Haxl joue un rôle important dans les syndromes d'immunodéficience et l'apoptose. Une étude récente suggère que Haxl, une protéine membre de la famille Bcl-2, inhibe l'apoptose dans les neurones et les lymphocytes, via un mécanisme impliquant sa liaison avec PARL, la protease rhomboïde de la membrane mitochondriale, ce qui active par protéolyse la serine protease Omi/HtrA2 et élimine Haxl actif. Ce modèle indique que la sensibilité des cellules aux stimuli pro-apoptotiques est contrôlée par le complexe PARL/Haxl de l'espace intermembranaire de la mitochondrie. D'une manière plus globale, les protéines membres de la famille Bcl-2 pourraient contrôler la perméabilité de la membrane mitochondriale externe à partir de l'intérieur de la mitochondrie. De plus, ce modèle définit une nouvelle voie anti-apoptotique de PARL, indépendante de Opal. Dans la présente étude, nous montrons que, in vivo, l'activité de Haxl ne peut pas être couplée à PARL, car les deux protéines sont dans des compartiments cellulaires différents, et leur interaction in vitro est un artefact. Par une analyse de séquence et de prédiction de structure secondaire, nous montrons aussi que Haxl n'est pas membre de la famille Bcl-2, en raison de l'absence des modules d'homologie de Bcl-2. Ces résultats indiquent la présence de fonctions et de mécanismes différents de Haxl dans l'apoptose, et ouvrent de nouvelles questions sur la capacité de PARL de réguler, en plus de l'apoptose, le stress mitochondrial via une voie Omi/HtrA2 dépendante.

Depuis le début du 21ème siècle, la nature de la réponse motrice lors de la compréhension de langage d’action fait l’objet d’un débat théorique animé. Le rôle que cette réponse motrice pourrait jouer dans le traitement sémantique du langage d’action divise la communauté neuroscientifique. Tandis que certains modèles théoriques soutiennent une incarnation forte du langage, traduite par une implication primordiale du système moteur dans les processus sémantiques, d’autres s’y opposent fermement et défendent une approche computationnelle d’un système sémantique abstrait et désincarné. D’autres modèles sont plus nuancés et certains reconnaissent l’importance de l’influence de différents contextes sur la réponse motrice lors du traitement du langage. En effet, certains facteurs linguistiques et moteurs modulent la réponse motrice lors de la compréhension de langage d’action. L’objectif principal de la présente thèse est de caractériser certains facteurs modulateurs de la réponse : la polarité sémantique, les habiletés individuelles en imagerie motrice et en exécution motrice, et la structure corticale. Le facteur modulateur linguistique le plus étudié à ce jour est la polarité sémantique (c.-à-d. la valence affirmative/négative). Or de nombreux aspects relatifs à l’influence de ce facteur sur la réponse motrice doivent encore être investigués. À l’aide de l’électromyographie (EMG), l’Étude 1 mesure l’influence sur la réponse motrice, de polarités en interaction au sein d’une même phrase d’action. Bien que les liens entre traitement du langage d’action et imagerie motrice d’une part, et exécution motrice d’autre part aient été abordés dans la littérature, l’influence des différences interindividuelles dans ces habiletés sur l’implication du système moteur reste méconnue. Cette question fait l’objet de l’Étude 2, qui mesure l’implication de l’aire motrice supplémentaire (SMA) et de l’aire motrice supplémentaire antérieure (pré-SMA) dans le traitement du langage d’action en fonction des habiletés en imagerie et exécution motrices via un protocole de stimulation magnétique transcrânienne (TMS). Enfin, des comportements peuvent être associés à des caractéristiques structurelles d’aires corticales telles que le volume cortical, la surface corticale, l’épaisseur corticale et la gyrification. L’Étude 3 porte sur le lien entre l’implication du SMA dans le traitement du langage d’action (observée dans l’Étude 2) et ses caractéristiques structurelles au moyen d’analyses de morphométrie (« surface-based morphometry » ou SBM). / Since the beginning of the 21st century, the nature of the motor response during comprehension of action language has been hotly debated in the neuroscientific community. The role that it might play in the semantic processing of action language is at the heart of the debate. While, some theoretical models defend the view of a strong embodiment of language, which translates in a critical implication of the motor system in semantic processes of action language, others are firmly opposed to this view and defend a computational approach of the semantic system, which is considered to be abstract and disembodied. Other models, which are more moderate in their theoretical views, are interested in characterizing the influence of context on the motor response during action language processing. Linguistic and motor factors have been shown to modulate this motor response. The main objective of this thesis is to characterize some of these modulatory factors: semantic polarity, individual abilities in motor imagery and motor execution, and cortical structure. The linguistic modulatory factor that has been studied the most is semantic polarity (i.e. the affirmative/negative valence), but many aspects of this factor have not been uncovered yet. Using electromyography (EMG), Study 1 measures the influence of interacting semantic polarities within an action sentence on the motor response. Although the relation between action language processing and motor imagery on the one hand, and motor execution on the other, have been studied in the past, the influence of interindividual differences in motor imagery and execution on the involvement of the motor system in action language processing remains unknown. This question is the focus of Study 2, which measures the involvement of the supplementary motor area (SMA) and the pre-supplementary motor area (pre-SMA) in action language processing as a function of motor imagery and motor execution abilities, via a transcranial magnetic stimulation (TMS) protocol. Finally, behaviors can be associated with structural characteristics of cortical areas such as cortical volume, cortical surface, cortical thickness and gyrification, Study 3 investigates the relation between the involvement of the SMA in action language processing (observed in Study 2) and its structural characteristics using surface-based morphometry (SBM).

Ce projet de maîtrise avait pour but d'étudier l'influence de polymorphismes de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides sur la réponse lipidique à un traitement au fénofibrate. Pour ce faire, 168 sujets on été soumis à 3 mois de traitement au fénofibrate. Le fénofibrate étant un activateur de PPARa, tous les gènes étudiés contenaient un PPRE dans leur promoteur. Les polymorphismes étudiés sont les suivants : PPARaL162V, LPL D9N, LPL P207L, SRBI G2S, SRBI 1050 C/T, ApoCIII SstI, ApoAII Mspl, ApoAI+83, LFABP T94A et ABCA1 R219K. Chacun de ces polymorphismes a été génotype pour l'ensemble de la cohorte et la réponse lipidique a été comparée entre les différents groupes génotypiques. La LPL semble être une enzyme importante dans la réponse du cholestérol-LDL et du cholestérol-HDL à un traitement au fénofibrate. De plus, les polymorphismes SRBI G2S et apoAI+83 affecteraient la réponse du cholestérol-HDL. Par ailleurs, les porteurs de l'allèle LFABP A94 seraient plus à risque de présenter des concentrations de triglycérides au-dessus de la valeur cible de 2.0 mmol/1 après le traitement au fénofibrate. Enfin, plusieurs effets d'interaction ont été observés entre PPARa L162V et certains polymorphismes comme apoAII Mspl, apoCIII SstI, apoAII Mspl et SRBI G2S et cela pour certaines variables lipidiques. Ces résultats suggèrent donc que certains polymorphismes peuvent avoir une influence sur la réponse lipidique à un traitement au fénofibrate.

Titre de l'écran-titre (visionné le 30 janvier 2024) / La grossesse est un moment durant lequel de nombreux changements physiologiques se produisent. Des apports énergétiques adéquats sont donc importants durant cette période cruciale pour assurer une santé optimale de la mère et du bébé à venir. Alors que les recommandations spécifient une augmentation des besoins énergétiques aux deuxième et troisième trimestres, la littérature suggère que les apports des personnes enceintes demeurent relativement stables tout au long de la grossesse. Le présent mémoire se concentre sur certains facteurs biologiques qui influencent les apports énergétiques, soit les sensations d'appétit et les hormones reliées à la prise alimentaire, spécifiquement le glucagon-like peptide-1 (GLP-1), pour tenter d'élucider la stabilité d'apports observée. La littérature contient des articles qui explorent les liens entre les hormones régulant la prise alimentaire, les sensations d'appétit et les apports énergétiques au sein de la population générale, mais les articles adressant ces sujets en contexte gestationnel sont limités. Par conséquent, l'objectif du présent mémoire est d'examiner la réponse du GLP-1 durant la grossesse en association avec les sensations d'appétit et les apports énergétiques usuels. Les résultats de notre étude indiquent que la réponse postprandiale du GLP-1 est plus faible au troisième trimestre comparativement au premier. D'un point de vue physiologique, ceci pourrait suggérer une diminution de la satiété, donc une augmentation de la faim en fin de grossesse. Dans le même ordre d'idée, des sensations postprandiales de faim plus élevées en fin de grossesse, comparativement au début, ont été observées. Cependant, peu d'associations entre le GLP-1 et les sensations d'appétit ont été notées. Puis, aucune association entre le GLP-1 et les apports énergétiques n'a été observée. Ces résultats fournissent de nouvelles données sur le GLP-1 en contexte gestationnel, tout en mettant en lumière le besoin d'approfondir la recherche concernant les facteurs pouvant influencer les apports énergétiques durant la grossesse. / Pregnancy is characterized by many physiological changes. Adequate energy intake is therefore important during this crucial period to ensure optimal health for both mother and baby. While recommendations specify an increase in energy needs during the second and third trimesters, the literature suggests that the intakes of pregnant people remain relatively stable throughout pregnancy. This dissertation focuses on certain biological factors that influence energy intake, notably appetite sensations and hormones related to food intake, specifically glucagon-like peptide-1 (GLP-1), to explain the observed stability of intakes. The literature contains articles exploring the links between hormones regulating food intake, appetite sensations and energy intake in the general population, but articles addressing these topics during pregnancy are limited. Therefore, the aim of the present dissertation is to examine GLP-1 responses during pregnancy in association with appetite sensations and usual energy intake. Data from our study indicates that the postprandial GLP-1 response is lower in the third trimester compared to the first. From a physiological point of view, this could suggest a decrease in satiety and an increase in hunger towards the end of gestation. Along the same lines, higher postprandial feelings of hunger at the end of pregnancy, compared with the beginning, were observed. However, few associations between GLP-1 and appetite sensations were noted. Furthermore, there was no association between GLP-1 and energy intake. These findings provide new data on GLP-1 in the gestational context, while highlighting the need for further research into factors that may influence energy intake during pregnancy.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Le développement de béton avec une faible teneur en ciment grâce au recyclage et à la réutilisation des déchets est, aujourd'hui, un aspect critique de la construction durable. Avec cette idée de rendre le béton écoresponsable, et aussi de le rendre suffisamment résistant aux agressions d'expositions (d'un climat froid), ce travail vise à développer un béton normal, pour trottoir, à air-entraîné avec une faible teneur en ciment et en sable, grâce au recyclage de la poudre de granite provenant d'une usine de production locale. Afin de répondre à nos objectifs, un état de l'art a été réalisé dans un premier temps. Ensuite, la méthodologie a été choisie. D'abord, la poudre de granite a été caractérisée avec des analyses chimiques, minérales, granulométriques, physiques (forme et texture) et aussi de son comportement en présence d'eau. Puis, le développement du béton normal est mis en place. Il est divisé en trois phases : (i) l'effet de la poudre de granite sur la résistance compression et la densité de compaction (ii) l'interaction entre la poudre de granite et l'eau dans une pâte de ciment afin qu'elle ne pénalise pas les propriétés à l'état frais, et (iii) l'optimisation de l'état frais du béton à air entraîné en variant le dosage de l'adjuvant et en considérant deux procédures de malaxage. Finalement, une étude comparative a été réalisée sur les émissions de CO₂ et l'énergie intrinsèque entre le béton commercialisé et le béton développé. Les résultats présentés montrent qu'il est possible de remplacer 20% de la pâte de ciment et 10% du sable par de la poudre de granite. Cela représente une réduction globale de 18% des émissions de carbone et de 17% de l'énergie intrinsèque, tout en satisfaisant les performances requises.

Les enfants sont fortement exposés aux publicités d'aliments moins sains dans divers lieux et médias. Ceci est préoccupant en raison de leurs capacités cognitives sous-développées, qui les rendent particulièrement vulnérables à l'influence de la publicité. La pandémie de COVID-19 pourrait avoir influencé l'exposition des enfants aux publicités d'aliments moins sains en modifiant leur consommation de médias et leurs routines quotidiennes. Des études suggèrent que les enfants ont passé plus de temps devant des écrans, en partie en raison de l'enseignement en ligne. Comme des recherches antérieures suggèrent qu'une augmentation du temps passé devant un écran est associée à une exposition plus fréquente aux publicités de boissons sucrées, l'augmentation du temps passé devant un écran pourrait avoir partiellement influencé l'exposition des enfants aux publicités de boissons sucrées, pouvant avoir des conséquences sur leur consommation. Ces changements potentiels peuvent varier d'un pays à l'autre en raison des politiques différentes en matière de restriction de la publicité alimentaire auprès des enfants. L'objectif de cette étude était donc d'examiner la fréquence et le lieu d'exposition des enfants aux publicités de boissons sucrées dans six pays, avant et pendant la pandémie de COVID-19, et d'examiner l'association entre l'exposition aux publicités et la consommation. Les données proviennent de l'*International Food Policy Study*, une enquête transversale répétée menée auprès d'enfants en Australie, au Canada, au Chili, au Mexique, au Royaume-Uni et aux États-Unis. Les résultats suggèrent une accélération possible de la numérisation de la publicité de boissons sucrées pendant la pandémie de COVID-19, et une diminution de l'exposition des enfants aux publicités dans les commerces. Une exposition plus fréquente aux publicités, et dans chacun des lieux, a été associée à la consommation de boissons sucrées. Ces résultats ont d'importantes retombées pour la mise en œuvre de politiques de restriction de la publicité alimentaire auprès des enfants. / Children are highly exposed to the marketing of less healthy foods and in a variety of media and settings. This is of concern due to their underdeveloped cognitive abilities, making them particularly vulnerable to marketing influence. The COVID-19 pandemic may have influenced children's exposure to the marketing of less healthy foods through changes in media consumption and daily routines. Evidence suggests children spent more time in front of screens during the COVID-19 pandemic, partly due to online schooling. As previous research suggests that an increase in screen time is associated with more frequent exposure to sugary beverage advertising, the increase in screen time may have influenced children's exposure to the advertising of sugary beverages, with implications for intake. These potential changes in children's exposure to sugary beverage advertising may have varied between countries, which have different policies in place to restrict the marketing of less healthy foods to children. The aim of this study was to examine the frequency and setting of children's exposure to advertisements of sugary beverages in six countries before and during the COVID-19 pandemic, and to examine the association between exposure to advertisements and intake of sugary beverages. Data were from the *International Food Policy Study*, a repeated cross-sectional survey conducted among children in Australia, Canada, Chile, Mexico, the United Kingdom and the United States. The findings suggest a possible acceleration of the digitalization of sugary beverage advertising during the COVID-19 pandemic, with a concomitant decrease in children's exposure to retail advertising. More frequent exposure to sugary beverage advertisements and in each of the settings was associated with sugary beverage intake. These findings have important policy implications in evolving policy dialogues surrounding restrictions on the marketing of less healthy foods to children and may serve as a benchmark for impending restrictions.

Titre de l'écran-titre (visionné le 15 mars 2024) / Cette thèse porte sur l'analyse microéconométrique des comportements sociaux dans le monde contemporain, plus spécifiquement, elle explore la conformité aux normes et aux comportements socialement désirés. Elle est articulée autour de trois chapitres doublement interreliés du point de vue de l'objet (les comportements individuels qui affectent le bien-être collectif) et de l'approche d'analyse (analyse des liens de causalité selon une approche microéconométrique). Les comportements individuels antisociaux peuvent être source d'externalités négatives. Ces externalités peuvent être réciproques ou non et donc affecter le bien-être individuel et collectif. Une meilleure compréhension des causes et des effets de ces comportements permet d'élaborer des politiques appropriées visant leur internalisation. Le premier chapitre a investigué sur la relation de causalité entre la perte de capital social et certains comportements antisociaux à savoir la fraude dans les programmes sociaux du gouvernement, la fraude dans les transports publics, la fraude fiscale et les pots de vin dans les services publics. D'une part, ces comportements antisociaux ont été utilisés comme un proxy de la violation des normes sociales. D'autre part, la confiance sociale a été utilisée comme proxy du capital social parce qu'elle en est la composante principale ; la confiance sociale étant mesurée par la confiance dans le gouvernement. Nous avons soutenu que l'approche d'analyse en données de comptage était la stratégie d'analyse la plus optimale comparativement à la stratégie traditionnelle d'analyse de variable discrète qui utilise les modèles probit ou logit. Nous avons en outre montré que la distribution binomiale négative s'ajuste mieux aux données de *Word Value Survey* pour le Canada. Ainsi, l'approche de variable instrumentale binomiale négative a été utilisée pour l'analyse des liens de causalité entre la confiance sociale et la conformité aux normes sociales. Nos résultats ne démontrent pas l'évidence d'un lien de causalité entre la confiance sociale et les comportements d'intérêt, toutefois, ils mettent en exergue une association entre la volonté de violer les normes sociales et le profil socio-économique individuel des personnes qui s'adonnent à ses pratiques déviantes. les résultats suggèrent par ailleurs un biais très important de l'effet de la confiance sociale sur les variables d'intérêt. Le deuxième chapitre analyse les comportements d'un groupe particulier de personnes (les personnes vivant avec des conditions médicales sous-jacentes) dans le contexte d'une pandémie. De façon spécifique, ce chapitre a exploré les comportements des personnes vivant avec des conditions médicales sous-jacentes en réponse aux directives du gouvernement dans le cadre du *COVID-19*. Nous avons disposé de deux vagues de sondage sur les comportements des individus aux plus forts moments de la pandémie de *COVID-19* au Québec. Nous avons mis en exergue les problèmes techniques inhérents aux données de panel court notamment l'attrition des données. Ces problèmes ne permettent pas de mener efficacement une analyse en données de panel. Nous avons donc utilisé la technique de reéchantillonnage suggérée par Hirano et al. (2001). Les résultats nous permettent de soutenir que les personnes souffrant de problèmes de santé sous-jacents se conforment mieux aux directives de santé publique, tout en percevant qu'elles risquent davantage de contracter le virus à l'avenir. Les résultats ne permettent pas de soutenir l'évidence que les comportements des individus avec des conditions médicales sont gouvernés par un effet contextuel ou par une défection de leur état psychologique. Nous soutenons que les croyances de ces personnes contrastent avec les croyances hypocondriaques. Le troisième chapitre a investigué sur une nouvelle façon de mesurer la littératie financière. L'analyse économique des effets de la littératie financière se heurte à deux préoccupations d'ordre méthodologiques : la mesure de la littératie financière et les biais découlant des erreurs de mesure. Nous avons proposé dans ce chapitre, une procédure articulée en trois étapes comprenant un technique de sélection des variables. la sélection des variables est fondée sur des propriététs mathématiques bien définies et permet d'exprimer de façon unique la littératie financière avec un indice. A partir des données du sondage 2019 de l'agence de consommation en matière financière du Canada, nous avons montré que notre indice permet de mieux prédire l'effet de la littératie financière sur la planification de la retraite que le variant de l'indice de double pondération existant. Notre indice est par ailleurs plus efficace. En effet, contrairement aux indices alternatifs, notre indice donne toujours des résultats convergents avec la technique de double pondération impliquant une combinaison du *principal component analysis (pca)* et du *relative to identified distribution (ridit)*. En fin, l'analyse en variable instrumentale met en évidence un effet causal entre la littératie financière et la planification de la retraite ou le revenu dans certains sous-groupes socio-économiques. / This thesis focuses on the analysis of compliance to social norms and socially desired behaviors using microeconometric methods. It is divided into three interconnected chapters that examine individual behaviors affecting collective well-being, employing a micro-econometric approach to analyze causal links. Individual antisocial behaviors can give rise to negative externalities, which may or may not be reciprocal, thereby impacting individual and collective well-being. By gaining a better understanding of the causes and effects of these behaviors, it becomes possible to develop appropriate policies to internalize them. The first chapter investigates the causal link between the loss of social trust and specific antisocial behaviors, such as fraud in government social programs, fraud in public transport, tax evasion, and bribery in public services. We argue that the count data analysis approach is more effective compared to the traditional discrete variable analysis strategy utilizing probit or logit models. Additionally, our analysis reveals that the negative binomial distribution better fits the data from the *Word Value Survey* for Canada. Consequently, we employ the negative binomial instrumental variable approach to examine causal links. Our findings do not provide conclusive evidence of a causal relationship between social trust and the targeted behaviors. However, they do highlight an association between the propensity to violate social norms and an individual's socio-economic profile. Overall, these findings contribute to the understanding of social behavior and provide insights for the development of targeted policies aimed at addressing and mitigating antisocial behaviors. The second chapter focuses on analyzing the behaviors of a specific group of individuals, namely those living with medical conditions, within the context of a pandemic. Specifically, this chapter examines the responses of individuals with medical conditions to government directives during the COVID-19 pandemic. We conducted two waves of surveys to gather data on individuals' behaviors at the height of the pandemic in Quebec. Throughout our analysis, we encountered technical challenges inherent in short panel data, such as attrition, which hindered effective panel data analysis. To overcome these challenges, we utilized the refreshment samples technique proposed by Hirano et al. (2001). Our findings indicate that individuals with underlying health conditions demonstrate greater compliance with public health guidelines, likely driven by their perception of being at a higher risk of contracting the virus in the future. The results do not support the notion that the behaviors of individuals with medical conditions are in uenced by contextual factors or a deviation from their psychological state. We argue that the beliefs held by these individuals contrast with hypochondriac beliefs. As for the third chapter, it investigates a new way of measuring financial literacy. The economic analysis of the effects of financial literacy encounters two methodological concerns: estimating financial literacy and addressing biases resulting from measurement errors. In this chapter, we propose a procedure that enables to express financial literacy through a composite index, providing a comprehensive measure. This is a procedure for uniquely measuring financial literacy from a database. Using data from the Financial Consumer Agency of Canada's 2019 survey, we demonstrate that our financial literacy index better predicts the effect of financial literacy on retirement planning compared to a variant of the existing double weight index using a combination of *relative to identified distribution (ridit)* and *principal component analysis (pca)*. Additionally, through instrumental variable analysis, we identify a causal effect between financial literacy and retirement planning or income in certain socio-economic subgroups. These findings shed light on the importance of financial literacy and its implications for individuals in the Canadian context. It is crucial to consider these results in the formulation of policies and interventions aimed at improving financial literacy and its associated outcomes.

Le matériel génétique des cellules de notre organisme est continuellement exposé à différents types d'agressions. En effet, on estime qu'une cellule subit des dizaines de milliers de lésions dans l'ADN par jour. Ces dernières peuvent provoquer une instabilité génomique, une caractéristique du cancer, si elles ne sont pas réparées adéquatement. La recombinaison homologue (RH) est un des mécanismes de réparation des cassures double-brin de l'ADN. À la suite de l'action de nucléases sur les cassures double-brin, des extrémités simple-brin 3'-protubérants sont générées et protégées par la protéine RPA. Celle-ci doit ensuite être enlevée par l'activité médiatrice des protéines PALB2 et BRCA2 afin de permettre à la recombinase RAD51 de polymériser sur l'ADN et catalyser l'invasion du brin endommagé au niveau de la chromatide sœur. PALB2, est au cœur de ce processus, coordonnant les fonctions des protéines BRCA1/BRCA2 et interagissant avec l'ADN brisé pour faciliter la RH. Dans un premier temps, nous avons identifié un site majeur de liaison à l'ADN de PALB2 dans lequel des mutations réduisent de 50% la formation des foyers RAD51 et l'efficacité globale de la HDR (Homology-directed repair) dans les cellules. Le domaine de liaison à l'ADN situé en N-terminal de PALB2 (N-DBD) stimule la fonction recombinase de RAD51. Étonnamment, il possède une activité d'échange de brins sans RAD51. De plus, N-DBD stimule l'échange de brins inverse et peut utiliser des substrats d'ADN et d'ARN. Ces résultats révèlent une propriété d'interaction polyvalente de PALB2 et démontrent un rôle essentiel de la liaison à l'ADN par PALB2 pour la réparation des chromosomes dans les cellules. Ensuite, nous avons utilisé la microscopie électronique à transmission combinée à la biochimie pour caractériser la participation séquentielle de RPA, RAD52 et BRCA2 dans l'assemblage, l'architecture et l'activité du filament RAD51. Nous avons observé que RAD52 peut se lier étroitement à l'ADN simple-brin revêtu de RPA, inhiber le rôle médiateur de BRCA2 et former des filaments mixtes contenant RAD52 et RAD51 plus courts. Ces derniers sont plus efficaces dans la recherche d'homologie ultérieure, dans la formation de complexes synaptiques et de D-loops et entraine des multi-invasions plus fréquentes Une déficience dans la RH peut mener à une instabilité génomique et aux cancers. Dans la plupart des cas, ces défauts de réparation des cassures double-brin par RH surviennent à la suite d'altérations génétiques dans les gènes impliqués dans ce mécanisme tels que BRCA1, PALB2 et BRCA2. Ces tumeurs déficientes en RH peuvent être traitées par des inhibiteurs de PARP grâce au concept de létalité synthétique. En effet, il a été observé que l'inhibition de PARP-1, une protéine impliquée dans la réparation de l'ADN, entraine une létalité synthétique dans ces tumeurs déficientes sans pour autant affecter les tissus sains. Cependant, de nombreux patients vont développer une résistance à ces inhibiteurs de PARP, seulement quelques mois après le début du traitement, entrainant ainsi une récidive du cancer. C'est pourquoi il apparait essentiel de trouver de nouvelles options thérapeutiques. Nous avons utilisé plusieurs molécules commerciales dérivées du DIDS (4,4′-Diisothiocyano-2,2′-stilbenedisulfonic acid), un inhibiteur de RAD51, pour caractériser les déterminants structuraux impliqués dans la modulation de l'activité de RAD51. En combinant des approches biochimiques et biophysiques, nous avons montré que le DIDS et deux analogues étaient capables d'inhiber la liaison de RAD51 à l'ADN simple-brin et d'empêcher la formation de structure D-loop par RAD51. Les deux substituants isothiocyanate du DIDS semblent être essentiels dans l'inhibition de RAD51. Ces résultats ouvrent la voie à la synthèse de nouvelles molécules dérivées du DIDS qui devraient être de plus grands modulateurs de RAD51 et plus efficaces pour l'inhibition de la RH. Finalement, nous avons identifié de nouvelles molécules qui inhibent la RH. Pour cela, nous avons mis au point une technique de criblage *in cellulo* permettant de tester l'effet direct de composés chimiques sur la formation des foyers RAD51. À l'aide de cette technique, nous avons identifié que, parmi 1381 molécules chimiques, l'enzyme nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) pouvait être une cible thérapeutique intéressante pour le traitement de certaines tumeurs notamment celles présentant une surexpression de RAD51 et celles ayant développé une résistance aux inhibiteurs de PARP. En effet, l'inhibition de NAMPT entraine une diminution drastique des foyers RAD51 ainsi que des niveaux protéiques de RAD51 et BRCA2 conduisant à la mort des cellules par apoptose. / The cellular genetic material is continuously exposed to different sources of damages. Indeed, it is estimated that a cell undergoes tens of thousands of DNA lesions per day. These will cause genomic instability, a characteristic of cancer, if they are not correctly repaired. Homologous recombination (HR) is one of the repair mechanisms for DNA double-strand breaks. As a result of the action of nucleases on double-strand breaks, single-stranded 3'-overhang ends are generated and protected by the RPA protein. PALB2 and BRCA2 proteins will then remove RPA to allow the RAD51 recombinase to polymerize on the DNA and catalyze the invasion of the damaged strand to the sister chromatid. PALB2, is central to this process, coordinating the functions of the BRCA1/BRCA2 proteins and interacting with broken DNA to facilitate HR. First, we identified a major DNA-binding site of PALB2, mutations in which reduce RAD51 foci formation and the overall HDR (Homology-directed repair) efficiency in cells by 50%. PALB2 N-terminal DNA-binding domain (N-DBD) stimulates the function of RAD51 recombinase. Surprisingly, it possesses the strand exchange activity without RAD51. Moreover, N-DBD stimulates the inverse strand exchange and can use DNA and RNA substrates. Our data reveal a versatile DNA interaction property of PALB2 and demonstrate a critical role of PALB2 DNA binding for chromosome repair in cells. Then, we have used Transmission Electron Microscopy combined with biochemistry to characterize the sequential participation of RPA, RAD52 and BRCA2 in the assembly of the RAD51 filament, its architecture and its activity. Despite our results confirm that RAD52 lacks a mediator activity, we observed that RAD52 can tightly bind to RPA-coated ssDNA, inhibit the mediator role of BRCA2 and form shorter RAD52- and RAD51-containing mixed filaments that are more efficient in subsequent homology search and formation of synaptic complexes and D-loops, resulting in more frequent multi-invasions as well. A deficiency in HR can lead to genomic instability and cancers, notably breast and ovarian cancers. Most commonly, these defects in the repair of double-strand breaks by RH arise as a result of genetic alterations in the genes involved in this mechanism such as BRCA1, PALB2 and BRCA2. HR-deficient tumors can be treated with PARP inhibitors leading to synthetic lethality. Indeed, it has been observed that the inhibition of PARP-1, a protein involved in DNA repair, leads to synthetic lethality in these deficient tumors without affecting healthy tissues. However, many patients will develop resistance to these PARP inhibitors only a few months after starting treatment, leading to cancer recurrence. Therefore, it seems essential to find new therapeutic options. We used several commercial molecules derived from DIDS (4,4′-Diisothiocyano-2,2′-stilbenedisulfonic acid) to characterize the structural determinants involved in modulating the activity of RAD51. By combining biochemical and biophysical approaches, we have shown that DIDS and two analogs were able to inhibit the binding of RAD51 to ssDNA and prevent the formation of D-loop by RAD51. Both isothiocyanate substituents of DIDS appear to be essential in the inhibition of RAD51. These results open the way to the synthesis of new molecules derived from DIDS that should be greater modulators of RAD51 and more efficient for HR inhibition. Finally, we identified new molecules that inhibit HR. We have developed an *in cellulo* screening technique to test the direct effect of chemical compounds on the RAD51 foci formation. Using this technique, we have identified that, among 1381 chemical molecules, the enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) could be an interesting therapeutic target for the treatment of certain tumors, in particular those presenting an overexpression of RAD51 and those having developed a resistance to PARP inhibitors. Indeed, inhibition of NAMPT leads to a drastic decrease in RAD51 foci as well as protein levels of RAD51 and BRCA2 leading to cell death by apoptosis.

Cette thèse a pour objectif d’étudier le fonctionnement des catégories de temps, aspect et mode (TAM) et l’interaction de ces trois catégories dans des phrases complexes en mandarin moderne à partir d’un corpus tiré principalement d’énoncés authentiques (oral et écrit). A travers cette étude nous cherchons à répondre à trois questions liées à l’interprétation de la temporalité en mandarin : (i) Comment les catégories temporelles, aspectuelles et modales se manifestent et interagissent dans des phrases complexes ? ; (ii) Quelles sont les différences entre les interactions du TAM dans la phrase complexe et celles dans la phrase simple ? ; (iii) Comment est exprimé l’ordre séquentiel en mandarin ? La théorie temporelle de Comrie (1985) et le modèle aspectuel élaboré par Tournadre (2004) sont utilisés comme cadre théorique de cette étude. Dans la première partie, nous présentons les théories du TAM utilisées en linguistique générale et introduisons les notions fondamentales que nous allons utiliser dans la thèse. Puis nous abordons les moyens linguistiques employés en mandarin pour véhiculer des valeurs temporelles, aspectuelles et modales, ainsi que le fonctionnement de ces trois catégories dans la phrase simple afin de comparer ce fonctionnement avec celui dans la phrase complexe. La seconde partie consiste à analyser l’interaction du TAM dans divers types de phrases complexes, comprenant des phrases subordonnées ou des constructions verbale en série. / This dissertation is a corpus-based study of the tense, aspect and mood (TAM) and the interaction between these three categories in complex sentences in modern Mandarin Chinese. It aims to answer three questions related to the interpretation of temporality in Mandarin: (i) How temporal, aspectual and modal categories are marked and how they interact in complex sentences? ; (ii) What are the differences between the interactions of TAM in complex sentences and those in simple sentences? ; (iii) How is temporal sequence expressed in Mandarin? The temporal theory of Comrie (1985) and the aspectual model developed by Tournadre (2004) will be used as the theoretical framework to analyze the data. In the first part, we first introduce the concepts and theories of TAM used in general linguistics. Then we discuss the linguistic means used in Mandarin to convey temporal, aspectual and modal concepts, and the functioning of these three categories in simple sentences in order to compare it with the functioning in complex sentences. The second part is devoted to the analysis the interaction of TAM categories in various types of complex sentences which include those in subordinate clauses and verbal construction in series.

Dissertation (PhD)--University of Stellenbosch, 2003. / ENGLISH ABSTRACT: This study deals with three interrelated types of information about sentences in Zulu, i.e. situation aspect or events, viewpoint aspect which includes i.a. the perfective and imperfective aspect and the contribution of the temporal location of a sentence focusing on the basic tenses. The semantic feature of temporal location has been integrated with the view of the two components in sentences i.e. aspectual situation type and viewpoint. Vendier's classification of aspectual classes formed a base from which the Zulu event structure has been discussed. The contribution of the two theories, i.e. the Two Component theory of Smith (1997) and the Event Structure of Pustejovsky (1995) which is situated within the Generative Lexicon theory of lexical semantics featured prominently in the analysis of events and states in Zulu. A conclusion has been reached that there are four situation types relevant to Zulu and distinguished from each other by different temporal features. These situation types feature basic-level and derived-level types (according to Smith (1997)). Three event types have been identified for Zulu, i.e. state, process and transition (according to Pustejovsky (1995)). Events are complex semantic objects resulting in an extended event structure. Event structure classification for Zulu is established with structured sub-event. These event structures are defined with respect to three different types of ordering relation between sub-event, i.e. temporally ordered subevents, simultaneous sub-event and temporal overlap. The event structure has been distinguished through event headedness which give rise to twelve possible constructions. The basic principles and the temporal structures underlying the Zulu tenses are viewed in relation to the moment of speech, time of the situation and the reference time in the structure of tenses as shown in the viewpoint of Reichenbach developed by Hornstein (1990). The role played by adverbs as modifiers of tense is highlighted. The behavior of bounded and unbounded sentences in relation to tense is mentioned. Regarding the expression of aspect in Zulu, a clear distinction has been established between perfective and imperfective in Zulu. The aspect appears as an inflectional category within syntax. These categories may have a maximal projection according to the X-bar theory. / AFRIKAANSE OPSOMMING: Hierdie studie gee aandag aan drie onderling verbonde tipes inligting oor sinne in. Zulu, d.i. die situasie-aspek of die gebeure, gesigspunt-aspek wat, onder andere, die perfektiewe en imperfektiewe aspek insluit en die bydrae van die temporele lokasie van 'n sin, met die fokus op die basiese tye. Die semantiese verskynsel van temporele lokasie is geintegreer met die aanname van die twee komponente in sinne, d.i. aspektueie situasie tipe, en die gesigspunt. Vendier se klassifikasie van aspektueie klasse het die basis gevorm waarvan daan die Zulu gebeure struktuur bespreek is. Die bydrae van die twee teorië, d.i. die Twee Komponent teorie van Smith (1997) en die gebeurde struktuur van Pustejovsky (1995) wat binne die Generatiewe Leksikon teorie van leksikale semantiek geleis, is in die analise van gebeure en toestand gebruik. Daar is tot die gevolgtrekking gekom dat daar vier situasietipes relevant tot Zulu is, en daar word tussen hulle deur middel van temporele verskynsels onderskei. Hierdie situasietipes beeld die basiese-vlak en die afgeleide-vlak tipes uit (volgens Smith (1997)) Drie tipes gebeure is vir Zulu geidentifiseer, d.i. toestand, proses, en oorgang (volgens Pustejovsky (1995)). Gebeure is kompleks semantiese voorwerpe wat tot uitgebreide gebeurde struktuur lei. Die gebeurde-struktuur se klassifikasie in Zulu is met gestruktureerde sub-gebeure gevestig. Hierdie gebeure-strukture is met betrekking tot drie verskillende tipes van verhouding ordening tusen sub-gebeure omskryf, d.i. temporeel geordende sub-gebeure, gelyktydige sub-gebeure en temporele oorslag. Die gebeure-struktuur is deur kemgebeure onderskei, wat aanleiding tot twaalf moontlike konstruksies gee. Die basiese beginsels en die temporele strukture onderliggend aan die Zulu tye word met betrekking tot die spraakmoment, tyd van die situasie, en die verwysingstyd in die struktuur van tye soos in Reichenbach se gesigspunt wat deur Hornstein (1990) ontwikkel, is, beskou. Die rol wat bywoorde as modifiseerders van tye speel, word na vore gebring. Die gedrag van gebonde en ongebonde sinne in verband met tyd word genoem. Betreffende die uitdrukking van aspek in Zulu is 'n besondere onderskeiding tussen die perfektief en imperfektief in Zulu gevestig. Die aspek kom as 'n infleksionêre kategorie binne sintaksis voor. Hierdie kategorie mag 'n maksimale projeksie volgens die x-bar teorie hê.