No description available.

<p><strong>BACKGROUND: </strong></p> <p>Emergency Department (ED) visit rates for patients with symptomatic, recent onset atrial fibrillation or atrial flutter (RAFF) are on the rise, which in turn has resulted in high hospital admission rates (38-45%). Optimal management strategies need to be developed for reducing hospital admission rates.</p> <p><strong>STUDY QUESTION:</strong></p> <p>The primary objective of this study is to evaluate the effectiveness of a clinical pathway for the management of low-risk RAFF patients in the ED. The hypothesis is that an evidence-based clinical pathway will help ED physicians better manage AF patients and reduce hospital admissions.</p> <p><strong>STUDY DESIGN:</strong></p> <p>A prospective, blinded, stratified, two-arm cluster-randomized trial will be conducted. The intervention is a clinical pathway for the management of RAFF.</p> <p><strong>PRIMARY AND SECONDARY OUTCOMES:</strong></p> <p>The primary outcome of this trial will be the proportion of low-risk, RAAF patients admitted to the hospital from the ED. Secondary outcomes will include a range of safety outcomes.</p> <p><strong>STATISTICAL CONSIDERATIONS:</strong></p> <p>An intention-to-treat analysis will be conducted at the individual level using proportions and means according to the variable in question with an alpha level of 0.05 and power of 0.80 for the primary outcome. The cRCT (assuming a 30% RRR) will be conducted over a two year time period. A total of 13 clusters and 3500 ED visits will be recruited to each intervention arm.</p> <p><strong>SUMMARY:</strong></p> <p>This thesis explores the methodological issues relevant to the design of a cRCT evaluating a clinical pathway in the management of acute onset, low risk AF patients presenting to the ED.</p> / Master of Science (MSc)

<p>Stroke is a devastating event for a patient. Patients undergoing cardiac surgery are at risk of both peri-operative and delayed stroke. This thesis comprises 8 chapters that highlight the rate of stroke in cardiac surgery patients and its risk predictors. It justifies the need for a randomized controlled trial of left atrial appendage (LAA) occlusion on top of usual antithrombotic therapy for stoke prevention in patients with atrial fibrillation or flutter.</p> <p>Chapter 1 is a preface that provides the rationale for undertaking each of the studies included within this thesis.</p> <p>Chapter 2 presents a large cohort study that examines the predictors of early and long-term stroke in patients undergoing cardiac surgery with emphasis on the impact of atrial fibrillation as well as the CHADS₂ score.</p> <p>Chapter 3 has been published in the journal <em>Circulation </em>in a modified form. A review of the current literature is presented, highlighting that although LAA occlusion holds promise for stroke prevention in AF, there is currently insufficient evidence that it can replace the gold standard of oral anticoagulation.</p> <p>Chapter 4 is a long-term follow-up study of the first Left Atrial Appendage Occlusion Study. This trial included patients undergoing coronary artery bypass grafting with or without AF. By performing a long-term follow-up of these patients, an estimate of stroke risk and risk of developing new AF was obtained.</p> <p>In Chapter 5, the results of LAAOS II are presented. This registry and pilot trial was used to assess the rate of recruitment into a novel design of a trial comparing LAA occlusion to antithrombotic therapy, LAA amputation safety, and the rate of a composite outcome of death, myocardial infarction, stroke, non-cerebral systemic emboli, and major bleeding.</p> <p>Chapter 6 presents the design for the LAAOS III trial. The data presented in the previous chapters is used to create the definitive trial of LAA occlusion on top of usual antithrombotic therapy using a prospective, randomized open trial with blinded end-point study (i.e., PROBE) design.</p> <p>Chapter 7 presents the health economic analysis plan for LAAOS III.</p> <p>Finally, Chapter 8 presents the conclusion, limitations, and implications of the research presented in my PhD thesis</p> / Doctor of Philosophy (PhD)

Förmaksflimmer är den vanligast förekommande arytmin och förknippas med ökad risk för stroke och hjärtsvikt samt sänkt livskvalitet. Behandlingen inriktar sig förebyggande mot stroke, frekvens- och rytmreglering samt behandling av kardiovaskulära riskfaktorer. För att klara av att leva med förmaksflimmer kan olika hanteringsstrategier underlätta samt stöd från familj och vården. Sjuksköterskans ansvar är att hjälpa de drabbade att hantera sin sjukdom samt ge rätt information. Detta kan uppnås genom personcentrerad vård som innebär att sätta personen i fokus och identifiera personliga upplevelser. Syftet med denna litteraturstudie var att beskriva personers upplevelser av att leva med förmaksflimmer.  Litteraturöversikt med strukturerad sökstrategi användes som metod. Översikten genererade 16 vetenskapliga artiklar där 15 inkluderades från sökningar i CINAHL och PubMed och en artikel inkluderades via manuell sökning. Alla artiklar kvalitetsgranskades och analyserades genom tematisk analys. Analysen genererade nio kategorier samt tre övergripande teman.  Resultatet visade att personer som lever med förmaksflimmer upplevde ansträngande symtom som påverkade dem negativt och behandlingen kunde upplevas besvärlig eller otillräcklig. De kände sig begränsade i livet och kunde inte längre göra allt som tidigare. Acceptansnivån för sjukdomen varierade och olika hanteringsstrategier förekom. Stöd var viktigt men trots det framkom brister gällande stöd både från anhöriga och vården, även förtroendet för vården varierande. Delaktighet i sin vård ansågs som viktig faktor men trots det upplevdes information- och kunskapsbrist.  Slutsatsen är att personer med förmaksflimmer upplevde varierande symtom som bidrog till fysisk och psykisk påverkan. De försökte hitta olika hanteringsstrategier men upplevde trots det begränsningar i livet. Ett ökat behov av stöd samt mer information och kunskap framkom. Det är därför viktigt att hälso- och sjukvårdspersonal besitter korrekt kunskap kring personers upplevelser av att leva med förmaksflimmer för att bidra till ökad livskvalitet genom personcentrerad vård. / Atrial fibrillation is the most common arrhythmia and is associated with an increased risk of stroke, heart failure and reduced quality of life. The treatment focuses on stroke prevention, frequency and rhythm regulation and treatment of cardiovascular risk factors. To manage living with atrial fibrillation, different strategies can facilitate as well as support from family and healthcare. The nurse's responsibility is to help them manage their illness and provide the right information which can be achieved through person-centred care by putting the person in focus and identifying personal experiences. The purpose of this literature study was to describe people's experiences of living with atrial fibrillation.  Literature review with structured search strategy was used as method. The study generated in 16 articles, 15 included from searches in CINAHL and PubMed and one was included from a manual search. All articles were quality reviewed and analyzed by thematic analysis which generated in nine categories and three overarching themes.  The results showed that people living with atrial fibrillation experienced various symptoms that affected them negatively and the treatment experienced difficult or insufficient. They felt limited and could no longer do everything as before. The level of acceptance of the disease varied and different management strategies appeared. Support was important, but despite that there were shortcomings regarding support, and trust in healthcare also varied. Participating in their care was considered an important factor but a lack of information and knowledge was experienced.  The conclusion is that people with atrial fibrillation experienced varying symptoms that contributed to physical and psychological impact and despite different coping strategies they still experienced limitations in life. An increased need for support, more information and knowledge emerged. It’s therefore important that healthcare professionals have correct knowledge about people's experiences of atrial fibrillation to increased quality of life through person-centred care.

Bakgrund: Förmaksflimmer (FF) är den vanligaste kroniska hjärtarytmin för människor i världen och den främsta riskfaktorn för att drabbas av sjukdomen är hög ålder. Runt 35 000 personer i Sverige drabbas årligen av FF och dagliga begränsningar orsakade av sjukdomen kan leda till nedsatt livskvalitet. Syfte: Syftet med denna litteraturstudie var att beskriva personers erfarenheter av att leva med förmaksflimmer. Metod: Sju kvalitativa artiklar och en mixed methods studie har granskats, analyserats och därefter sammanställts till denna litteraturstudie. Resultat: Tre huvudkategorier framgick i analysens resultat vilka var: ”Att uppleva fysiska och psykiska besvär”, ”Att uppleva stöd från vården som viktigt”och ”Att hantera och acceptera sin sjukdom”. Konklusion: Litteraturstudiens resultat visade att personerna med FF upplevde hur fysiska symtom påverkade deras vardagsliv negativt, att de upplevde negativa känslor av oro, rädsla, ångest och dödsångest, att de upplevde hur fysiska symtom nonchalerades av vården, att de utvecklade hanteringsstrategier och de accepterade sjukdomen. / Background: Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia in adults with advanced age being the most significant risk factor. Around 35 000 individuals in Sweden are afflicted by AF annually and daily limitations caused by the disease can lead to decreased quality of life. Aim: The aim of this study was to describe the experience among people living with atrial fibrillation.  Methods: Seven qualitative and one mixed methods study have been reviewed, analyzed,and then compiled for this literature study. Results: Three main categories were discovered in the result from the analysis. These three main categories were “To experience physical and psychological difficulties”, “To experience the importance of support from the healthcare” and “To cope and accept the disease”. Conclusion: In conclusion, the people with AF described experiences with physical difficulties and how they affected daily living, that they experienced negative emotions such as worry, fear, anxiety, and death anxiety, that they experienced how physical symptoms were disregarded from the healthcare, that they developed coping strategies and accepting the disease

Yes / Objective: To better understand the factors influencing the uptake of direct oral anticoagulants (DOACs) across different health economies in National Health Service England from the perspective of health professionals and other health economy stakeholders. Design: Qualitative interview study using a critical realism perspective and informed by the Diffusion of Innovations in Service Organisations model. Setting: Three health economies in the North of England, United Kingdom. Participants: Healthcare professionals involved in the management of patients requiring oral anticoagulants, stakeholders involved in the implementation of DOACs and representatives of pharmaceutical industry companies and patient support groups. Intervention: Semistructured interviews (face-to-face or telephone) were conducted with 46 participants. Interviews were analysed using the Framework method. Results: Identified factors having an impact on the uptake of DOACs were grouped into four themes: perceived value of the innovation, clinician practice environment, local health economy readiness for change, and the external health service context. Together, these factors influenced what therapy options were offered and prescribed to patients with atrial fibrillation. The interviews also highlighted strategies used to improve or restrict the uptake of DOACs and tensions between providing patient-centred care and managing financial implications for commissioners. Conclusions: The findings contribute to the wider literature by providing a new and in-depth understanding on the uptake of DOACs. The findings may be applicable to other new medicines used in chronic health conditions. / This work presents research funded by the Pharmacy Research UK (grant number: PRUK-2018-GA-1-KM) and Leeds Teaching Hospitals NHS Trust (grant number: N/A).

La fibrilación auricular es la arritmia más frecuente en la práctica clínica, con una prevalencia que alcanza el 10% en la población mayor de 70 años, y unas perspectivas de incremento en consonancia con el aumento de la esperanza de vida. No obstante, a pesar de ser la arritmia más frecuente, los mecanismos causantes de su generación y persistencia no se conocen con exactitud. Por esta razón, los estudios cuyo objetivo sea profundizar en los mecanismos que envuelven la citada arritmia son de gran ayuda para el desarrollo de protocolos clínicos que mejoren el diagnóstico, y permitan seleccionar los tratamientos más apropiados. Numerosos estudios científicos han indagado en cuáles son los factores que afectan al estado electrofisiológico de las aurículas, responsables de la iniciación y mantenimiento de la fibrilación, así como en los que gobiernan la transmisión de los impulsos eléctricos entre la aurícula y el ventrículo, donde el sistema nervioso autónomo se ha apuntado como uno de los factores responsables. En esta tesis doctoral se ha estudiado el efecto sobre la actividad auricular y ventricular, del anestésico más comúnmente usado en terapias destinadas a restablecer el ritmo sinusal en pacientes con episodios de fibrilación auricular. Este anestésico es el propofol (2,6-diisopropylphenol), que es un rápido anestésico intravenoso. La rápida redistribución y metabolismo del propofol resultan en una rápida eliminación de aproximadamente 1 hora, haciéndolo útil para sedaciones de corta duración. La hipótesis de este estudio es si el propofol puede alterar la actividad auricular durante la fibrilación auricular. Simultáneamente a la realización de los procedimientos de ablación, se realizan registros electrocardiográficos y electrogramas auriculares. Los electrogramas permiten extraer información local de las aurículas, muy útil para reflejar los procesos electrofisiológicos que ocurren durante la fibrilación auricular. Habitualmente, los registros internos de epi / Cervigón Abad, R. (2009). Signal processing of intracardiac recordings for the evaluation of propofol effects during atrial fibrillation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/5766

La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias cardiacas más comunes, la cual afecta alrededor del 10% de la población de más de 70 años. En FA, los impulsos eléctricos auriculares generados por el nodo sinusal son sustituidos por impulsos eléctricos desorganizados. Esto esta asociado con un bombardeo irregular de activaciones auriculares hacia el nodo AV. Dado que el nodo AV no puede conducir todas estas activaciones, algunas de ellas son bloqueadas en el nodo. Esta propiedad de filtrado que tiene el nodo es fundamental para mantener el ritmo cardiaco en un rango compatible con la vida. Sin embargo, la respuesta ventricular durante FA presenta intervalos RR (tiempo entre dos activaciones) más cortos e irregulares que durante ritmo sinusal. Al ser el nodo AV la única estructura responsable para la conducción de los latidos auriculares hacia los ventrículos, las estrategias terapéuticas para controlar el ritmo cardiaco durante FA tratan de utilizar y ajustar las propiedades de conducción del nodo. Sin embargo, sigue sin estar suficientemente entendido el papel que dichas propiedades de conducción juegan para controlar y modular la respuesta ventricular durante FA. Durante el desarrollo de la presente tesis se han investigado en diferentes especies y con diversas técnicas algunas de las principales características de la conducción del nodo AV con la intención de aportar mayor conocimiento sobre esta intrigante estructura del corazón. Específicamente, se ha analizado uno de los fenómenos más enigmáticos de la respuesta ventricular durante FA: la aparición de patrones de respuesta ventricular multimodales al construir histogramas de RR obtenidos a partir de registros de larga duración. En la literatura se han sugerido diversas teorías que pudiesen explicar la aparición de estos múltiples intervalos RR predominantes. En el desarrollo de la presente disertación se mostrarán algunos resultados incompatibles con dichas teorías, razón por la cual se presenta y defiende una nueva hipótesis que sugiere que los intervalos RR predominantes están relacionados con el proceso fibrilatorio auricular. / Martínez Climent, BA. (2011). Characterization and Modeling of Atrioventricular Conduction during Atrial Fibrillation [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/10985

[EN] The behavior of the heart is governed by electrical currents generated in the myocardium, and therefore, the study of the cardiac electrical activity is essential for the diagnosis of cardiac diseases. The forward problem of the electrocardiography (FP) entails the calculation of the torso potentials from the electrical activity of the heart and the 3D body model, while the inverse problem (IP) resolution allows the noninvasive reconstruction of the electrical activity of the heart from surface potentials. The IP is of great importance in clinical applications since it allows estimating the electrical activity of the myocardium with only noninvasive recordings. However, IP resolution is still a big challenge in electrocardiography since it is ill-posed, very unstable and has multiple solutions. In this thesis different algorithms and strategies based on the IP resolution were developed and applied in the noninvasive diagnosis of ventricular and atrial arrhythmias and evaluated with mathematical cellular models and clinical data bases. The thesis focuses on the IP resolution for the noninvasive reconstruction of the myocardial electrical activity for different diseases and propagation patterns, implementing a novel system for complex propagation patterns. The obtained results and propagation patterns were evaluated and classified with the corresponding optimal resolution strategy that minimizes the error and increases the stability of the system, proving its advantages and disadvantages depending on the different diseases and their activation pattern. A novel iterative method was implemented for the IP dipolar resolution optimized for representing simple propagation patterns, achieving a high stability and robustness against noise by constraining the solution to a limited number of dipoles. However, propagation patterns not representable by few dipoles need to be computed with the IP in terms of epicardial solutions which provide a more detailed estimation of the myocardial activity. IP resolution in the voltage and phase domains showed a good accuracy for simple and organized propagation patterns. This method allowed the noninvasive diagnosis of the Brugada syndrome or the location of ectopic focus in atrial arrhythmias by performing a parametric analysis of the electrograms morphology or the activation map reconstruction. However, mathematical and patient results presented in this thesis proved that, for complex propagation patterns like atrial fibrillation (AF), inverse solutions in the voltage and phase domains are over-smoothed and over-optimistic, simplifying the complex AF activity, leading to non-physiological results that do not match with the complex intracardiac electrograms recorded in AF patients. In this thesis, we proposed a novel technique for the noninvasive identification and location of high dominant frequency AF sources, based on the assumption that in many cases atrial drivers present the highest activation rate with an intermittent propagation to the rest of the tissue that activates at a slower rate. Although, voltage and phase inverse solutions for AF complex propagation patterns were over smoothed and inaccurate, the noninvasive estimation of frequency maps was significantly more accurate, allowing the identification of the AF frequency gradient and location of high frequency sources. This technique may help in planning ablation procedures, avoiding unnecessary interseptal punctures for right-to-left frequency gradients cases and facilitating the targeting of the AF drivers, reducing risk and time of the clinical procedure. / [ES] El comportamiento del corazón se rige por corrientes eléctricas generadas en el miocardio y, por lo tanto, el estudio de su actividad eléctrica es esencial para el diagnóstico de enfermedades cardíacas. El problema directo (PD) de la electrocardiografía implica el cálculo de los potenciales del torso a partir de la actividad eléctrica del corazón y el modelo 3D del cuerpo, mientras que la resolución del problema inverso (PI) permite la reconstrucción no invasiva de la actividad eléctrica del corazón a partir de los potenciales de superficie, cobrando una gran importancia en la práctica clínica. Sin embargo, sigue siendo un gran desafío para la electrocardiografía ya que está mal planteado, es muy inestable y tiene múltiples soluciones. A lo largo de esta tesis se han desarrollado diferentes estrategias para la resolución del PI, aplicándolas en el diagnóstico no invasivo de arritmias ventriculares y auriculares, verificándolas mediante modelos celulares matemáticos y bases de datos clínicas. La tesis se centra en la resolución del PI para la reconstrucción no invasiva de la actividad eléctrica del miocardio para diferentes enfermedades cardiacas con diferentes patrones de propagación, implementando un novedoso sistema para patrones de propagación complejos. Además, se han validado los resultados obtenidos y se han clasificado los diferentes patrones de propagación con la estrategia de resolución del PI óptima que minimice el error y aumente la estabilidad del sistema. Un nuevo método iterativo fue implementado para la resolución del PI para fuentes dipolares, siendo óptimo para representar patrones de propagación simples, logrando una alta estabilidad e inmunidad al ruido al restringir la solución a un número limitado de dipolos. Sin embargo, los patrones de propagación que no pueden ser representados por un número limitado de dipolos deben calcularse mediante la resolución del PI en términos de potenciales epicárdicos, proporcionando una estimación más detallada de la actividad del miocardio. La resolución del PI en el dominio de la tensión y fase mostró ser muy preciso para patrones de propagación simples y organizados. Este método permite el diagnóstico no invasivo del síndrome de Brugada o la ubicación de focos ectópicos en arritmias auriculares mediante un análisis paramétrico de la morfología de los electrogramas o la reconstrucción de los mapas de activación. Sin embargo, los resultados matemáticos y clínicos presentados en esta tesis demostraron que, para patrones de propagación complejos como la fibrilación auricular (FA), los resultados obtenidos mediante la resolución del PI en el dominio de la tensión y fase son demasiado suaves y optimistas, simplificando enormemente la complejidad de la FA, llevando a resultados no fisiológicos que no coinciden con la actividad compleja de los electrogramas intracardiacos registrados en pacientes con FA. En esta tesis, se ha propuesto una novedosa técnica para la identificación y localización no invasiva de fuentes con una frecuencia dominante alta, basado en la suposición de que en muchos casos las fuentes eléctricas que generan y mantienen la FA presentan una tasa de activación más alta, con una propagación intermitente hacia el resto del tejido auricular cuya frecuencia de activación es más lenta. Aunque las soluciones en el dominio de la tensión y fase para patrones de propagación complejos fueron más suaves y menos precisas, la estimación no invasiva de los mapas de frecuencia fue significativamente más precisa, permitiendo la identificación del gradiente de frecuencia y ubicación de las fuentes de FA de alta frecuencia. Esta técnica puede ser de gran ayuda en la planificación de los procedimientos de ablación, evitando punciones interseptales innecesarias para casos con un gradiente de frecuencia de derecha a izquierda y facilitando la localización de las fuentes de alta frecuencia / [CA] El comportament del cor es regeix per corrents elèctrics generades en el miocardi i, per tant, l'estudi de la seua activitat elèctrica és essencial per al diagnòstic de malalties cardíaques. El problema directe (PD) de l'electrocardiografia implica el càlcul dels potencials del tors a partir de l'activitat elèctrica del cor i el model 3D del cos, mentre que la resolució del problema invers (PI) permet la reconstrucció no invasiva de l'activitat elèctrica del cor a partir de els potencials de superfície. La resolució del PI de l'electrocardiografia té una gran importància en la pràctica clínica atès que fa possible una estimació de l'activitat elèctrica del miocardi únicament a partir de registres no invasius. No obstant això, la resolució del PI segueix sent un gran desafiament per a la electrocardiografia ja que està mal plantejat, és molt inestable i té múltiples solucions. Al llarg d'aquesta tesi s'han desenvolupat diferents estratègies basades en la resolució PI, aplicant-les en el diagnòstic no invasiu d'arítmies ventriculars i auriculars, verificant mitjançant models cel·lulars matemàtics i bases de dades clíniques. La tesi se centra en la resolució del PI per a la reconstrucció no invasiva de l'activitat elèctrica del miocardi per a diferents malalties cardíaques amb diferents patrons de propagació, implementant un nou sistema per a patrons de propagació complexos. A més se han validat els resultats obtinguts i se han classificat els diferents patrons de propagació amb l'estratègia de resolució del PI òptima que minimitze l'error i augmente l'estabilitat del sistema. Un nou mètode iteratiu va ser implementat per a la resolució del PI per fonts dipolars, sent òptim per representar patrons de propagació simples, aconseguint una alta estabilitat i immunitat al soroll en restringir la solució a un nombre limitat de dipols. No obstant això, els patrons de propagació que no poden ser representats per un nombre limitat de dipols s'han de calcular mitjançant la resolució del PI en termes de potencials epicàrdics, proporcionant una estimació més detallada de l'activitat del miocardi. La resolució del PI en el domini de la tensió i fase va mostrar ser molt precís per a patrons de propagació simples i organitzats. Aquest mètode permet el diagnòstic no invasiu de la síndrome de Brugada o la ubicació de focus ectòpics en arítmies auriculars mitjançant una anàlisi paramètric de la morfologia dels electrogrames o la reconstrucció dels mapes d'activació. No obstant això, els resultats matemàtics i clínics presentats en aquesta tesi van demostrar que, per patrons de propagació complexos com la fibril·lació auricular (FA), els resultats obtinguts mitjançant la resolució del PI en el domini de la tensió i fase són massa suaus i optimistes, simplificant enormement la complexitat de la FA, obtenint resultats no fisiològics que no coincideixen amb l'activitat complexa dels electrogrames intracardiacos registrats en pacients amb FA. En aquesta tesi, s'ha proposat una nova tècnica per a la identificació i localització no invasiva de fonts amb una freqüència dominant alta, basat en la suposició que en molts casos les fonts elèctriques que generen i mantenen la FA presenten una taxa d'activació més alta, amb una propagació intermitent cap a la resta del teixit auricular on la freqüència d'activació és més lenta. Encara que, les solucions en el domini de la tensió i fase per patrons de propagació complexos van ser més suaus i menys precises, l'estimació no invasiva dels mapes de freqüència va ser significativament més precisa, permetent la identificació del gradient de freqüència i ubicació de les fonts de FA d'alta freqüència. Aquesta tècnica pot ser de gran ajuda en la planificació dels procediments d'ablació, evitant puncions interseptales innecessaris per a casos amb un gradient de freqüència de dreta a esquerra i facilitant la / Pedrón Torrecilla, J. (2015). Non-invasive Reconstruction of the Myocardial Electrical Activity from Body Surface Potential Recordings [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/58268

Yes / Warfarin and direct oral anticoagulants (DOACs) have been shown to reduce the risk of stroke in patients with atrial fibrillation, yet many patients are still not being anticoagulated. This article discusses the barriers to the initiation of oral anticoagulants, in particular DOACs, and how these can be overcome.