The main aim of this thesis is to consider some consequences of the relevance theory of Sperber and Wilson (1986) for explaining a number of phenomena relating to verbal aspect. Chapter one introduces some basic notions relating to aspect and illustrates the interaction of aspect and tense and gives an outline of the main tenets of relevance theory. Chapter two considers the aspectual categories (simple-progressive) of English and (perfective-imperfective) of Serbo- Croat in relation to each other, and also in relation to the the classification of verbs according to the situation types they denote. Problems of defining the aspectual categories of these two languages are examined, and the suggestion is put forward that relevance theory provides the framework which makes it possible to maintain a fairly austere semantics of aspectual categories as well as to explain aspectual choice. Chapter three examines the treatment of aspectual categories in terms of subjectivity. It is argued that speakers' intuitions about the aspectual categories being expressive of subjectivity can be explained pragmatically, in terms of the notions of loose use and interpretive use. In Chapter four, I argue that in addition to the feature of completion, the semantics of aspectual categories of both English and Serbo-Croat needs to be characterised in terms of reference to particular events instantiating the property denoted by the predicate. I show how this assumption makes it possible to explain a number of uses of the English progressive. I then proceed to argue that the progressive of English and the perfective of Serbo-Croat differ with regard to completion but that they both point indexically, as it were, to a particular event instantiating the property denoted by the predicate. This assumption is shown to be crucial in explaining aspectual choice in the two languages. Although the data discussed are drawn solely from English and Serbo-Croat, the central ideas presented should carry over to Slavonic languages in general. Chapter five looks at situation type aspect in the light of Sperber and Wilson's (1986) view that conceptual information is stored in three types of entries. It is shown that the difference in the behaviour of verbs which intuitively seems to correlate with dynamicness and stativity, is best explained in terms of a three-way distinction determined by meaning postulate-like rules in the logical entries of concepts for individual verbs. I also give evidence in support of the view that accomplishment VPs fall into two classes depending on whether or not they grammaticalise completion, and I show that the grammaticalisation of completion in some predicates of this type is pragmatically explained.

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This thesis is a study of one aspectual construction, the "te-i(ru)" construction, in Japanese. This construction posed a serious problem for the study of Aspect in Semantics. That is, it seems to allow two contradictory interpretations: progressive and perfect of result. We argue that the the two distinct readings are the result of the syntactic interaction of the morpheme "te", the aspectual predicate, and the aspectual auxiliary verb "i-(ru)". Adopting the framework proposed by Travis (1991, 1994), we argue that the semantic operators, "BECOME" and "CAUSE", originally proposed by Dowty (1979), are actually generated in Syntax as the aspectual predicate, Asp$ sp0$, and the higher V$ sp0$ of a double VP structure, respectively. The event argument (Higginbotham 1985) is, we claim, subcategorized for and $ theta$-marked by the aspectual predicate. Further, we demonstrate that a morpheme "te" is an imperfective marker, and show that the two readings, progressive type and perfect type, arise because this morpheme is generated in the higher aspectual category, EP, in Japanese. The auxiliary verb "i-(ru)" connects the embedded event noted by EP to an interval time through the control of the event argument. Our analysis supports the hypothesis that Aspect is a syntactic category.

Diss.--Fachbereich 23 Angewandte Sprachwissenschaft--Mainz--Johannes Gutenberg-Universität, 1988.

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Titre de l'écran-titre (visionné le 2 octobre 2023) / Introduction: Au Canada, 97% des 450 000 femmes qui sont enceintes chaque année, reçoivent des soins prénatals de routine, qui incluent le dépistage de anomalies chromosomiques chez le fœtus. L'introduction du dépistage prénatal non invasif (DPNI) a révolutionné ce dépistage. Il est actuellement offert, au Canada, comme un test de second niveau aux femmes dont un premier dépistage au moyen de tests biochimiques, avec ou sans échographie de la clarté nuchale, est positif. La diminution de son coût permet maintenant d'envisager son implantation comme test de dépistage de première intention, de même que son extension au dépistage d'autres anomalies chromosomiques que ceux présentement dépistées, soit les trisomies 21, 13 et 18. Des données économiques sont cependant encore nécessaires pour soutenir le bien-fondé de ces changements. Objectifs: L'objectif général de ce projet était d'effectuer une évaluation économique de l'expansion d'un programme de dépistage basé sur le DPNI pour les anomalies chromosomiques fœtales. Les objectifs spécifiques étaient de : 1) réaliser une revue systématique et une méta-analyse des DPNI pour le dépistage prénatal des anomalies chromosomiques autres que T21, T18 et T13 ; 2) déterminer le rapport coût-efficacité de l'utilisation du DPNI en première intention, et de l'addition de conditions chromosomiques à dépister avec le DPNI utilisé dans une première ou seconde étape de dépistage, dans les programmes de dépistage qui ciblent présentement les aneuploïdies courantes; 3) déterminer l'impact budgétaire des options les plus efficientes. Méthodologie: Nous avons réalisé deux revues systématiques et/ou méta-analyses pour répondre au premier objectif. Afin de répondre aux deuxièmes et troisièmes objectifs, un modèle semi-markovien à base d'agents a été construit pour exécuter des simulations. Le modèle reflète l'utilisation des services liés au dépistage d'anomalies chromosomiques, depuis l'étape du test de dépistage jusqu'à la fin de la grossesse. La population virtuelle, basée sur la population des femmes enceintes au Québec en 2021 en termes de distribution d'âge et de risque d'avoir un enfant avec une des anomalies chromosomiques considérées dans cette étude, était constituée de femmes enceintes unipares ayant reçu un test de dépistage prénatal au cours de leur premier trimestre de grossesse. Dans l'étude visant l'atteinte du deuxième objectif, nous avons considéré l'ajout des anomalies chromosomiques détectables par le DPNI suivantes : les aneuploïdies des chromosomes sexuels (ACSs); le syndrome de délétion 22q11.2 ; les grandes délétions/duplications > 7 Mb ; et les trisomies autosomiques rares (TAR). Ces candidats au dépistage ont été considérés en fonction de la possibilité de les inclure dans 5 programmes de base. Trois de ces programmes sont actuellement offerts par les systèmes de santé publics au Canada (dépistage prénatal sérique intégré, dépistage prénatal intégré et dépistage du premier trimestre). Deux de ces programmes se caractérisent par un test de premier niveau qui consiste en une méthode basée sur le DPNI (séquençage massivement parallèle (SMP) ou séquençage massivement parallèle ciblé (SMPC)). L'analyse de données a consisté en des comparaisons intra-groupes et des comparaisons intergroupes. Enfin, pour répondre au dernier objectif, quatre programmes rapportés par l'étude coût-efficacité comme les plus efficients ont été comparés à une option de référence (méthode DPNI-SMP ciblant les trisomies communes). Les quatre programmes étaient 1) la méthode DPNI-SMP pour dépister les trisomies communes + grandes délétions/duplications > 7 Mb ; 2) la méthode DPNI-SMP pour dépister les trisomies communes + grandes délétions/duplications > 7 Mb + ACSs ; 3) Méthode DPNI-SMPC pour dépister les trisomies communes + délétion 22q11.2, et 4) Méthode DPNI-SMPC pour dépister les trisomies communes + délétion 22q11.2 + ACSs. Résultats: La revue de la littérature montre que le DPNI est performant pour la détection du 45,X dans les grossesses à haut risque. Il est cependant nécessaire de réaliser davantage d'études de qualité pour garantir une puissance statistique suffisante afin d'effectuer une méta-analyse sur les performances du DPNI pour la détection d'autres ACSs, des variants du nombre de copies et des TARs. Les analyses coût-efficacité des comparaisons intra-groupe montrent que l'ajout de nouvelles conditions à un programme qui ne cible que les trisomies communes peut être efficient, selon les anomalies ajoutées. Dans les groupes dont le premier test de dépistage est un DPNI, le coût additionnel par cas détecté lors de l'ajout au programme courant qui cible les trisomies communes est de 25,710 $ CA (IC à 95 %, 25,489 - 25,934) pour SMP et de 57,711 $ CA (IC à 95 %, 57,141 - 58,292) pour SMPC, respectivement. La probabilité que cette option soit efficiente est > 90 % à un seuil de volonté de payer (VDP) de 50,000 $ CA par cas détecté. Enfin, les simulations suggèrent que l'impact budgétaire pour le gouvernement du Québec d'un programme étendu au dépistage d'autres anomalies chromosomiques fœtales que les trisomies communes, devrait être minime, variant de 2 millions à 4 millions $ CA par année, donc moins de 40 $ CA par femme enceinte. Conclusion: L'extension d'un programme basé sur le DPNI pour détecter des anomalies chromosomiques autres que les trois trisomies communes peut-être efficient. L'ajout de de la recherche de microdélétion/microduplication ou/et d'ACS à un programme de dépistage basé sur le DPNI en première intention, devrait accroître le budget du gouvernement pour les soins prénataux à raison de moins de 40 $ CA par femme enceinte pas année. Cependant, la décision quant à l'expansion d'un programme ne peut reposer que sur des données économiques. Les décideurs doivent aussi tenir compte des questions éthiques que l'addition de conditions à dépister dans un programme de dépistage prénatal, soulève. / Introduction: In Canada, 97% of the 450,000 women who become pregnant each year receive routine prenatal care, which includes screening for fetal chromosomal anomalies. The introduction of non-invasive prenatal screening (NIPS) has revolutionized this screening. It is currently offered in Canada as a second-tier test to women who screen positive on initial biochemical testing with or without nuchal translucency ultrasound. The decrease in the NIPS test cost makes it possible from now on to consider its implementation as a first-tier screening test, and its extension to the screening of other chromosomal anomalies than those currently screened, namely trisomy 21, 13, and 18. However, economic data are still needed to support the merits of these changes. Objectives: The general objective of this project was to perform an economic evaluation of the expansion of a NIPS-based screening program for fetal chromosomal anomalies. The specific objectives were to 1) conduct a systematic review and meta-analysis of NIPS for prenatal screening for chromosomal anomalies other than T21, T18, and T13; 2) determine the cost-effectiveness of the options regarding the conditions included in an expanded panel of chromosomal conditions to be screening with NIPT; and 3) determine the budgetary impact of the most efficient options. Methodology: We performed two systematic reviews and/or meta-analyses to answer the first objective. In order to address the second and third objectives, a semi-Markovian agent-based model was built to run simulations. The model reflects the use of services related to chromosomal anomaly screening, from the screening test stage to the end of pregnancy. The virtual population, based on the population of pregnant women in Quebec in 2021 in terms of age distribution and risk of having a child with a chromosomal anomaly, consisted of uniparous pregnant women who received a prenatal screening test during their first trimester of pregnancy. In order to reach the second objective, we considered the addition of the following chromosomal anomalies detectable by NIPS: sex chromosome aneuploidies (SCAs); 22q11.2 deletion syndrome; large deletions/duplications >7 Mb; and rare autosomal trisomies. The addition of these candidates to a screening program was considered based on the possibility of including them in five core programs. Three of these programs are currently offered by public health systems in Canada (serum integrated prenatal screening, integrated prenatal screening, and first-trimester screening). Two programs use NIPS as a first-tier screening test (massively parallel shotgun sequencing (MPSS) and targeted massively parallel sequencing (TMPS). For the data analyses, we performed both intra-group comparisons and inter-group comparisons. Lastly, to answer the last objective, four programs reported by the cost-effectiveness study to be cost-effective were compared to a reference (NIPS-MPSS method targeting the common trisomies). The four programs were 1) the NIPS-MPSS method to screen for common trisomies + large deletion/duplication >7 Mb; 2) the NIPS-MPSS method to screen for common trisomies + large deletion/duplication >7 Mb + SCAs; 3) NIPS-TMPS method to screen for common trisomies + 22q11.2 deletion, and 4) NIPS-TMPS method to screen for common trisomies + 22q11.2 deletion + SCAs. Results: The literature review shows that NIPS is a performant test for the detection of 45,X in high-risk pregnancies. There is a need for more quality studies to ensure sufficient statistical power in order to perform a meta-analysis on the performance of NIPS for the detection of other SCAs, copy number variants (CNVs), and RATs. The cost-effectiveness analyses of the intra-group comparisons show that adding new conditions to a program that targets only common trisomies can be cost-effective, depending on the anomalies added. In NIPS groups (as first-tier), the additional cost per case detected by adding all possible additional anomalies is $CAD 25,710 (95% CI, 25,489 - 25,934) for MPSS and $CAD 57,711 (95% CI, 57,141 - 58,292) for TMPS, respectively. The probability of this option being cost-effective is > 90% at the willingness-to-pay (WTP) of $CAD 50,000 per case detected. Finally, the simulations suggest that the budgetary impact for the Quebec Government of a program extended to screening for other fetal chromosomal anomalies than the common trisomies should be minimal, varying from 2 to 4 million $CAD per year, hence, less than $CAD 40 per pregnant woman. Conclusion: The extension of NIPS to the detection of chromosomal anomalies other than the three common trisomies may be efficient. The addition of microdeletions/microduplications and/or SCA testing to a first-tier NIPS-based screening program should increase the government's budget for prenatal care to less than $CAD 40 per pregnant woman per year. However, the decision about whether to expand a program cannot be based solely on economics. Policymakers must also consider the ethical issues that the addition of screenable conditions to a prenatal screening program raises.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont un pourcentage important s’explique par des facteurs génétiques. Les études en transcriptomique de l’asthme ont permis à ce jour d’identifier plusieurs gènes de susceptibilité. Notre revue de littérature a exposé la disparité de telles études. Néanmoins, ces études ont identifié des cibles thérapeutiques intéressantes qui permettront prochainement de mieux classifier et traiter les patients asthmatiques. Notre deuxième étude visait à identifier les loci associés à l’asthme à l’aide d’un criblage génomique par association en utilisant des pools d’ADN chez des femmes adultes canadiennes-françaises. Des criblages semblables ont déjà été effectués par le passé et nos résultats confirment l’implication des gènes PTGDR et C3AR1 dans l’asthme. En étudiant un sous-groupe plus homogène de patients asthmatiques, de nouvelles variations génétiques ont été associées à l’asthme. Des analyses in silico et fonctionnelles, sur l’expression des gènes dans les poumons, ont complémenté l’étude. / Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways which is largely explained by genetic factors. So far, transcriptomic studies of asthma have identified several susceptibility genes. Our review of the literature in this field has highlighted the disparity of such studies. However, those studies identified new therapeutic targets and biomarkers that are likely to improve asthma classification and treatments in a near future. Our second study aimed to identify loci associated with asthma using a pooling-based genome-wide association study in French Canadian adult women. Similar screens have been conducted in the past and our results confirmed the implication of C3AR1 and PTGDR in asthma. Using a more homogeneous subgroup of asthma patients, the study also revealed new genetic variants associated with asthma susceptibility. New findings were extended to gene expression in the lung and in silico analyzes.

Le mélanome uvéal, qui origine de la transformation anormale des mélanocytes de l’uvée, et représente la tumeur intraoculaire la plus fréquente chez l’adulte. Plus de 40% des patients ne ressentent ni douleur, ni troubles visuels lors du développement de la tumeur oculaire, ce qui explique le dépistage tardif de ce cancer et la présence de métastases au foie lors du diagnostic initial dans près de la moitié des cas. Une méta-analyse a souligné l’inefficacité des thérapies disponibles étant donné le peu d’études cliniques de phase III complétées dans les 30 dernières années pour traiter le mélanome uvéal métastatique. L’objectif général de mon projet de doctorat consistait à caractériser des mécanismes moléculaires à potentiel thérapeutique dans la progression des métastases du mélanome uvéal qui pourraient être ciblés pour traiter les patients ayant reçu un mauvais pronostic. Mon premier objectif consistait à caractériser les effets de la répression pharmacologique du récepteur 2B de la sérotonine (HTR2B) dans les cellules cancéreuses métastatiques du mélanome uvéal. Nous avons démontré que l’antagoniste sélectif PRX-08066 réduit la viabilité des cellules du mélanome uvéal et la population en mitose et altère leur potentiel d’auto-renouvellement et de migration avec une sensibilité variable d’une lignée à l’autre. De plus, nous avons observé une diminution de la phosphorylation de kinases des voies de signalisation classiquement activées par HTR2B, ainsi que des kinases β-caténine, PYK2 et STAT5 dans les cellules traitées. Mon second objectif consistait à caractériser le profil d’hydroxyméthylation (5-hmC) de l’ADN durant la progression du mélanome uvéal. Nous avons montré une réduction du niveau global de 5-hmC dans les lignées cancéreuses du mélanome uvéal comparativement à la choroïde et aux mélanocytes. De plus, nos analyses ont révélé une diminution de l’expression de l’enzyme IDH1 dans les cellules cancéreuses et une seule lignée comportait une mutation dans ce gène. Mon troisième objectif consistait à tester différents taux d’oxygène (3% vs 21%O2) pour la culture in vitro des lignées mélanocytaires. Nous avons démontré que la morphologie des mélanocytes et leur pigmentation sont légèrement changées lorsqu’exposés à 3% O2 comparativement aux cellules cancéreuses. De plus, leur temps de doublage était significativement plus rapide dans ces conditions. Le profilage génique des mélanocytes choroïdiens n’a pas révélé une longue liste de transcrits considérablement dérégulés entre les deux concentrations d’oxygène : seul le transporteur de lactate MCT4 était dérégulé de manière significative à 3% O2 chez tous les donneurs. Mes travaux de doctorat ont donc permis l’avancement des connaissances sur le promoteur de métastases HTR2B de la signature moléculaire pronostique, l’hydroxyméthylation de l’ADN et l’hypoxie dans le mélanome uvéal, ce qui contribuera au développement d’une thérapie adjuvante ou épigénétique pour améliorer la survie des patients. / Uveal melanoma (UM) originates from the abnormal transformation of uveal melanocytes and is the most common intraocular tumor in adults. More than 40% of patients do not experience pain or visual disturbances during the development of their ocular tumor, which explains the late detection of this cancer in nearly half of the cases, and the presence of liver metastases at the initial diagnosis. A meta-analysis highlighted the ineffectiveness of available therapies given the limited number of phase III clinical studies completed in the past 30 years to treat metastatic UM. The general objective of my PhD project was to characterize molecular mechanisms with therapeutic potential in the metastatic progression of UM that could be targeted to treat patients with poor prognosis. My first objective was to characterize the effects of the pharmacological repression of the serotonin 2B receptor (HTR2B) in metastatic UM cells. We demonstrated that the selective antagonist PRX-08066 reduces both the viability of UM cells and the population in mitosis, and alters their potential for self-renewal and migration, with an interindividual variability in sensitivity. In addition, we observed a decrease in the phosphorylation of kinases of the signaling pathways classically activated by HTR2B, as well as new targets such as β-catenin, PYK2 and STAT5 in the treated cells. My second objective was to characterize the DNA hydroxymethylation profile (5-hmC) during UM progression. We have shown a reduction in the overall level of 5-hmC in UM cell lines compared to choroid and uveal melanocytes. Furthermore, our analyzes revealed a decrease in the expression of the IDH1 enzyme in UM cells and only one UM cell line showed a mutation in this gene. My third objective was to test different levels of oxygen (3% vs 21% O2) for the in vitroculture of melanocytic lines. We showed that the morphology of melanocytes and their pigmentation are slightly changed when exposed to 3% O2compared to UM cells. Moreover, their doubling time was significantly faster under these conditions. The gene profiling of choroidal melanocytes did not reveal a long list of significantly deregulated transcripts between both oxygen concentrations : only the lactate transporter MCT4 was significantly deregulated in all donors at 3% O2. My doctoral work enabled the advancement of knowledge on the HTR2B metastasis promoter from the prognostic molecular signature, DNA hydroxymethylation and hypoxia in UM, which will contribute to the development of an adjuvant or epigenetic therapy to improve patient survival.