Das Akute Lungenversagen stellt ein schweres Krankheitsbild dar. Wir führten eine retrospektive Analyse an 25 Patienten durch, die einer Extrakorporalen Membranoxygenierung aufgrund eines akuten Lungenversagens zugeführt wurden. Allgemeine und ARDS-spezifische Kriterien und die Schwere des ARDS schienen keinen Einfluss auf einen Therapieerfolg zu haben. Die Mehrzahl der nicht-überlebenden Patienten verstarb an einem Multiorganversagen und nicht an einer Hypoxämie. / Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe lung disease. We conducted a retrospective analysis of 25 patients, who recieved extracorporal membrane oxygenation for acute respiratory distress syndrome. Common and ARDS-specific criteria, and the severity of ARDS seemed to have no influence on the outcome.The majority of nonsurvivors among ECMO patients died from multi-organ-failure and not from hypoxemia. Mortality was high, but was comparable to other centers.

Das Krankheitsbild des schweren akuten Lungenversagens wurde erstmals in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts beschrieben. Initial als relativ seltene Erkrankung angese¬hen, zeigen neuere Untersuchungen eine sehr viel größere Inzidenz. Die Letalität ist mit ca. 40% nach wie vor sehr hoch und die Therapie des ARDS stellt eine komplexe inten¬sivmedizinische Herausforderung dar. Die Patienten profitieren daher von einer frühzei¬tigen Verlegung in ein Behandlungszent¬rum. Die vorliegende Arbeit untersucht in einer retrospektiven Kohortenstudie die Transporte von Patienten mit schwerem Lungenver¬sagen hinsichtlich Sicherheit, auftretender Komplikatio¬nen und den Auswirkungen des Transportes auf die Morbidität und Letalität. Über einen Zeit¬raum von 10 Jahren wurden insgesamt 187 Patiententransporte in die Untersuchung eingeschlos¬sen. Im Untersu¬chungszeitraum nahm die Zahl der luftgebundenen Transporte deut¬lich zu. Damit ver¬bunden war eine erhebliche Reduktion der Transportzeiten. Es fand sich ein signifikan¬ter Zu¬sammenhang sowohl zwischen der Transportdauer als auch der Transportdistanz und der Häu¬figkeit von Komplikationen. Die auffälligste Veränderung im Transportver¬lauf war eine signifi¬kante Erhöhung des PEEP und eine damit verbundene Verbes¬se¬rung der Oxygenie¬rung. Durch Wahl des optimalen PEEP-Niveaus und den Einsatz von NO gelang es häufig den Gasaustausch zu verbessern, so dass der Einsatz der mobi¬len ECMO-Einheit auf wenige Aus¬nahmefälle be¬schränkt blieb. Die vorliegende Unter¬suchung zeigt, dass Transporte von Patienten mit ARDS auch über große Entfer¬nungen sicher durchgeführt werden können und die deutlich höheren Überlebensraten, die in spezialisierten ARDS-Behandlungszentren erreicht werden, rechtfertigen die po¬tentiel¬len Risiken und Gefahren, die mit einem Transport dieser kritisch kranken Pati¬enten verbunden sind.

The assessment of the lung weight in vivo is possible with the quantitative computer tomography (qCT) analysis. Especially in acute lung injury (ALI) the knowledge of the lung weight can help to identify the etiology of lung-dysfunction. The current definition of ALI is orientating on parameters such as impaired oxygenation or radiological opacifications. With this definition a heterogeneous group is captured. There might be dysfunction of the lung due to atelectasis or due to edema, both leading to impaired oxygenation. For the clinician it is important to differentiate between atelectasis and edema. For example, in patients with edematous lungs the clinician is focusing on prevention of secondary lung injury whereas in atelectasis the clinician is targeting a more aggressive treatment. The method of qCT has the potential to differentiate atelectasis from edema and could thus provide valuable information for managing trauma patients fulfilling commonly used criteria for ALI. So far a reference value for normal lung weights in ventilated patients is not available. In recent studies the lung weights of ALI-Patients where compared to healthy spontaneous breathing patients. Effects of a positive end expiratory pressure ventilation (PEEP) or possible influence of intravenous fluid substitution were ignored. The aim of this work was define a reference value of normal lung-weights in ventilated trauma patients. To reveal possible effects of PEEP or intravenous fluid substitution on the lung weight we provided a comparison group of spontaneous breathing trauma patients. In this prospective observational study CTs of trauma patients with normal lungs who underwent emergency CT were selected and two subgroups formed for spontaneous breathing (n = 31) and mechanically ventilated patients (n = 44). The decision whether a lung was normal was based on independent reviewers of the CT images. The arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen (PaO2/FiO2) had to be greater than 400mmHg. Demographic data, ventilation and clinical parameters of each patient where obtained from the patient data management system. In demographic data mechanically ventilated patients did not differ from the spontaneous breathing patients (only significant variation in sex, with a higher male proportion in the ventilated group). Mechanically ventilated patients were ventilated with PEEP of 10 mmHg at the time of the CT acquisition. The PaO2/FiO2 ratio was 550  74 mmHg. Mechanically ventilated patients received significant more intravenous fluid substitution (p = 0.02). The lung weight in mechanically ventilated patients was 873  124 g Standard deviation (SD), in spontaneous breathing patients 866  169 g SD. The validity of our method was reviewed by placing a water filled plastic bottle next to the thorax. The mass was calculated in two ways: by quantitative computed tomography and by the volumetric mass density of water. A deviation of 2% could be shown Our results suggest that lung weights of mechanically ventilated patients with normal lungs do not differ from those of other with normal lungs (Gattinoni 2006, Puybasset 2000). In conclusion, a moderate PEEP neither a moderate intravenous fluid substitution do not affect the lung weight. The lung weights assessed in this work can be used as reference values, especially, for the group of the trauma-associated ALI. With these results it is possible to identify pathological lung weights. Furthermore it gives a tool in identifying the etiology of ALI and therefore it helps the clinician in making the right therapeutic decisions.

Obwohl die künstliche bzw. mechanische Beatmung bei der Therapie von ALI / ARDS eine wichtige und bedeutende Rolle spielt, kann sie selbst eine akute Lungen-schädigung auslösen oder bestehende pulmonale Beeinträchtigungen verstärken. Zentraler Schädigungsmechanismus ist die alveoläre Überdehnung durch hohe Ti-dalvolumina. Selbst bei der Anwendung kleiner, protektiver Tidalvolumina in Lungen mit einem nur geringen Anteil belüfteter Alveolen kann es in diesen zu alveolärer Überdehnung kommen. Diese Überdehnung führt einerseits zu mechanisch induzier-te Apoptose sowie Nekrose und andererseits zu einer mechanisch induzierten Ver-änderung der Mediatorenfreisetzung hin zu einem pro-inflammatorischen Muster. Da der Transkriptionsfaktor NF-κB zahlreiche Mediatoren aktiviert bzw. von ihnen beeinf-lusst werden kann, nimmt er in diesem Geschehen eine ganz besondere Schlüssel-position ein. In der vorliegenden Arbeit wird der Hypothese nachgegangen, ob die NF-κB-Aktivierung bei der mechanischen Dehnung und dem daraus resultierenden inflam-matorischen Verhalten von pulmonalen Strukturzellen verändert wird und in wie weit ein Zusammenhang zwischen Dehnung, Zellschädigung und NF-κB besteht. Dafür wurden sowohl frisch isolierte alveoläre Ratten-Typ-II Zellen, Zellen der hu-man-alveolaren Epithelzelllinie A549 sowie Lungen- Fibroblasten der Zell-Linie Wi 38 untersucht. Alle drei Zellarten wurden auf einem speziellen elastischen Silikonboden von 6er-Well-Platten inkubiert, wo sie mit Hilfe des Flexercell-Stretch-Gerätes (FX 3000) als Zellmonolayer equibiaxial für 24 Stunden gedehnt wurden. Auch die zeitliche Abhängigkeit der NF-κB-Expression von der mechanischen Deh-nung wurde untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass ein Zusammenhang zwischen NF-κB-Aktivierung, Zellschädigung und mechanischer Dehnung existiert. Wobei bei unter-schiedlichen Zellarten auch variierende Ergebnisse beobachtet werden konnten. Im Zusammenhang mit anderen aus unserer Forschungsgruppe und in der Literatur stammenden Erkenntnissen konnte so eine Verknüpfung zwischen NF-κB-Aktivierung, Zytokinfreisetzung und inflammatorischer pulmonaler Reaktion nachge-wiesen werden.

Das akute Lungenversagen (Adult Respiratory Distress Syndrome: ARDS) stellt ein in der Intensivmedizin häufig auftretendes Krankheitsbild dar und weist trotz intensiver Bemühungen nach wie vor eine hohe Letalität auf. Ein wichtiger pathophysiologischer Faktor bei der mit dem ARDS verbundenen schweren Gasaustauschstörung ist der intrapulmonale Rechts-links-Shunt mit daraus resultierender Abnahme des Oxygenierungsindex. Um therapeutisch eine Verbesserung der Oxygenierung zu erreichen, wurde unter anderem von Gallart et al. ein Konzept entwickelt, bei dem durch den kombinierten Einsatz eines intravenös gegebenen pulmonalen Vasokonstriktors (Almitrine) und eines inhalativ gegebenen pulmonalen Vasodilatators (inhalatives Stickstoffmonoxid: iNO) die Shuntfraktion verkleinert wird (Gallart et al. 1998). Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Kombination von iNO mit der intravenösen Gabe von zellfreiem Hämoglobin (Hemoglobin Based Oxygen Carrier, HBOC) als Vasokonstriktor am Tiermodell des akuten Lungenversagens hinsichtlich hämodynamischer Parameter und der arteriellen Oxygenierung untersucht. Die Ergebnisse wurden verglichen mit einer zweiten Versuchsgruppe, in der die Tiere lediglich iNO und Hydroxyethylstärke als Kontrollsubstanz erhielten. In Pilotversuchen wurden dafür ein Tiermodell des akuten Lungenversagens etabliert und die Auswirkungen der Gabe von HBOC bei vorbestehendem Lungenschaden untersucht. Anhand der durchgeführten Versuche konnte gezeigt werden, dass sich durch die HBOC-Gabe sowohl der systemische als auch der pulmonalarterielle Blutdruck signifikant erhöhte. Durch die zusätzliche Gabe von iNO ließ sich dieser Effekt antagonisieren. Ein additiver Effekt auf die arterielle Oxygenierung durch den kombinierten Einsatz von HBOC und iNO -im Vergleich zur alleinigen Gabe von iNO- war nachweisbar, die Unterschiede waren jedoch nicht signifikant. Weitere Untersuchungen werden zeigen müssen, ob sich dieser Effekt bei größerer Fallzahl als signifikant erweist, oder ob dieser tatsächlich nicht vorhanden sein sollte.

Das Krankheitsbild des schweren akuten Lungenversagens wurde erstmals in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts beschrieben. Initial als relativ seltene Erkrankung angese¬hen, zeigen neuere Untersuchungen eine sehr viel größere Inzidenz. Die Letalität ist mit ca. 40% nach wie vor sehr hoch und die Therapie des ARDS stellt eine komplexe inten¬sivmedizinische Herausforderung dar. Die Patienten profitieren daher von einer frühzei¬tigen Verlegung in ein Behandlungszent¬rum. Die vorliegende Arbeit untersucht in einer retrospektiven Kohortenstudie die Transporte von Patienten mit schwerem Lungenver¬sagen hinsichtlich Sicherheit, auftretender Komplikatio¬nen und den Auswirkungen des Transportes auf die Morbidität und Letalität. Über einen Zeit¬raum von 10 Jahren wurden insgesamt 187 Patiententransporte in die Untersuchung eingeschlos¬sen. Im Untersu¬chungszeitraum nahm die Zahl der luftgebundenen Transporte deut¬lich zu. Damit ver¬bunden war eine erhebliche Reduktion der Transportzeiten. Es fand sich ein signifikan¬ter Zu¬sammenhang sowohl zwischen der Transportdauer als auch der Transportdistanz und der Häu¬figkeit von Komplikationen. Die auffälligste Veränderung im Transportver¬lauf war eine signifi¬kante Erhöhung des PEEP und eine damit verbundene Verbes¬se¬rung der Oxygenie¬rung. Durch Wahl des optimalen PEEP-Niveaus und den Einsatz von NO gelang es häufig den Gasaustausch zu verbessern, so dass der Einsatz der mobi¬len ECMO-Einheit auf wenige Aus¬nahmefälle be¬schränkt blieb. Die vorliegende Unter¬suchung zeigt, dass Transporte von Patienten mit ARDS auch über große Entfer¬nungen sicher durchgeführt werden können und die deutlich höheren Überlebensraten, die in spezialisierten ARDS-Behandlungszentren erreicht werden, rechtfertigen die po¬tentiel¬len Risiken und Gefahren, die mit einem Transport dieser kritisch kranken Pati¬enten verbunden sind.:1 Einleitung 7 1.1 Das akute Lungenversagen 7 1.1.1 Definition und auslösende Ursachen 7 1.1.2 Pathophysiologie 8 1.1.3 Therapie des ARDS 9 1.1.4 Epidemiologie des ARDS 11 1.2 Transport von Intensivpatienten 12 1.1.1 Risiken und Gefahren beim Transport von Intensivpatienten 12 1.1.2 Besonderheiten beim Transport von ARDS Patienten 13 1.1.3 Transportmittel 15 1.3 Ziele der Untersuchung 16 2 Methodik 17 2.1 Patientenauswahl 17 2.2 Organisation und Durchführung des Patiententransportes 17 2.3 Datenerhebung 20 2.4 Statistik 22 3 Ergebnisse 24 3.1 Patientencharakteristik zum Zeitpunkt der ersten Kontaktaufnahme 24 3.2 Transportbeschreibung 27 3.3 Verlauf der Vitalparameter 31 3.3.1 Beatmungsparameter 31 3.3.2 Oxygenierung und Gasaustausch 33 3.3.3 Hämodynamik 36 3.4 Transportkomplikationen 37 3.5 Weiterer Krankheitsverlauf nach Aufnahme 42 4 Diskussion 43 4.1 Sicherheit der Transporte von Patienten mit ARDS 43 4.2 Boden- oder luftgebundener Transport? 46 4.3 Transport unter extrakorporaler Membranoxygenierung 48 4.4 Veränderung der Vitalparameter während des Transportes 52 4.5 Schlussbetrachtung 54 5 Zusammenfassung 57 6 Literaturverzeichnis 60

The assessment of the lung weight in vivo is possible with the quantitative computer tomography (qCT) analysis. Especially in acute lung injury (ALI) the knowledge of the lung weight can help to identify the etiology of lung-dysfunction. The current definition of ALI is orientating on parameters such as impaired oxygenation or radiological opacifications. With this definition a heterogeneous group is captured. There might be dysfunction of the lung due to atelectasis or due to edema, both leading to impaired oxygenation. For the clinician it is important to differentiate between atelectasis and edema. For example, in patients with edematous lungs the clinician is focusing on prevention of secondary lung injury whereas in atelectasis the clinician is targeting a more aggressive treatment. The method of qCT has the potential to differentiate atelectasis from edema and could thus provide valuable information for managing trauma patients fulfilling commonly used criteria for ALI. So far a reference value for normal lung weights in ventilated patients is not available. In recent studies the lung weights of ALI-Patients where compared to healthy spontaneous breathing patients. Effects of a positive end expiratory pressure ventilation (PEEP) or possible influence of intravenous fluid substitution were ignored. The aim of this work was define a reference value of normal lung-weights in ventilated trauma patients. To reveal possible effects of PEEP or intravenous fluid substitution on the lung weight we provided a comparison group of spontaneous breathing trauma patients. In this prospective observational study CTs of trauma patients with normal lungs who underwent emergency CT were selected and two subgroups formed for spontaneous breathing (n = 31) and mechanically ventilated patients (n = 44). The decision whether a lung was normal was based on independent reviewers of the CT images. The arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen (PaO2/FiO2) had to be greater than 400mmHg. Demographic data, ventilation and clinical parameters of each patient where obtained from the patient data management system. In demographic data mechanically ventilated patients did not differ from the spontaneous breathing patients (only significant variation in sex, with a higher male proportion in the ventilated group). Mechanically ventilated patients were ventilated with PEEP of 10 mmHg at the time of the CT acquisition. The PaO2/FiO2 ratio was 550  74 mmHg. Mechanically ventilated patients received significant more intravenous fluid substitution (p = 0.02). The lung weight in mechanically ventilated patients was 873  124 g Standard deviation (SD), in spontaneous breathing patients 866  169 g SD. The validity of our method was reviewed by placing a water filled plastic bottle next to the thorax. The mass was calculated in two ways: by quantitative computed tomography and by the volumetric mass density of water. A deviation of 2% could be shown Our results suggest that lung weights of mechanically ventilated patients with normal lungs do not differ from those of other with normal lungs (Gattinoni 2006, Puybasset 2000). In conclusion, a moderate PEEP neither a moderate intravenous fluid substitution do not affect the lung weight. The lung weights assessed in this work can be used as reference values, especially, for the group of the trauma-associated ALI. With these results it is possible to identify pathological lung weights. Furthermore it gives a tool in identifying the etiology of ALI and therefore it helps the clinician in making the right therapeutic decisions.:Bibliografische Beschreibung 3 Abkürzungsverzeichnis 4 Einleitung 6 Gewichtsbestimmungen in der Medizin 6 Quantitative Computertomographie (qCT): Volumen- und Massebestimmung 7 Klinische Anwendung von Analysen des Lungengewichtes 9 Zielsetzung 11 Patienten und Methoden 12 Maschinell beatmete Patienten (maschinell B.) 12 Spontan atmende Patienten (spontan A.) 14 CT-Untersuchung 14 Quantitative CT-Analyse: Segmentierung der CT-Bilder 15 Validierung der Methodik 18 Auswertung der ROI 18 Statistische Analyse 19 Ergebnisse 21 Demographische Daten 21 Ergebnisse der Lungengewichtsanalyse 25 Ergebnisse der Validierung 28 Diskussion 30 Ausblick 40 Zusammenfassung / Abstract 41 Literaturverzeichnis 46

Die Durchführung einer maschinellen Beatmungstherapie im Rahmen eines akuten Lungenversagens birgt die Gefahr potenzieller Nebenwirkungen und Komplikationen. Oberste Priorität ist, die Lunge durch die maschinelle Beatmung nicht zusätzlich zu schädigen und einen beatmungs-induzierten/-assoziierten Lungenschaden (VILI/VALI) zu vermeiden. Forschungsergebnisse konnten zeigen, dass Beatmungsstrategien mit niedrigem positivem endexspiratorischem Druck (PEEP) sowie hohen Tidalvolumina (VT) zu einer vermehrten Überdehnung der Alveolen sowie vermehrtem zyklischen Öffnen und Kollabieren instabiler Alveolarregionen führt, wodurch Scherkräfte entstehen, welche die Lunge schädigen. Dies kann den Verlauf der Erkrankung maßgeblich beeinflussen und zudem zu einer erhöhten Letalität führen. Uneinigkeit besteht weiterhin bezüglich der Wahl des für den individuellen Patienten adäquaten PEEP. So ermöglicht die Verwendung der ARDSnet-Tabelle zwar eine unkomplizierte bettseitige Auswahl des PEEP anhand der erforderlichen inspiratorischen Sauerstoffkonzentration, berücksichtigt jedoch nicht die individuellen atemmechanischen Gegebenheiten. Verfahren zur bettseitigen Ermittlung individueller krankheitsspezifischer und atemmechanischer Charakteristika sind deutlich aufwendiger und bedürfen eines hohen Maßes an praktischer Erfahrung. In der hier vorliegenden Studie wurde ein tierexperimenteller Langzeitversuch (24 h) mit Auslösung eines akuten Lungenversagens (ARDS) durch ein Salzsäure-Aspirationsmodell am Schwein durchgeführt. Es erfolgte der randomisierte Vergleich dreier Beatmungsstrategien: ARDS-low-PEEP-Tabelle (ARDSnet-Gruppe), Open Lung Concept (OLC-Gruppe) sowie Elektroimpedanztomographie (EIT-Gruppe), zur Findung der optimalen Beatmungsstrategie im Rahmen eines akuten Lungenversagens. Die Versuchsreihe wurde durch die Tierschutzbehörde der Landesdirektion Leipzig nach §8 des Tierschutzgesetztes (Aktenzeichen TVV 35/11) genehmigt und in der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig durchgeführt.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungs- und Akronymverzeichnis 1 Einführung in die Thematik 1.1 Einleitung 1.2 Das akute Lungenversagen - Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) - Definition und Pathophysiologie 1.3 Salzsäure-Aspiration als ARDS-Modell 1.4 Dynamische Parameter der Atemmechanik und deren Bedeutung im ARD 1.4.1 Bedeutung der Compliance und ihre Messung 1.4.2 Driving Pressure (∆p) 1.5 Maschinelle Beatmung 1.6 Verglichene Beatmungsstrategien 1.6.1 ARDSnetwork Protokoll (ARDSnet-Gruppe) 1.6.2 Open Lung Concept (OLC-Gruppe) 1.6.3 Elektroimpedanztomographie (EIT-Gruppe) 1.7 Quantitative Auswertung der Computertomographie (CT) - Tidale Rekrutierung 2 Zielstellung 3 Publikationsmanuskript 4 Zusammenfassung der Arbeit 5 Ergänzendes Material 6 Literaturverzeichnis 7 Darstellung des eigenen Beitrags 8 Selbstständigkeitserklärung 9 Teilnahmebescheinigung der Vorlesung: „Gute wissenschaftliche Praxis“ an der medizinischen Fakultät der Universität Leipzig 10 Curriculum Vitae - Lebenslauf 11 Publikationen 12 Danksagung

Obwohl die künstliche bzw. mechanische Beatmung bei der Therapie von ALI / ARDS eine wichtige und bedeutende Rolle spielt, kann sie selbst eine akute Lungen-schädigung auslösen oder bestehende pulmonale Beeinträchtigungen verstärken. Zentraler Schädigungsmechanismus ist die alveoläre Überdehnung durch hohe Ti-dalvolumina. Selbst bei der Anwendung kleiner, protektiver Tidalvolumina in Lungen mit einem nur geringen Anteil belüfteter Alveolen kann es in diesen zu alveolärer Überdehnung kommen. Diese Überdehnung führt einerseits zu mechanisch induzier-te Apoptose sowie Nekrose und andererseits zu einer mechanisch induzierten Ver-änderung der Mediatorenfreisetzung hin zu einem pro-inflammatorischen Muster. Da der Transkriptionsfaktor NF-κB zahlreiche Mediatoren aktiviert bzw. von ihnen beeinf-lusst werden kann, nimmt er in diesem Geschehen eine ganz besondere Schlüssel-position ein. In der vorliegenden Arbeit wird der Hypothese nachgegangen, ob die NF-κB-Aktivierung bei der mechanischen Dehnung und dem daraus resultierenden inflam-matorischen Verhalten von pulmonalen Strukturzellen verändert wird und in wie weit ein Zusammenhang zwischen Dehnung, Zellschädigung und NF-κB besteht. Dafür wurden sowohl frisch isolierte alveoläre Ratten-Typ-II Zellen, Zellen der hu-man-alveolaren Epithelzelllinie A549 sowie Lungen- Fibroblasten der Zell-Linie Wi 38 untersucht. Alle drei Zellarten wurden auf einem speziellen elastischen Silikonboden von 6er-Well-Platten inkubiert, wo sie mit Hilfe des Flexercell-Stretch-Gerätes (FX 3000) als Zellmonolayer equibiaxial für 24 Stunden gedehnt wurden. Auch die zeitliche Abhängigkeit der NF-κB-Expression von der mechanischen Deh-nung wurde untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass ein Zusammenhang zwischen NF-κB-Aktivierung, Zellschädigung und mechanischer Dehnung existiert. Wobei bei unter-schiedlichen Zellarten auch variierende Ergebnisse beobachtet werden konnten. Im Zusammenhang mit anderen aus unserer Forschungsgruppe und in der Literatur stammenden Erkenntnissen konnte so eine Verknüpfung zwischen NF-κB-Aktivierung, Zytokinfreisetzung und inflammatorischer pulmonaler Reaktion nachge-wiesen werden.

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