifying the total energy transmitted to the lungs during MV. In this thesis in animal ARDS models the hypotheses were that 1) lung parenchyma inhomogeneities concentrate stress and amplify lung damage and inflammation, 2) higher respiratory rates increase lung inflammation and lung edema in heterogeneous ARDS, and 3) local lung deformation is related to local inflammation. First, in a rat model the effect on inflammation and structural damage of regional lung collapse on the healthy surrounding lung tissue was assessed. Second, in porcine models the effect of respiratory rate on lung edema and inflammation was studied during two ventilatory modes; a) a permissive collapse mode and b) a homogenized lung parenchyma mode. Finally, lung deformation was correlated with lung inflammation assessed by positron emission tomography using 18F-FDG uptake. It was found that; 1) local inhomogeneities can act as stress amplifiers, increasing lung tissue inflammation and damage in the healthy surrounded lung. 2) high respiratory rate increases lung edema but decreases lung inflammation when permissive lung collapse is used and that these effects are prevented with lung parenchyma homogenization; 3) local lung deformation and inflammation are well correlated. In conclusion, lung inhomogeneities may aggravate VILI, respiratory rate may affect in different ways VILI progression depending on the ventilatory strategy, and finally, lung deformation is closely related to lung inflammation. With the caveat that the studies are performed in animal models, the results suggest that using ventilator strategies that homogenize the lungs, i.e., open collapsed lung regions and prevent re-collapse in ARDS will reduce VILI and in the end may decrease morbidity and the high mortality in this condition.

Rund 300 Millionen Alveolen sorgen in der menschlichen Lunge für den Gasaustausch. Eine essentielle Rolle spielen dabei die Alveolarepithelzellen, die die erste Barriere der Luft gegenüber dem Blut bilden. Man unterteilt diese in die kubisch förmigen Typ-II-Epithelzellen, die den wichtigen stabilisierenden Surfactant bilden und in die flacheren Typ-I-Zellen, die aufgrund von engen Zell-Zell Kontakten miteinander eine funktionelle Barriere zwischen Luft und Blut (Blut-Luft-Schranke) ermöglichen. In der Pathophysiologie von verschiedenen Lungenerkrankungen, wie z.B. dem ARDS, spielt die Störung dieser Barriere eine essentielle Rolle. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit war es, ein in vitro-Modell dieser Barriere, basierend auf der humanen Epithellzelllinie NCI H441, zu etablieren. Die Epithelzellen wurden hierzu erfolgreich auf Transwelleinsätzen gezüchtet. Um die Barriereeigenschaften zu überprüfen, wurden mit TER Messungen und Fluoreszenzpermeabilitätsmessungen zwei verschiedene Verfahren eingesetzt. Für die Bewahrung der Konfluenz wurden die Zellen mit Dexamethason – einem potenten Glukokortikoid – behandelt. Dexamethason wurde idealerweise bei jedem Medienwechsel ab Tag 5 apikal hinzugefügt und zeigte einen barrierefördernden Effekt. Die optimale hinzugefügte Dexamethason–konzentration erwies sich als 100 nM. Hierunter bildete die Zellschicht – sowohl mittels TER-Messung als auch mittels Fluoreszenzpermeabilitätsmessung überprüft – eine starke Barriere aus, die am Tag 14-15 nach Zellaussaat ihr Maximum erreichte. Auf mRNA Ebene konnten zu diesem Zeitpunkt unter 100 nM Dexamethason jeweils relevante Mengen zellspezifischer Proteine von Alveolarepithelzellen Typ-I und II nachgewiesen werden. Mittels Immunfluoreszenzmikroskopie konnte zusätzlich visualisiert werden, dass die zwei Zelltypen koexistieren. Mittels Immunfluoreszenzmikroskopie zeigte sich weiterhin ein ausgeprägtes Netz an Occludensjunktionsproteinen (Claudin -1,-3,-4, Occludin, ZO-1). In weiteren Versuchen wurde der Einfluß von Endothelzellfaktoren auf das epitheliale Lungenkulturmodell untersucht. Es zeigte sich ein stark ausgeprägter gewebsspezifischer Effekt: Die Faktoren der Lungenendothelzellen stärkten die Barriere des Modells, hingegen die Hirnendothelzellfaktoren sie stark schwächten. Dieser Effekt zeigte sich sowohl durch die gemessenen TER-Werte als auch durch die gemessenen Fluoreszeinpermeabelitätswerte. Erste Belastungsversuche des Modell durch Hypoxie und reaktive Sauerstoffspezies zeigten eine gewisse Widerstandsfähigkeit der Barriere gegenüber Noxen. Das vorliegende Zellkulturmodell des Lungenalveolarepithels, basierend auf der NCI H441 Zelllinie, kann folglich genutzt werden, um die Regulation der Barriere genauer zu erforschen und mögliche neue Therapiestrategien zu entwickeln. / The blood–air barrier in the lung consists of the alveolar epithelium, the underlying capillary endothelium, their basement membranes and the interstitial space between the cell layers. Within the framework of this thesis an in vitro-Transwell model of the alveolar epithelium based on human cell line H441 was established and the influence of conditioned medium obtained from human lung endothelial cell line HPMEC-ST1.6R on the barrier properties of the H441 layers were investigated. As control for tissue specificity H441 layers were exposed to conditioned medium from human brain endothelial cell line hCMEC/D3. Addition of dexamethasone was necessary to obtain stable H441 cell layers. Moreover, dexamethasone increased expression of cell type I marker caveolin-1, and cell type II marker SP-B, whereas decreased the transepithelial electrical resistance (TEER) in a concentration dependent manner. Soluble factors obtained from the lung endothelial cell line increased the barrier significantly proven by TEER values and fluorescein permeability on the functional level and by the differential expression of tight junctional proteins on the molecular level. In contrast to this, soluble factors derived from brain endothelial cells weakened the barrier significantly. In conclusion, soluble factors from lung endothelial cells can strengthen the alveolar epithelium barrier in vitro, which suggests communication between endothelial and epithelial cells regulating the integrity of the blood–air barrier. With regard to the clinical context, influencing the alveolar permeability may be a future target in the treatment of different lung diseases such as ARDS and this in-vitro model may be a helpful tool for it.