Das extravaskuläre Lungenwasser (EVLW) bezeichnet eine Akkumulation extravaskulärer Flüssigkeit im Lungengewebe und ist charakteristisch für das akute Lungenversagen (ALI/ARDS). Die bettseitige Messung des EVLWs eröffnet dem Kliniker die Möglichkeit einer frühzeitigen Detektion und Quantifizierung eines Lungenödems. Neben gravimetrischen und bildgebenden Methoden ist das transpulmonale Thermodilutionsverfahren ein bettseitiges Verfahren zur EVLW Bestimmung. Das transpulmonale Thermodilutionsverfahren findet entweder als Doppel- oder als Einzelindikatorverfahren Anwendung. Das Einzelindikatorverfahren ist aufgrund der einfacheren und kosteneffektiveren Handhabung zu einer weitverbreiteten Methode geworden. Trotz guter Validierung an einer Vielzahl von alternativen Methoden zur EVLW Messung ist die Einzelindikatormethode nicht vollends etabliert. Daher bedarf es der Überprüfung der Zuverlässigkeit der EVLW Bestimmung durch das Einzelindikator-Thermodilutionsverfahren anhand anderer Methoden, die zur Quantifizierung von Lungenödemen eingesetzt werden können. Diese Arbeit ist Teil eines interdisziplinären Forschungsprojektes der veterinär- und humanmedizinischen Fakultäten der Universität Leipzig zur Quantifizierung eines durch Applikation des alpha2-Rezeptotagonisten Xylazin induzierten Lungenschadens im Großtiermodell der Spezies Schaf. Neben der quantitativen Computertomographie (qCT) wurde das Einzelindikator-Thermo¬dilutions¬verfahren zur Quantifizierung eines möglichen Lungenödems eingesetzt. Hierfür wurden 16 Versuchsschafe narkotisiert und maschinell beatmet. In zwei Experimenten wurde niedrig dosiertes Xylazin (0,15 mg/kg) und in einem dritten Experiment hoch dosiertes Xylazin (0,3 mg/kg) intravenös verabreicht. Alle drei Versuchsabschnitte wurden in denselben Tieren mit jeweils mindestens 8 Wochen Zeitabstand durchgeführt. Vor und wiederholt nach der Xylazinapplikation wurden mittels qCT das Gesamtlungengewicht (MLunge) und das Gesamtlungenvolumen (VLunge), sowie mittels Einzelindikatorverfahren das EVLW bestimmt. Für die Auswertung wurde auch der auf das Körpergewicht bezogene EVLW Index (EVLWI) verwendet. In allen drei Versuchsabschnitten stiegen nach Xylazinapplikation MLunge und EVLWI an, VLunge hingegen sank erheblich ab. Der EVLWI Anstieg erreichte nach Xylazingabe nicht die Schwellenwerte für das akute Lungenversagen, sondern war vereinbar mit einem gering bis mäßig ausgeprägten Lungenödem. Die CT-basierten Parameter bestätigten dies. Vielmehr konnte mit der qCT der Nachweis von Atelektasen als wesentliche Ursache der Belüftungsstörung nachgewiesen werden. Die EVLW Messung ermöglichte darüber hinaus die Differenzierung zwischen einem mäßigen und einem ausgeprägten Lungenödem. Die vorliegende Arbeit zeigte weiterhin, dass das EVLW mit dem simultan mittels qCT bestimmten Parameter MLunge korrelierte. Für die vorliegende Xylazin-induzierten Lungenveränderung wies das Einzelindikator-Thermodilutionsverfahren jedoch bei der Überwachung von Veränderungen des EVLWs, d.h. im Sinne eines Verlaufsparameters, Schwächen auf. Zusammenfassend war die Detektion des erhöhten EVLWs nach Xylazinapplikation durch die Einzelindikator-Thermodilutionsmethode zum Nachweis und zur Quantifizierung und Differenzierung der Xylazin-induzierten Belüftungsstörung übereinstimmend mit den Ergebnissen der qCT gut möglich. Für die quantitative und differentialdiagnostische Beurteilung von CT Infiltraten ist das mittels Einzelindikator-Thermodilutionsverfahren bestimmte EVLW damit ein hilfreicher, bettseitig bestimmbarer Parameter.

The assessment of the lung weight in vivo is possible with the quantitative computer tomography (qCT) analysis. Especially in acute lung injury (ALI) the knowledge of the lung weight can help to identify the etiology of lung-dysfunction. The current definition of ALI is orientating on parameters such as impaired oxygenation or radiological opacifications. With this definition a heterogeneous group is captured. There might be dysfunction of the lung due to atelectasis or due to edema, both leading to impaired oxygenation. For the clinician it is important to differentiate between atelectasis and edema. For example, in patients with edematous lungs the clinician is focusing on prevention of secondary lung injury whereas in atelectasis the clinician is targeting a more aggressive treatment. The method of qCT has the potential to differentiate atelectasis from edema and could thus provide valuable information for managing trauma patients fulfilling commonly used criteria for ALI. So far a reference value for normal lung weights in ventilated patients is not available. In recent studies the lung weights of ALI-Patients where compared to healthy spontaneous breathing patients. Effects of a positive end expiratory pressure ventilation (PEEP) or possible influence of intravenous fluid substitution were ignored. The aim of this work was define a reference value of normal lung-weights in ventilated trauma patients. To reveal possible effects of PEEP or intravenous fluid substitution on the lung weight we provided a comparison group of spontaneous breathing trauma patients. In this prospective observational study CTs of trauma patients with normal lungs who underwent emergency CT were selected and two subgroups formed for spontaneous breathing (n = 31) and mechanically ventilated patients (n = 44). The decision whether a lung was normal was based on independent reviewers of the CT images. The arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen (PaO2/FiO2) had to be greater than 400mmHg. Demographic data, ventilation and clinical parameters of each patient where obtained from the patient data management system. In demographic data mechanically ventilated patients did not differ from the spontaneous breathing patients (only significant variation in sex, with a higher male proportion in the ventilated group). Mechanically ventilated patients were ventilated with PEEP of 10 mmHg at the time of the CT acquisition. The PaO2/FiO2 ratio was 550  74 mmHg. Mechanically ventilated patients received significant more intravenous fluid substitution (p = 0.02). The lung weight in mechanically ventilated patients was 873  124 g Standard deviation (SD), in spontaneous breathing patients 866  169 g SD. The validity of our method was reviewed by placing a water filled plastic bottle next to the thorax. The mass was calculated in two ways: by quantitative computed tomography and by the volumetric mass density of water. A deviation of 2% could be shown Our results suggest that lung weights of mechanically ventilated patients with normal lungs do not differ from those of other with normal lungs (Gattinoni 2006, Puybasset 2000). In conclusion, a moderate PEEP neither a moderate intravenous fluid substitution do not affect the lung weight. The lung weights assessed in this work can be used as reference values, especially, for the group of the trauma-associated ALI. With these results it is possible to identify pathological lung weights. Furthermore it gives a tool in identifying the etiology of ALI and therefore it helps the clinician in making the right therapeutic decisions.

The assessment of the lung weight in vivo is possible with the quantitative computer tomography (qCT) analysis. Especially in acute lung injury (ALI) the knowledge of the lung weight can help to identify the etiology of lung-dysfunction. The current definition of ALI is orientating on parameters such as impaired oxygenation or radiological opacifications. With this definition a heterogeneous group is captured. There might be dysfunction of the lung due to atelectasis or due to edema, both leading to impaired oxygenation. For the clinician it is important to differentiate between atelectasis and edema. For example, in patients with edematous lungs the clinician is focusing on prevention of secondary lung injury whereas in atelectasis the clinician is targeting a more aggressive treatment. The method of qCT has the potential to differentiate atelectasis from edema and could thus provide valuable information for managing trauma patients fulfilling commonly used criteria for ALI. So far a reference value for normal lung weights in ventilated patients is not available. In recent studies the lung weights of ALI-Patients where compared to healthy spontaneous breathing patients. Effects of a positive end expiratory pressure ventilation (PEEP) or possible influence of intravenous fluid substitution were ignored. The aim of this work was define a reference value of normal lung-weights in ventilated trauma patients. To reveal possible effects of PEEP or intravenous fluid substitution on the lung weight we provided a comparison group of spontaneous breathing trauma patients. In this prospective observational study CTs of trauma patients with normal lungs who underwent emergency CT were selected and two subgroups formed for spontaneous breathing (n = 31) and mechanically ventilated patients (n = 44). The decision whether a lung was normal was based on independent reviewers of the CT images. The arterial partial pressure of oxygen to fraction of inspired oxygen (PaO2/FiO2) had to be greater than 400mmHg. Demographic data, ventilation and clinical parameters of each patient where obtained from the patient data management system. In demographic data mechanically ventilated patients did not differ from the spontaneous breathing patients (only significant variation in sex, with a higher male proportion in the ventilated group). Mechanically ventilated patients were ventilated with PEEP of 10 mmHg at the time of the CT acquisition. The PaO2/FiO2 ratio was 550  74 mmHg. Mechanically ventilated patients received significant more intravenous fluid substitution (p = 0.02). The lung weight in mechanically ventilated patients was 873  124 g Standard deviation (SD), in spontaneous breathing patients 866  169 g SD. The validity of our method was reviewed by placing a water filled plastic bottle next to the thorax. The mass was calculated in two ways: by quantitative computed tomography and by the volumetric mass density of water. A deviation of 2% could be shown Our results suggest that lung weights of mechanically ventilated patients with normal lungs do not differ from those of other with normal lungs (Gattinoni 2006, Puybasset 2000). In conclusion, a moderate PEEP neither a moderate intravenous fluid substitution do not affect the lung weight. The lung weights assessed in this work can be used as reference values, especially, for the group of the trauma-associated ALI. With these results it is possible to identify pathological lung weights. Furthermore it gives a tool in identifying the etiology of ALI and therefore it helps the clinician in making the right therapeutic decisions.:Bibliografische Beschreibung 3 Abkürzungsverzeichnis 4 Einleitung 6 Gewichtsbestimmungen in der Medizin 6 Quantitative Computertomographie (qCT): Volumen- und Massebestimmung 7 Klinische Anwendung von Analysen des Lungengewichtes 9 Zielsetzung 11 Patienten und Methoden 12 Maschinell beatmete Patienten (maschinell B.) 12 Spontan atmende Patienten (spontan A.) 14 CT-Untersuchung 14 Quantitative CT-Analyse: Segmentierung der CT-Bilder 15 Validierung der Methodik 18 Auswertung der ROI 18 Statistische Analyse 19 Ergebnisse 21 Demographische Daten 21 Ergebnisse der Lungengewichtsanalyse 25 Ergebnisse der Validierung 28 Diskussion 30 Ausblick 40 Zusammenfassung / Abstract 41 Literaturverzeichnis 46

Das extravaskuläre Lungenwasser (EVLW) bezeichnet eine Akkumulation extravaskulärer Flüssigkeit im Lungengewebe und ist charakteristisch für das akute Lungenversagen (ALI/ARDS). Die bettseitige Messung des EVLWs eröffnet dem Kliniker die Möglichkeit einer frühzeitigen Detektion und Quantifizierung eines Lungenödems. Neben gravimetrischen und bildgebenden Methoden ist das transpulmonale Thermodilutionsverfahren ein bettseitiges Verfahren zur EVLW Bestimmung. Das transpulmonale Thermodilutionsverfahren findet entweder als Doppel- oder als Einzelindikatorverfahren Anwendung. Das Einzelindikatorverfahren ist aufgrund der einfacheren und kosteneffektiveren Handhabung zu einer weitverbreiteten Methode geworden. Trotz guter Validierung an einer Vielzahl von alternativen Methoden zur EVLW Messung ist die Einzelindikatormethode nicht vollends etabliert. Daher bedarf es der Überprüfung der Zuverlässigkeit der EVLW Bestimmung durch das Einzelindikator-Thermodilutionsverfahren anhand anderer Methoden, die zur Quantifizierung von Lungenödemen eingesetzt werden können. Diese Arbeit ist Teil eines interdisziplinären Forschungsprojektes der veterinär- und humanmedizinischen Fakultäten der Universität Leipzig zur Quantifizierung eines durch Applikation des alpha2-Rezeptotagonisten Xylazin induzierten Lungenschadens im Großtiermodell der Spezies Schaf. Neben der quantitativen Computertomographie (qCT) wurde das Einzelindikator-Thermo¬dilutions¬verfahren zur Quantifizierung eines möglichen Lungenödems eingesetzt. Hierfür wurden 16 Versuchsschafe narkotisiert und maschinell beatmet. In zwei Experimenten wurde niedrig dosiertes Xylazin (0,15 mg/kg) und in einem dritten Experiment hoch dosiertes Xylazin (0,3 mg/kg) intravenös verabreicht. Alle drei Versuchsabschnitte wurden in denselben Tieren mit jeweils mindestens 8 Wochen Zeitabstand durchgeführt. Vor und wiederholt nach der Xylazinapplikation wurden mittels qCT das Gesamtlungengewicht (MLunge) und das Gesamtlungenvolumen (VLunge), sowie mittels Einzelindikatorverfahren das EVLW bestimmt. Für die Auswertung wurde auch der auf das Körpergewicht bezogene EVLW Index (EVLWI) verwendet. In allen drei Versuchsabschnitten stiegen nach Xylazinapplikation MLunge und EVLWI an, VLunge hingegen sank erheblich ab. Der EVLWI Anstieg erreichte nach Xylazingabe nicht die Schwellenwerte für das akute Lungenversagen, sondern war vereinbar mit einem gering bis mäßig ausgeprägten Lungenödem. Die CT-basierten Parameter bestätigten dies. Vielmehr konnte mit der qCT der Nachweis von Atelektasen als wesentliche Ursache der Belüftungsstörung nachgewiesen werden. Die EVLW Messung ermöglichte darüber hinaus die Differenzierung zwischen einem mäßigen und einem ausgeprägten Lungenödem. Die vorliegende Arbeit zeigte weiterhin, dass das EVLW mit dem simultan mittels qCT bestimmten Parameter MLunge korrelierte. Für die vorliegende Xylazin-induzierten Lungenveränderung wies das Einzelindikator-Thermodilutionsverfahren jedoch bei der Überwachung von Veränderungen des EVLWs, d.h. im Sinne eines Verlaufsparameters, Schwächen auf. Zusammenfassend war die Detektion des erhöhten EVLWs nach Xylazinapplikation durch die Einzelindikator-Thermodilutionsmethode zum Nachweis und zur Quantifizierung und Differenzierung der Xylazin-induzierten Belüftungsstörung übereinstimmend mit den Ergebnissen der qCT gut möglich. Für die quantitative und differentialdiagnostische Beurteilung von CT Infiltraten ist das mittels Einzelindikator-Thermodilutionsverfahren bestimmte EVLW damit ein hilfreicher, bettseitig bestimmbarer Parameter.

Das Auftreten pulmonaler Belüftungsstörungen nach Injektion von Xylazin beim Schaf ist in der wissenschaftlichen Literatur an Einzeltieren beschrieben. Der dabei noch ausstehende Nachweis eines postulierten Lungenödems anhand objektiver Parameter in statistisch relevanter Anzahl wurde in der hier vorliegenden Arbeit angestrebt. Weiterhin wurden ein Einfluss der wiederholten Exposition und eine Dosisabhängigkeit überprüft. Zur Bearbeitung dieser Fragen wurden 16 weibliche Merinolandschafe dreimalig in einem Abstand von 8 Wochen untersucht. Nach Prämedikation mit Midazolam (0,25 mg/kg) und Sufentanil (0,6 µg/kg) erfolgte die Allgemeinanästhesie mit Propofol (5-10 mg/kg/h). Zu den ersten beiden Versuchsabschnitten wurde Xylazin in einer Dosis von 0,15 mg/kg, im dritten Versuchsdurchgang in Höhe von 0,3 mg/kg intravenös verabreicht. Jeweils 10 Minuten vor und 5, 15, 30 Minuten nach Applikation von Xylazin wurden computertomographische Untersuchungen durchgeführt. Mit Hilfe der quantitativen computertomographischen Analyse konnte das totale Lungengewicht, der Anteil nicht belüftetes Lungengewicht und das totale Lungenvolumen ermittelt werden. Zusätzlich wurden mittels arterieller Blutgasanalysen der arterielle Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxidpartialdruck bestimmt. In der dieser Arbeit zu Grunde liegenden Annahme nimmt im Falle eines Lungenödems das totale Lungengewicht bei konstantem Lungenvolumen zu. Eine Zunahme des totalen Lungengewichts war in allen drei Versuchsdurchgängen statitisch signifikant nachweisbar. Im Vergleich zu den Angaben in der Literatur wurden dabei jedoch keine Zunahmen in Höhe eines klinisch relevanten Lungenödems erreicht. Unerwartet konnte zusätzlich ein signifikanter Rückgang des totalen Lungenvolumens detektiert werden. Weiterhin waren bereits 5 Minuten nach Xylazininjektion bis zu einem Drittel des totalen Lungengewichts nicht belüftet. Diese pulmonalen Belüftungsstörungen nach Applikation von Xylazin beim Schaf wurden aufgrund der vorliegenden Ergebnisse nicht ausschließlich der Entstehung eines Lungenödems zugeordnet. Die detektierte Reduktion des totalen Lungenvolumens bei konstanter Beatmung kann nur durch Atelektasen begründet werden. Entsprechend dem Ausmaß der detektierten pulmonalen Reaktionen nach Xylazingabe wurden eine schwere Hypoxämie sowie eine Hyperkapnie festgestellt. Durch die mehrfache Exposition von Xylazin erfolgte der Nachweis der Wiederholbarkeit dieser Ergebnisse. Eine Dosisabhängigkeit des Ausprägungsgrades der pulmonalen Befunde hingegen konnte nicht statistisch signifikant bestätigt werden. Anhand der hier vorliegenden Ergebnisse muss die Ätiologie der pulmonalen Veränderungen nach Injektion von Xylazin beim Schaf neu durchdacht und in weiteren Studien verfolgt werden. Einflussfaktoren wie die Form der Applikation oder eine genetische Prädisposition gilt es in Zukunft zu analysieren. Neben der klinischen Anwendung von Xylazin sind die erarbeiteten Resultate relevant für humanmedizinische Fragestellungen in der Pulmologie. Dort sollte in der häufigen Verwendung des Schafes als Tiermodell in Hinblick auf mögliche Interaktionen mit den experimentellen Ergebnissen auf die Applikation von Xylazin verzichtet werden.

Quantitative computertomographische Studie zu den pulmonalen Auswirkungen intramuskulär applizierten Xylazins beim Schaf Einleitung. α2-Agonisten wie z.B. Xylazin werden in der veterinärmedizinischen Praxis häufig zur Se-dierung eingesetzt. Dabei ist für das Schaf eine besonders ausgeprägte Sensibilität gegenüber Xylazin nachgewiesen. Bisher nur unzureichend untersucht wurde der Einfluss der Applikationsform des α2-Agonisten Xylazin (intravenöse versus intramuskuläre Injektion) auf den Ausprägungsgrad der entste-henden Lungenveränderungen. Ziele der Untersuchungen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Xylazin-induzierten pulmonalen Reaktionen nach intramuskulärer Applikation zu quantifizieren und mit den Auswirkungen einer intrave-nösen Gabe beim Schaf zu vergleichen. Um wissenschaftlich konsequent zu arbeiten, wurde weiterhin die Wirkung der in Xylazin-Präparaten enthaltenen sonstigen Bestandteile untersucht. Material und Methode. Als Studientiere wurden sieben weibliche Schafe der Rasse Merinoland zwei-malig in einem Abstand von acht Wochen untersucht. Bei diesen Tieren handelte es sich um die Scha-fe, welche in einem vorausgegangenen Projekt zu den pulmonalen Wirkungen von intravenös appliziertem Xylazin in identischer Dosierung am deutlichsten reagiert hatten. Nach Prämedikation der Tiere mit Midazolam (0,25 mg/kg KM) und Sufentanil (0,6 µg/kg KM) wurde die Narkose mit Propofol aufrechterhalten (5-10 mg/kg KM/h). Nach abgeschlossener Instrumentierung wurden die Schafe in Rückenlage im Computertomographen positioniert und mit einer inspiratorischen Sauerstoffkonzentration von 100 Vol.-% beatmet. Zur Reduktion lagerungsbedingter Atelektasen wurde vor Versuchsbeginn ein Recruit¬ment¬ma¬nö¬ver (druckkontrollierte Beatmung, inspiratorischer Spitzendruck 60 cmH2O, PEEP 40 cmH2O, Atemfrequenz 10/min, Dauer zwei Minuten) durchgeführt. Nach abgeschlossenem Recruitmentmanöver wurden die Schafe bis zum Ende des Versuchsabschnittes volumenkontrolliert beatmet (Atemzugvolumen 8 ml/kg KM, PEEP 10 cmH2O, Adjustierung der Atemfrequenz, Ziel endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration etwa 4,5 Vol.-%). Im Versuchsabschnitt „i.m.“ wurde Xylazin intramuskulär in einer Dosierung von 0,3 mg/kg KM injiziert. 10 Minuten vor sowie 5, 15, 30 und 60 Minuten nach der Xylazin-Injektion wurden computertomographische Untersuchungen des Thorax durchgeführt. Im Versuchsabschnitt „Vehikel“ wurde den Schafen eine dem verwendeten Xylazin-Präparat analoge, jedoch Xylazin-freie Lösung intravenös appliziert (enthält 1 mg/ml des Konservierungsstoffs Methyl-para-hydroxybenzoat). Als Dosis wurde eine der Xylazin-Gabe entsprechende Dosis von 0,015 ml/kg KM gewählt. Zusätzlich wurde 45 Minuten nach Versuchsbeginn Xylazin® 2 % in einer Dosis von 0,3 mg/kg KM intravenös injiziert. Die computertomographischen Untersuchungen wurden 10 Minuten vor sowie 5, 15, 30 Minuten nach erfolgter Injektion des Vehikel-Präparates und 5 Minuten nach erfolgter Injektion von Xylazin® durchgeführt. Unter Anwendung der Extrapolationsmethode wurden mit der quantitativen computertomographischen Analyse jeweils das totale Lungenvolumen (Vtot), das totale Lungengewicht (Mtot) und der Anteil der nicht belüfteten Lungenmasse (% Mnon) bestimmt. Dabei galt ein Abfall im totalen Lungenvolumen als Nachweis für Atelektasen, ein Anstieg im totalen Lungengewicht war gleichbedeutend mit der Entstehung eines Lungenödems. Als klinisch relevant galt eine Zunahme der totalen Lungenmasse um 100 g. In beiden Versuchsabschnitten wurden mittels arterieller Blutgasanalysen zusätzlich der arterielle Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxidpartialdruck (PaO2, PaCO2) erfasst. Ergebnisse. Vor der intramuskulären Xylazin-Gabe wurden folgende Medianwerte ermittelt: Vtot: 4220 ml, Mtot: 1280 g, % Mnon: 3 %, PaO2: 443 mmHg, PaCO2: 48 mmHg. Nach intramuskulärer Xylazin-Injektion zeigten sich die nachfolgenden statistisch signifikanten Maximaländerungen: Vtot-Abfall: 516 ml (Interquartilbereich 408-607), Mtot bzw. % Mnon-Zunahme: 108 g (Interquartilbereich 70-140) bzw. 15 % (Interquartilbereich 8-24) PaO2-Abfall: 280 mmHg (Interquartilbereich 200-346), PaCO2-Anstieg: 17 mmHg (Interquartilbereich 7-27). Die intramuskuläre Gabe von Xylazin verursachte im Vergleich zur intravenösen tendenziell, aber statistisch nicht signifikant, geringere Abnahmen im totalen Lungenvolumen sowie eine tendenziell, aber statistisch nicht signifikant geringere Zunahme im Anteil der nicht belüfteten Lungenmasse. Des Weiteren konnte ein statistisch signifikant geringerer Abfall im arteriellen Sauerstoffpartialdruck bei intramuskulär erfolgter Injektion nachgewiesen werden. Die Xylazin-induzierte Hypoxämie erreichte unter Beatmung mit 100 Vol.-% Sauerstoff auch nach intramuskulärer Gabe des α2-Agonisten im Mittel einen moderaten Ausprägungsgrad, wobei 50 % der Studientiere sogar eine schwere Belüftungsstörung zeigten (PaO2 < 100 mmHg). Entsprechend dem Schweregrad der durch den α2-Agonisten induzierten Belüftungsstörung trat eine Hyperkapnie auch nach intramuskulärer Xylazin-Gabe auf. Auch die korrespondierenden % Mnon-Zunahmen erreichten bei intramuskulärer Xylazin-Injektion neben der statistischen Signifikanz erhebliche klinische Relevanz. So waren im Mittel 18 % (Interquartilbereich 10-28) des Lungengewebes nach intramuskulärer Gabe des α2-Ago¬nis¬ten nicht belüftet. Bei jeweils 50 % der Tiere konnte für beide Applikationsformen ein klinisch relevantes Lungenödem nachgewiesen werden. Eine Reaktion der Versuchstiere auf die sonstigen im Xylazin-Präparat enthaltenen Bestandteile konnte ausgeschlossen werden. So konnte für keinen der untersuchten Parameter eine statistisch signifikante Änderung nach Injektion der Vehikel-Lösung nachgewiesen werden. Statistisch signifikante Zu- bzw. Abnahmen in den untersuchten Parametern konnten eindeutig der Wirkung des α2-Agonisten Xylazin zugewiesen werden. Schlussfolgerungen. Trotz quantitativ geringerer Ausprägung in den detektierten Änderungen von Vtot, PaO2 und % Mnon zeigten die Xylazin-induzierten pulmonalen Reaktionen bei der Mehrzahl der Studientiere auch nach intramuskulär erfolgter Applikation des α2-Agonisten erhebliche klinische Relevanz. Ein zeitlich verzögertes Eintreten im Vergleich zur intravenösen Gabe des α2-Agonisten konnte nur für die Formation des Xylazin-induzierten Lungenödems festgestellt werden. Analog zu den Ergebnissen des vorausgegangenen Projektes zur Wirkung von intravenös verabreichtem Xylazin, kann das morphologische Bild der Xylazin-induzierten Lungenveränderungen durch eine Koexistenz von Atelektasen und Lungenödem beschrieben werden. Derzeit konnte noch kein logisches Muster gefunden werden, dass die interindividuelle Variabilität in der Reaktion auf Xylazin beim Schaf aufzuklären vermag. Ebenso ist der Erkenntnisstand bezüglich einer möglicherweise vorhandenen Rasseabhängigkeit bis dato nicht ausreichend, um im Vorfeld die Sensibilität gegenüber Xylazin bei einem Schaf abschätzen zu können. Demzufolge muss beim Schaf auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse im Einzelfall auch nach einer intramuskulären Xylazin-Gabe mit einer Dosierung von 0,3 mg/kg KM von schwerwiegenden Lungenveränderungen ausgegangen werden. Sofern Schafe als Tier-Modell in der experimentellen Lungenforschung verwendet werden, sollte aufgrund der Gefahr von fehlerhaften Forschungsergebnissen sowohl auf den intramuskulären Einsatz von Xylazin zur Prämedikation verzichtet werden als auch auf die intravenöse Verabreichung des α2-Agonisten als Narkosebestandteil. Um in der Praxis zukünftig unnötiges Leiden oder gar Versterben von Tieren verhindern zu können, muss die Problematik der Xylazin-induzierten Lungenveränderungen beim Schaf weiter verfolgt und näher erforscht werden.

Quantitative computertomographische Studie zu den pulmonalen Auswirkungen intramuskulär applizierten Xylazins beim Schaf Einleitung. α2-Agonisten wie z.B. Xylazin werden in der veterinärmedizinischen Praxis häufig zur Se-dierung eingesetzt. Dabei ist für das Schaf eine besonders ausgeprägte Sensibilität gegenüber Xylazin nachgewiesen. Bisher nur unzureichend untersucht wurde der Einfluss der Applikationsform des α2-Agonisten Xylazin (intravenöse versus intramuskuläre Injektion) auf den Ausprägungsgrad der entste-henden Lungenveränderungen. Ziele der Untersuchungen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Xylazin-induzierten pulmonalen Reaktionen nach intramuskulärer Applikation zu quantifizieren und mit den Auswirkungen einer intrave-nösen Gabe beim Schaf zu vergleichen. Um wissenschaftlich konsequent zu arbeiten, wurde weiterhin die Wirkung der in Xylazin-Präparaten enthaltenen sonstigen Bestandteile untersucht. Material und Methode. Als Studientiere wurden sieben weibliche Schafe der Rasse Merinoland zwei-malig in einem Abstand von acht Wochen untersucht. Bei diesen Tieren handelte es sich um die Scha-fe, welche in einem vorausgegangenen Projekt zu den pulmonalen Wirkungen von intravenös appliziertem Xylazin in identischer Dosierung am deutlichsten reagiert hatten. Nach Prämedikation der Tiere mit Midazolam (0,25 mg/kg KM) und Sufentanil (0,6 µg/kg KM) wurde die Narkose mit Propofol aufrechterhalten (5-10 mg/kg KM/h). Nach abgeschlossener Instrumentierung wurden die Schafe in Rückenlage im Computertomographen positioniert und mit einer inspiratorischen Sauerstoffkonzentration von 100 Vol.-% beatmet. Zur Reduktion lagerungsbedingter Atelektasen wurde vor Versuchsbeginn ein Recruit¬ment¬ma¬nö¬ver (druckkontrollierte Beatmung, inspiratorischer Spitzendruck 60 cmH2O, PEEP 40 cmH2O, Atemfrequenz 10/min, Dauer zwei Minuten) durchgeführt. Nach abgeschlossenem Recruitmentmanöver wurden die Schafe bis zum Ende des Versuchsabschnittes volumenkontrolliert beatmet (Atemzugvolumen 8 ml/kg KM, PEEP 10 cmH2O, Adjustierung der Atemfrequenz, Ziel endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration etwa 4,5 Vol.-%). Im Versuchsabschnitt „i.m.“ wurde Xylazin intramuskulär in einer Dosierung von 0,3 mg/kg KM injiziert. 10 Minuten vor sowie 5, 15, 30 und 60 Minuten nach der Xylazin-Injektion wurden computertomographische Untersuchungen des Thorax durchgeführt. Im Versuchsabschnitt „Vehikel“ wurde den Schafen eine dem verwendeten Xylazin-Präparat analoge, jedoch Xylazin-freie Lösung intravenös appliziert (enthält 1 mg/ml des Konservierungsstoffs Methyl-para-hydroxybenzoat). Als Dosis wurde eine der Xylazin-Gabe entsprechende Dosis von 0,015 ml/kg KM gewählt. Zusätzlich wurde 45 Minuten nach Versuchsbeginn Xylazin® 2 % in einer Dosis von 0,3 mg/kg KM intravenös injiziert. Die computertomographischen Untersuchungen wurden 10 Minuten vor sowie 5, 15, 30 Minuten nach erfolgter Injektion des Vehikel-Präparates und 5 Minuten nach erfolgter Injektion von Xylazin® durchgeführt. Unter Anwendung der Extrapolationsmethode wurden mit der quantitativen computertomographischen Analyse jeweils das totale Lungenvolumen (Vtot), das totale Lungengewicht (Mtot) und der Anteil der nicht belüfteten Lungenmasse (% Mnon) bestimmt. Dabei galt ein Abfall im totalen Lungenvolumen als Nachweis für Atelektasen, ein Anstieg im totalen Lungengewicht war gleichbedeutend mit der Entstehung eines Lungenödems. Als klinisch relevant galt eine Zunahme der totalen Lungenmasse um 100 g. In beiden Versuchsabschnitten wurden mittels arterieller Blutgasanalysen zusätzlich der arterielle Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxidpartialdruck (PaO2, PaCO2) erfasst. Ergebnisse. Vor der intramuskulären Xylazin-Gabe wurden folgende Medianwerte ermittelt: Vtot: 4220 ml, Mtot: 1280 g, % Mnon: 3 %, PaO2: 443 mmHg, PaCO2: 48 mmHg. Nach intramuskulärer Xylazin-Injektion zeigten sich die nachfolgenden statistisch signifikanten Maximaländerungen: Vtot-Abfall: 516 ml (Interquartilbereich 408-607), Mtot bzw. % Mnon-Zunahme: 108 g (Interquartilbereich 70-140) bzw. 15 % (Interquartilbereich 8-24) PaO2-Abfall: 280 mmHg (Interquartilbereich 200-346), PaCO2-Anstieg: 17 mmHg (Interquartilbereich 7-27). Die intramuskuläre Gabe von Xylazin verursachte im Vergleich zur intravenösen tendenziell, aber statistisch nicht signifikant, geringere Abnahmen im totalen Lungenvolumen sowie eine tendenziell, aber statistisch nicht signifikant geringere Zunahme im Anteil der nicht belüfteten Lungenmasse. Des Weiteren konnte ein statistisch signifikant geringerer Abfall im arteriellen Sauerstoffpartialdruck bei intramuskulär erfolgter Injektion nachgewiesen werden. Die Xylazin-induzierte Hypoxämie erreichte unter Beatmung mit 100 Vol.-% Sauerstoff auch nach intramuskulärer Gabe des α2-Agonisten im Mittel einen moderaten Ausprägungsgrad, wobei 50 % der Studientiere sogar eine schwere Belüftungsstörung zeigten (PaO2 < 100 mmHg). Entsprechend dem Schweregrad der durch den α2-Agonisten induzierten Belüftungsstörung trat eine Hyperkapnie auch nach intramuskulärer Xylazin-Gabe auf. Auch die korrespondierenden % Mnon-Zunahmen erreichten bei intramuskulärer Xylazin-Injektion neben der statistischen Signifikanz erhebliche klinische Relevanz. So waren im Mittel 18 % (Interquartilbereich 10-28) des Lungengewebes nach intramuskulärer Gabe des α2-Ago¬nis¬ten nicht belüftet. Bei jeweils 50 % der Tiere konnte für beide Applikationsformen ein klinisch relevantes Lungenödem nachgewiesen werden. Eine Reaktion der Versuchstiere auf die sonstigen im Xylazin-Präparat enthaltenen Bestandteile konnte ausgeschlossen werden. So konnte für keinen der untersuchten Parameter eine statistisch signifikante Änderung nach Injektion der Vehikel-Lösung nachgewiesen werden. Statistisch signifikante Zu- bzw. Abnahmen in den untersuchten Parametern konnten eindeutig der Wirkung des α2-Agonisten Xylazin zugewiesen werden. Schlussfolgerungen. Trotz quantitativ geringerer Ausprägung in den detektierten Änderungen von Vtot, PaO2 und % Mnon zeigten die Xylazin-induzierten pulmonalen Reaktionen bei der Mehrzahl der Studientiere auch nach intramuskulär erfolgter Applikation des α2-Agonisten erhebliche klinische Relevanz. Ein zeitlich verzögertes Eintreten im Vergleich zur intravenösen Gabe des α2-Agonisten konnte nur für die Formation des Xylazin-induzierten Lungenödems festgestellt werden. Analog zu den Ergebnissen des vorausgegangenen Projektes zur Wirkung von intravenös verabreichtem Xylazin, kann das morphologische Bild der Xylazin-induzierten Lungenveränderungen durch eine Koexistenz von Atelektasen und Lungenödem beschrieben werden. Derzeit konnte noch kein logisches Muster gefunden werden, dass die interindividuelle Variabilität in der Reaktion auf Xylazin beim Schaf aufzuklären vermag. Ebenso ist der Erkenntnisstand bezüglich einer möglicherweise vorhandenen Rasseabhängigkeit bis dato nicht ausreichend, um im Vorfeld die Sensibilität gegenüber Xylazin bei einem Schaf abschätzen zu können. Demzufolge muss beim Schaf auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse im Einzelfall auch nach einer intramuskulären Xylazin-Gabe mit einer Dosierung von 0,3 mg/kg KM von schwerwiegenden Lungenveränderungen ausgegangen werden. Sofern Schafe als Tier-Modell in der experimentellen Lungenforschung verwendet werden, sollte aufgrund der Gefahr von fehlerhaften Forschungsergebnissen sowohl auf den intramuskulären Einsatz von Xylazin zur Prämedikation verzichtet werden als auch auf die intravenöse Verabreichung des α2-Agonisten als Narkosebestandteil. Um in der Praxis zukünftig unnötiges Leiden oder gar Versterben von Tieren verhindern zu können, muss die Problematik der Xylazin-induzierten Lungenveränderungen beim Schaf weiter verfolgt und näher erforscht werden.

Das Auftreten pulmonaler Belüftungsstörungen nach Injektion von Xylazin beim Schaf ist in der wissenschaftlichen Literatur an Einzeltieren beschrieben. Der dabei noch ausstehende Nachweis eines postulierten Lungenödems anhand objektiver Parameter in statistisch relevanter Anzahl wurde in der hier vorliegenden Arbeit angestrebt. Weiterhin wurden ein Einfluss der wiederholten Exposition und eine Dosisabhängigkeit überprüft. Zur Bearbeitung dieser Fragen wurden 16 weibliche Merinolandschafe dreimalig in einem Abstand von 8 Wochen untersucht. Nach Prämedikation mit Midazolam (0,25 mg/kg) und Sufentanil (0,6 µg/kg) erfolgte die Allgemeinanästhesie mit Propofol (5-10 mg/kg/h). Zu den ersten beiden Versuchsabschnitten wurde Xylazin in einer Dosis von 0,15 mg/kg, im dritten Versuchsdurchgang in Höhe von 0,3 mg/kg intravenös verabreicht. Jeweils 10 Minuten vor und 5, 15, 30 Minuten nach Applikation von Xylazin wurden computertomographische Untersuchungen durchgeführt. Mit Hilfe der quantitativen computertomographischen Analyse konnte das totale Lungengewicht, der Anteil nicht belüftetes Lungengewicht und das totale Lungenvolumen ermittelt werden. Zusätzlich wurden mittels arterieller Blutgasanalysen der arterielle Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxidpartialdruck bestimmt. In der dieser Arbeit zu Grunde liegenden Annahme nimmt im Falle eines Lungenödems das totale Lungengewicht bei konstantem Lungenvolumen zu. Eine Zunahme des totalen Lungengewichts war in allen drei Versuchsdurchgängen statitisch signifikant nachweisbar. Im Vergleich zu den Angaben in der Literatur wurden dabei jedoch keine Zunahmen in Höhe eines klinisch relevanten Lungenödems erreicht. Unerwartet konnte zusätzlich ein signifikanter Rückgang des totalen Lungenvolumens detektiert werden. Weiterhin waren bereits 5 Minuten nach Xylazininjektion bis zu einem Drittel des totalen Lungengewichts nicht belüftet. Diese pulmonalen Belüftungsstörungen nach Applikation von Xylazin beim Schaf wurden aufgrund der vorliegenden Ergebnisse nicht ausschließlich der Entstehung eines Lungenödems zugeordnet. Die detektierte Reduktion des totalen Lungenvolumens bei konstanter Beatmung kann nur durch Atelektasen begründet werden. Entsprechend dem Ausmaß der detektierten pulmonalen Reaktionen nach Xylazingabe wurden eine schwere Hypoxämie sowie eine Hyperkapnie festgestellt. Durch die mehrfache Exposition von Xylazin erfolgte der Nachweis der Wiederholbarkeit dieser Ergebnisse. Eine Dosisabhängigkeit des Ausprägungsgrades der pulmonalen Befunde hingegen konnte nicht statistisch signifikant bestätigt werden. Anhand der hier vorliegenden Ergebnisse muss die Ätiologie der pulmonalen Veränderungen nach Injektion von Xylazin beim Schaf neu durchdacht und in weiteren Studien verfolgt werden. Einflussfaktoren wie die Form der Applikation oder eine genetische Prädisposition gilt es in Zukunft zu analysieren. Neben der klinischen Anwendung von Xylazin sind die erarbeiteten Resultate relevant für humanmedizinische Fragestellungen in der Pulmologie. Dort sollte in der häufigen Verwendung des Schafes als Tiermodell in Hinblick auf mögliche Interaktionen mit den experimentellen Ergebnissen auf die Applikation von Xylazin verzichtet werden.

An Yucatan Micropig(R) wurde überprüft, ob die systemische Applikation von Wachstumshormon (GH) in der Lage ist, die Regeneratkonsolidierung bei der Distraktionsosteogenese signifikant zu beschleunigen. Es erfolgte die Entwicklung eines speziellen externen Fixateurs (Halbringf.) mit welchem biomechanische in-vivo Messungen durchgeführte werden konnten. Ebenso wurden serologische, sonographische, röntgenologische, computertomographische, histomorphometrische und post mortem biomechanische Untersuchungen entwickelt und durchgeführt. Die Applikation von rekombinantem spezies-spezifischen Wachstumshormon bei der Distraktionsosteogenese zeigte bei dem von uns gewählten Tiermodell eine signifikante Beschleunigung der Regeneratkonsolidierung. Die biomechanischen Messungen ergaben eine mehr als verdoppelte Steifigkeit und Festigkeit der distrahierten Tibiae nach nur 10 Tagen Konsolidierungszeit im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die CT erbrachte für die mit GH behandelten Tiere einen signifikant erhöhten Mineralisierungsgrad im Regenerat, zum gleichen Ergebnis kam die digitale Lumineszenzradiographie und die sonographische Vermessung des Regeneratdurchbaus. Somit zeigten alle Meßmethoden eine deutliche Beschleunigung der Regeneratkonsolidierung durch systemisch appliziertes GH. In den serologischen Untersuchungen fand sich eine signifikante Korrelation zwischen dem Serumspiegel der b-ALP und dem des IGF-I. Dies ist ein Hinweis darauf, dass die Wirkung des Wachstumshormons auf das Regenerat durch seinen Mediator IGF-I bedingt ist. / To investigate the effect of systemic growth hormone (GH) application experiments were performed in a micropig animal model. Systemic daily s.c. injection of species-specific recombinant GH was investigated in Yucatan micropigs to evaluate the effect on intramembranous bone formation in distraction osteogenesis. Quantitative computed tomography (qCT), quantitative ultrasound, digital luminescence radiography, biomechanical in-vivo and post mortem testing, serological investigations as well as histomorphometric analyses were performed to investigate differences in regenerate formation. Systemic GH administration significantly increased in the present animal model the torsional stability of the regenerate in-vivo as well as post mortem in comparison to the contralateral side. Also all additional methods showed an accelerated regenerate consolidation in case of GH application. Systemic Insulin-like growth factor -I levels correlated well with the bone specific alkaline phosphatase levels. This may indicate, that the effect of GH on the distraction osteogenesis is IGF-I mediated.

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