The 2009 Influenza A (H1N1) virus quickly became a pandemic and a threat to the health of many across the globe. H1N1 was able to preferentially bind to pneumocytes in the lower lung, resulting in atelectasis, surfactant disruption, and eventual acute respiratory distress syndrome (ARDS). Management of ARDS during this time included non-ventilatory and ventilatory techniques such as conservative fluid management, prone positioning, differing PEEP levels, and Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO). High cost, unequal global access to ECMO centers, and complication rates present challenges to future ECMO expansion. Despite this, the available information supports the use of ECMO for H1N1-associated ARDS. Future studies and simulations should be conducted to expand the knowledge base on using ECMO as a treatment for pandemic influenza-associated ARDS, with particular attention on bridging gaps in access for the most vulnerable and affected populations.

Background: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-COV-2) is the seventh member of the coronavirus family distinct from MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome). At the end of December 2019, the virus first emerged in Wuhan, China, The disease which   was named the coronavirus disease (COVID-19) by the World Health Organization. The disease has led to considerable healthcare burden, mortality and affected the world economy. The combination of cytokine release syndrome, acute respiratory distress syndrome (ARDS) and multiorgan failure can result in high mortality in COVID-19 patients. The inflammatory process and viral activity can cause pneumonia and eventually cause ARDS, which is a serious inflammatory condition. Glucocorticoids may help with COVID-19 due to their anti-inflammatory effects. Methylprednisolone (MP) and dexamethasone are  glucocorticoids suggested to reduce mortality in COVID-19 patients. Tocilizumab is a humanized monoclonal antibody against the IL-6 receptor. It acts as an immunosuppressant and interleukin inhibitor.  Aim: The study was performed to investigate whether methylprednisolone can reduce the risk of mortality in COVID -19 patients.  Material & Metod: Relevant scientific clinical randomized trials were searched using the Pubmed medical database and the searches were performed with the search term "Methylprednisolone AND COVID -19" with the article type filter "Randomized Controlled Trial". The studies that were selected were between 2020- 2022. The search gave 14 articles and 4 articles were selected.  Results: The effect of methylprednisolone to reduce the risk of mortality in COVID -19 patients was investigated in the four clinical studies and the results showed a reduction in mortality at day 45 in patients treated with MP alone compared to the control group and MP plus tocilizumab. Study II also showed reduced mortality indicated in the per protocol analysis with a risk reduction of 0.42. In study III investigating the effect of 250 mg MP versus 6 mg dexamethasone, no statistically significant reduction in mortality was shown. In contrast, in study IV, less mortality (18.6%) was reported in the MP group compared to the control group receiving dexamethasone (37.5%), but the difference was not statistically significant (p=0.076). Discussion: The selected articles reported varying results regarding the effect of methylprednisolone on mortality. The majority showed that methylprednisolone can reduce the risk of mortality in COVID-19 patients, in addition, however, further clinical studies with a larger study population and a longer treatment course are needed.

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Das severe acute respiratory syndrome Coronavirus (SARS-CoV) ist ein hochpathogenes Virus, dessen zoonotischer Eintrag in die Bevölkerung eine substantielle Gesundheitsgefahr darstellt. Die Identifizierung von Wirtszellfaktoren, die für die SARS-CoV-Ausbreitung und Pathogenese wichtig sind, könnte neue Ansatzpunkte für die Therapie liefern. Das SARS-CoV-Oberflächenprotein Spike (S) bindet an den zellulären Rezeptor angiotensin converting Enzyme 2 (ACE2) und vermittelt den viralen Eintritt in Zielzellen. Die Spaltung und Aktivierung des S Proteins durch Wirtszellproteasen ist für den infektiösen, S Protein-vermittelten Zelleintritt von SARS-CoV essentiell. Die Typ II Transmembranserinproteasen (TTSPs) TMPRSS2 und HAT spalten und aktivieren das S Protein, zumindest nach gerichteter Expression in Zelllinien. Ob diese Enzyme in der menschlichen Lunge, den Zielzellen der SARS-CoV-Infektion, exprimiert werden, war jedoch unklar und sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersucht werden. TMPRSS2 und HAT spalten auch den viralen Rezeptor ACE2 und es wurde postuliert, dass die ACE2-Spaltung den viralen Eintritt erhöht. Der zugrundeliegende Mechanismus war jedoch nicht bekannt und sollte innerhalb der vorliegenden Arbeit aufgeklärt werden. Es konnte gezeigt werden, dass TMPRSS2 und HAT zusammen mit ACE2 in Epithelzellen des Respirationstrakts exprimiert werden. Die Proteasen könnten daher die Ausbreitung von SARS-CoV im Lungenepithel fördern. Weiterhin wurde eine Aminosäuresequenz in ACE2 identifiziert, die für die Prozessierung durch TMPRSS2 und HAT essentiell ist. Die funktionelle Analyse von ACE2- Mutanten zeigte, dass die Spaltung in diesem Bereich infektionsverstärkend wirkt. Immunfluoreszenz-Studien erbrachten Hinweise darauf, dass die Verstärkung der Infektion auf eine erhöhte Aufnahme von Virus-Partikeln in die Zelle zurückzuführen ist. Schließlich konnte demonstriert werden, dass TMPRSS2 und eine weitere zelluläre Protease, A Disintegrin And Metalloproteinase 17 (ADAM17), um die ACE2-Spaltung konkurrieren und die ADAM17- Spaltstelle in ACE2 konnte kartiert werden. Die ACE2-Spaltung durch ADAM17 war jedoch für den S Protein-getriebenen Zelleintritt verzichtbar. Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen, dass TMPRSS2 und HAT die SARS-CoV-Infektion durch Spaltung von S Protein und Rezeptor fördern. Die Proteasen stellen daher mögliche Angriffspunkte für die antivirale Intervention dar.

Beatmungsbedingte Lungenschäden in der Therapie des akuten Atemnotsyndroms (ARDS) sind aufgrund der inhomogenen Vorschädigung der Lunge praktisch unvermeidbar. Die unphysiologische mechanische Belastung der Lunge führt über Volutrauma, Atelektotrauma und Biotrauma nicht selten zur Exazerbation des Syndroms und trägt zur hohen Mortalität des ARDS bei. Pharmakologische Interventionsmöglichkeiten sind Gegenstand der aktuellen Forschung. Diesbezüglich vielversprechend ist die zentrale Komponente des Kinin-Kallikrein-Systems, namentlich Bradykinin, das über seinen B2-Rezeptor anti-apoptotische Signalwege aktivieren kann und somit zellprotektive Wirkung besitzt. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, in welcher Weise zyklische mechanische Dehnung die Konzentration einzelner Komponenten des Kinin-Kallikrein-Systems in isolierten alveolären Epithelzellen (Typ II) der Ratte beeinflusst. Dafür wurden die alveolären Typ-II-Zellen auf speziellen BioFlex®-Membranen kultiviert und für 24 Stunden zyklisch mit hoher Dehnungsamplitude gedehnt. Anschließend wurden mit etablierten Analysemethoden in Zellüberständen bzw. Zelllysaten die Konzentrationen von Kininogen 1, Bradykinin und vom B2-Rezeptor gemessen, sowie die Aktivität des Enzyms Kallikrein und des Bradykinin-Abbaus bestimmt - jeweils im Vergleich mit Überständen bzw. Lysaten ungedehnter AT-II-Zellkulturen. Es zeigte sich dehnungs-bedingt eine Zunahme der Bradykinin-Produktion durch Kininogen und Kallikrein und eine stark gesteigerte Bradykinin-abbauende Aktivität, sodass sich der Bradykininspiegel insgesamt verringerte. Die Konzentration des B2-Rezeptors blieb unverändert. Detailliertes Wissen über den Einfluss zyklischer mechanischer Dehnung auf die Einzelkomponenten des Kinin-Kallikrein-Systems ist eine Grundvoraussetzung, um die zellprotektive Wirkung von Bradykinin im Sinne einer pharmakologischen Interventionsmöglichkeit bei ARDS nutzbar machen zu können.

Anlass dieser Studie war die Erfassung und Beurteilung radiologischer Genauigkeit in Thoraxübersichtsaufnahmen bei der Diagnostik von ARDS und Pneumonie. Dazu wurden von 84 Patienten (35 mit ARDS, 46 Patienten mit zusätzlicher Pneumonie) drei aufeinander folgende Aufnahmen befundet und hinsichtlich verschiedener radiomorphologischer Merkmale qualitativ, quantitativ und statistisch analysiert. Es konnte nachgewiesen werden, daß es für eine sichere Befundung von Röntgenthoraces keine statistisches Korrelat gibt (p > 0.6). Die Irrtumswahrscheinlichkeit für falsch positive und falsch negative Ergebnisse lag bei 78% und entsprach dabei den Angaben in der Literatur. Die Ergebnisse unterstreichen zudem die Feststellung, daß auch Serienaufnahmen nicht zur Verbesserung der diagnostischen Sicherheit führen, die Wertigkeit von Röntgenthoraxaufnahmen beim ARDS daher nur im Rahmen einer allgemeinen Verlaufsbeurteilung zu sehen ist. / In addition to general clinical factors involved in the course of ARDS, the aspect of pneumonia superimposed on ARDS, its incidence, the predisposing factors and the underlying sources of infection were to be analysed and the reasons for the different radiological interpretation of this disease reported in literature and practice were to be established. Three consecutive radiographic chest views of 84 patients (35 with ARDS, 49 with ARDS and primary or secondary pneumonia) which were optically and statistically comparable as regards their radiological features were reviewed and evaluated comparatively by discriminance analysis. The study showed that no statistical correlate exists (p > 0.6) for a reliable interpretation of adiographic chest views with regard to ARDS and/or ARDS with additional pneumonia. Furthermore, the results underline the fact that even a series of films obtained within a 24-hour interval cannot help to improve the diagnostic safety and that, consequently, radiographic chest views are of value only for a general assessment of the course of ARDS, whether with or without accompanying pneumonia.

Die Arbeit sollte klären, ob die pulmonalprotektiven Effekte von AT III bei LPS-induziertem ARDS auch auf einer Stimulation der pulmonalvaskulären PGI2-Freisetzung beruhen. Die Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 unter septischen Bedingungen sollte quantifiziert sowie mögliche Effekte von AT III auf diese Freisetzung untersucht werden. Dabei wurde das Modell der isolierten Rattenlunge verwendet. Die Perfusion der Lunge mit LPS führte zu einer Steigerung der Kon-zentration von 6-Keto-PGF1(, dem stabilen Metaboliten von PGI2, auf das 1,6fache und der Konzentration von TxB2, dem stabilen Metaboliten von TxA2, auf das 2,9fache gegenüber der Kontrollgruppe. Die Konzentration von ET-1 erhöhte sich unter LPS auf das 1,6fache, während der Big ET-1 Spiegel konstant blieb. Die Gabe von AT III hatte keinen Effekt auf die Freisetzung von PGI2 und TxA2. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III wirkte ebenso wie die Gabe von LPS allein. Die Konzentrationen von Big ET-1 und ET-1 erhöhten sich unter 2 U/ml AT III auf das 1,7- bzw. 1,2fache und unter 5 U/ml AT III auf das 1,6- bzw. 1,3fache gegen-über den Kontrollen. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III führte zu einem signifikant höheren Big ET-1-Spiegel vom 2,6fachen des Basalwertes, während sich die Konzentration von ET-1 nicht von der unter LPS bzw. AT III allein unterschied. Die Gabe von Cicaprost, einem stabilen synthetischen PGI2-Analogon, beeinflußte weder die basale noch die durch 2 U/ml AT III und 50 µg/ml LPS stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung. Nicardipin, ein Blocker der L-Typ-Kalzium-Kanäle, Heparin und N-Acetyl-Heparin, ein nicht an AT III bindendes Heparin, antagonisierten jeweils den stimulierenden Effekt von AT III auf die Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung komplett. Staurosporin, ein Proteinkinase C-Inhibitor und Genistein, ein Tyrosinkinase-Inhibitor hatten keinen Effekt auf die durch AT III stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung. SCHLUßFOLGERUNGEN: Das für den protektiven Effekt des AT III bei ARDS verantwortlich gemachte PGI2 scheint nichtpulmonalen Ursprungs zu sein. Eine PGI2-mediierte Hemmung der pulmonalen ET-1-Sekretion war nicht zu beobachten und scheint somit nicht am protektiven Effekt des AT III beim septischen ARDS beteiligt zu sein. Der beobachtete stimulierende Effekt des AT III auf die Freisetzung der pulmonalen Endotheline ist von möglicher pathophysiologischer Relevanz, da er die erwähnte protektive Wirkung des AT III mit hoher Wahrscheinlichkeit abschwächt. Dieser stimulierende Effekt des AT III scheint dabei an der intakten Rattenlunge weder von der Proteinkinase C noch von Tyrosinkinasen vermittelt zu sein. Weiterhin ist festzustellen, daß die stimulierende Wirkung des AT III auf die pulmonalvaskuläre Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 von einem Kalziumeinstrom durch L-Typ-Kalzium-Kanäle und damit von der intrazellulären Kalziumkonzentration abhängig ist. Wie die gleiche Wirksamkeit von Heparin und N-Azetyl-Heparin zeigt, erfordert die Blockade des AT-III-Effektes durch die Heparine keine direkte Bindung an AT III, was auf die zusätzliche Rolle der intrazellulären Kalziumfreisetzung über IP3 hinweist. / The aim of the present study was to clarify if the pulmonary protective effects of AT III in LPS-induced ARDS can be attributed to a stimulation of the pulmonary vascular release of PGI2. The pulmonary vascular release of big ET-1 and ET-1 under septic conditions and the possible influence of AT III was to be investigated. To this end, we used the model of the isolated perfused rat lung. Exposure of the lung to LPS increased the release of 6-Keto-PGF1(, the stable metabolite of PGI2, 1.6fold and the production of TxB2, the stable metabolite of TxA2, 2.9fold compared with control lungs. The release of ET-1 increased 1.6fold under LPS, whereas the concentration of big ET-1 was unchanged. The application of AT III had no effect on the release of PGI2 and TxA2. The effects following combined application of LPS and AT III were similar to the effects of LPS alone. Compared with controls, AT III, at 2 U/ml, increased the perfusate levels of big ET-1 and ET-1 1.7fold and 1.2fold, respectively; the administration of 5 U/ml AT III raised big ET-1 and ET-1 1.6fold and 1.3fold, respectively. Combined application of LPS and AT III resulted in a 2.6fold rise of big ET-1 levels compared with controls, whereas concentrations of ET-1 did not differ from those in the presence of LPS or AT III alone. Cicaprost, a stable PGI2 analogue, affected neither the basal nor the AT III plus LPS-stimulated release of big ET-1 and ET-1. Nicardipin, an L-type calcium channel blocker, heparin and N-acetyl heparin, a heparin derivative devoid of AT III affinity, each antagonized completely the AT III-stimulated increase in big ET-1 and ET-1 levels. Staurosporin, an inhibitor of protein kinase C, and genistein, an inhibitor of tyrosine kinases, did not influence the AT III effects on endothelins. CONCLUSIONS: In ARDS, the well-known rise in plasma PGI2 in response to AT III obviously originates from non-pulmonary sources. PGI2 does not suppress the pulmonary ET-1 secretion; therefore, this mechanism seems not involved in the AT III-induced lung protection during septic ARDS. The AT III-mediated stimulation of the release of pulmonary endothelins is of potential pathophysiological relevance, because it may blunt the protective effects of AT III in ARDS. In the intact rat lung, this stimulatory effect of AT III is mediated neither by protein kinase C nor by tyrosine kinases. Moreover, the observed effect of AT III on pulmonary endothelins is based on calcium influx through L-type calcium channels and depends on the intracellular calcium activity. The equipotency of heparin and N-acetyl heparin in inhibiting the AT III action demonstrates that direct binding of AT III is not essential for the blocking effect of heparins. This fact points to additional involvement of an IP3-dependent intracellular calcium release.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS) est la forme la plus sévère d'agression alvéolaire aiguë (ALI) Il est caractérisé par un dommage alvéolaire diffus suivi d'une phase de réparation nécessaire à la guérison. Bien que les fibroblastes pulmonaires soient des acteurs essentiels de cette réparation, leurs caractéristiques et leurs fonctions restent mal connues chez l'homme au cours des ALI/ARDS. L’hypothèse défendue par cette thèse est qu’une réparation alvéolaire harmonieuse nécessite un recrutement adapté des fibroblastes et de leur précurseur, les fibrocytes, vers le poumon, ainsi qu' une fine régulation de leurs fonctions par l'environnement inflammatoire de l'alvéole. Les principaux résultats de nos travaux ont permis : 1) d’établir que le liquide de lavage alvéolaire (LBA) recueilli lors des ALI/ARDS stimule la production de facteurs de réparation épithéliaux comme l'Hepatocyte Growth Factor (HGF) et le Keratinocyte Growth Factor (KGF) par les fibroblastes. Cette production est principalement induite par l'IL-1ß via une boucle autocrine COX2/PGE2. 2) de montrer que les fibroblastes alvéolaires cultivés à partir des LBA d'ALI/ARDS présentent un phénotype activé, caractérisé par une production augmentée de collagène 1 et une capacité de migration majorée. La détection de fibroblastes dans les cultures de cellules du LBA est associée à une diminution des marqueurs de l'inflammation et à une réduction de la durée de ventilation des patients concernés. 3) D’analyser l’effet des LBA d'ALI/ARDS sur la migration des fibroblastes et de monter l’existence d’un équilibre entre activation et inhibition de la migration via une modulation de le voie du PDGF. La forme soluble du récepteur a au PDGF (PDGF-sRa) est un des inhibiteurs présent dans le LBA. Une augmentation de la capacité chimiotactique des LBA de patients en ALI/ARDS est associée à une augmentation de la mortalité.4) De démontrer la présence de fibrocytes, précurseurs mésenchymateux circulants d'origine hématopoïétique, dans les LBA de patients en ALI/ARDS et de mettre en évidence que leur recrutement excessif, est associé à un mauvais pronostic. Ainsi, après ajustement sur les covariables cliniques et biologiques (modèle de COX), un pourcentage de fibrocyte supérieur à 6% de la population cellulaire totale du LBA est associé à une durée de ventilation prolongée et à une mortalité augmentée. L’ensemble de ces travaux démontrent pour la première fois que les fibroblastes et les fibrocytes sont directement associés au pronostic lors des ALI/ARDS, que leur rôle est indispensable à la guérison mais que leur recrutement excessif pourrait impacter défavorablement le pronostic des patients. Les données physiopathologiques obtenues pourraient contribuer à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et à proposer de nouveaux marqueurs biologiques dans la prise en charge des ALI/ARDS / Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is the most severe form of Acute Lung Injury (ALI) and is characterized by diffuse alveolar damage followed by a phase of alveolar repair necessary to recovery. Although lung fibroblasts are key players in this repair process, their characteristics and functions remain poorly understood in humans during ALI/ARDS. The hypothesis of our studies was that effective alveolar repair requires a regulated recruitment of fibroblasts and fibrocytes (circulating mesenchymal precursors of hematopoietic origin) to the lung, as well as a tight regulation of their functions by the alveolar inflammatory environment. The main results of our works have shown that: 1) The alveolar lavage fluid (BAL) from ALI/ARDS patients stimulated the production of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and Keratinocyte Growth Factor (KGF) by fibroblasts, both of which were involved in epithelial repair. This production was mainly induced by IL-1ß via an autocrine COX2/PGE2 dependant loop. 2) The alveolar fibroblasts cultured from BAL fluids of ALI/ARDS patients demonstrated an activated phenotype, characterized by an increase of both collagen 1 production and ability to migrate. A positive BAL fibroblast cell culture was associated with reduced markers of inflammation and reduced ventilation duration of ALI/ARDS patients. 3) BAL fluids from ALI/ARDS patients modulated fibroblast migration. This effect was related to a balance between activation and inhibition of migration involving the PDGF signaling pathway. The soluble form of the PDGF a receptor (PDGF-sRa) participated in the BAL inhibitory chemotactic activity. An increased chemotactic ability of BAL from ALI/ARDS patients was associated with higher mortality. 4) Excessive recruitment of fibrocytes is associated with poor prognosis. After adjustment of clinical and biological covariates (Cox model), a percentage of fibrocytes higher than 6% of total BAL cells is associated with a prolonged ventilation duration and an increased mortality. Taken together, our works demonstrate for the first time that fibroblasts and fibrocytes are directly associated with prognosis in ALI/ARDS. Fibroblasts are essential to lung healing, but their excessive recruitment may have a negative impact on prognosis. The data presented in this thesis may help identify new therapeutic targets and suggest new biomarkers to consider in the management of ALI/ARDS

Bei Patienten mit ARDS führt eine selektive pulmonale Vasodilatation durch inhaltives NO (iNO) zu einer Shuntreduktion. Die zusätzliche Gabe eines selektiven pulmonalen Vasokonstriktors führt zu einer additiven Verbesserung der Oxygenierung. Die Anzahl der NO-Responder ist bei vorliegender Sepsis reduziert. Es ist bekannt, dass hemoglobin based oxygen carriers (HBOC) durch NO-Scavenging einen pulmonalarteriellen Druckanstieg bewirken und dass dieser Effekt durch iNO antagonisierbar ist. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine generalisierte Vasokonstriktion durch ein HBOC die Effektivität einer iNO-Therapie in einem Modell von ARDS mit LPS-induziertem Schock erhöht. Hierzu wurde bei 40 narkotisierten und instrumentierten Ratten mittels VILI und alveolärer Lavage ein stabiles ARDS etabliert und anschließend 1,5mg/kg LPS i.v. verabreicht. Es wurden 4 Versuchsgruppen gebildet: 1) und 3) erhielten 5ml/h HES10%, 2) und 4) 5ml/h Hämoglobin-glutamer 200 (Oxyglobin HBOC 301), 3) und 4) erhielten anschließend iNO. Die bekannten hämodynamischen Effekte eines HBOC und die Reduktion dieses Blutdruckanstiegs durch iNO wurden erstmals im ARDS mit LPS-induziertem Schock nachgewiesen. Zum Versuchsende zeigte keine Gruppe eine signifikante Änderung des MAP im Vergleich zum Ausgangspunkt. Bei alleiniger iNO-Therapie fiel der RVP (36,2 [30,0; 41,1] vs. 30,6mmHg [18,4; 36,3], p<0,05) und der PaO2 stieg von 82,6 [65,1; 107,3] auf 176,5mmHg [89,4; 207,5] (p<0,05). Die Kombination aus HBOC und iNO zeigte einen nicht signifikanten Abfall des RVP (32,8mmHg [28,5; 47,2] vs. 29,4mmHg [17,6; 49,1]) und Anstieg des PaO2 (65,76mmHg [61,0; 86,6] vs. 86,8mmHg [54,2; 203,0]). Es ergab sich kein additiver Effekt auf die Oxygenierung, wie er für pulmonale Vasokonstriktoren beschrieben ist. Eine Ursache dafür könnte die hohe endogene NO-Produktion nach LPSGabe sein, sodass die NO-Scavanging Kapazität im kombinierten Modell nicht ausreicht. Zukünftig sollte untersucht werden, ob dieser Effekt mit einer höheren Dosierung des HBOC erreichbar ist.