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Abatacept agrava a mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos / Abatacept worsens irinotecan-induced intestinal mucositis in mice

Nobre, Lívia Maria Soares 31 January 2017 (has links)
NOBRE, L. M. S. Abatacept agrava a mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos. 2017. 79 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-14T14:16:56Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_lmsnobre.pdf: 2030932 bytes, checksum: 823a4466841316e175f18c4c870d7644 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-14T14:17:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_lmsnobre.pdf: 2030932 bytes, checksum: 823a4466841316e175f18c4c870d7644 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-14T14:17:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_lmsnobre.pdf: 2030932 bytes, checksum: 823a4466841316e175f18c4c870d7644 (MD5) Previous issue date: 2017-01-31 / Intestinal mucositis (MI) is a very recurrent side effect in patients undergoing treatment with irinotecan, a drug used in first-line treatment regimens for the treatment of colorectal cancer. In the last decades many aspects related to the pathogenesis of MI have been elucidated, however, little is known about the lymphocyte cell profile and their role in its development. The objective of this work is, therefore, to investigate the role of lymphocytes in the pathogenesis of MI through immunosuppression with abatacept. Male swab mice, 20-25g, were divided into groups (n = 8) and treated for 4 days with saline (5 mL / kg, ip), irinotecan (75 or 45 mg / kg, ip), abatacept / Kg, ip 1h before irinotecan on the first day) or only abatacept (10 mg / kg, ip on the first day). The animals were evaluated daily for weight, diarrhea score and survival. Euthanasia occurred on day 5 on the first protocol and on day 7 on the second. Blood was collected for the total leukocyte count and after euthanasia, ileum samples were extracted for myeloperoxidase assay, histopathological analysis, and KC dosing in the ileum of the animals. Statistical analysis was used ANOVA / Bonferroni, Kruskal-Wallis / Dunn's or Log-rank (Mantel-Cox) tests, with p <0.05 accepted as significant. Results Abatacept reduced (p <0.05) the survival of the animals in the first protocol, making day 5 the ideal for euthanasia. Irinotecan caused significant weight loss (p <0.05) in relation to the saline group, however abatacept did not aggravate the loss. Pre-treatment with abatacept anticipated the appearance of moderate-grade diarrhea on the fourth day. Abatacept induced a reduction in villi / crypt ratio, villi height and crypt depth significantly in relation to the irinotecan alone (p <0.05) group, in addition to increasing the neutrophil infiltrate in the animals' ileum. Irinotecan increased the level of KC in the ileus of the animals in relation to the saline group, however abatacept did not significantly modify the level of this cytokine. In the second protocol, the subdose of irinotecan did not cause intense intestinal damage, but the treatment with abatacept proved its deleterious effect inducing the onset of diarrhea on the sixth day (p <0.05) in relation to the saline group, besides aggravating the Intestinal architecture. Abatacept increased neutrophil infiltration in the gut of irinotecan treated animals compared to the group injected with this drug alone (p <0.05), which was associated with elevated KC levels in the intestines of these animals. Irinotecan promoted myelotoxicity at all doses, but abatacept did not aggravate this toxicity. Abatacept alone caused no change in any of the evaluated parameters. Conclusion Abatacept aggravated intestinal mucositis induced by irinotecan in mice. / Mucosite intestinal (MI) é um efeito colateral bastante recorrente em pacientes submetidos ao tratamento com irinotecano, fármaco utilizado em esquemas terapêuticos de primeira linha no tratamento do câncer colorretal. Nas últimas décadas muitos aspectos relativos à patogênese da MI têm sido elucidados, entretanto, pouco se sabe sobre o perfil de células linfocitárias e o papel destas no seu desenvolvimento. O objetivo deste trabalho é, portanto, investigar o papel de linfócitos na patogênese da MI através da imunossupressão com abatacept. Metodologia Camundongos swiss machos, 20-25g, foram divididos em grupos (n=8) e tratados durante 4 dias com salina (5 mL/kg, i.p.), irinotecano (75 ou 45 mg/kg, i.p.), abatacept (10 mg/kg, i.p. 1h antes do irinotecano no primeiro dia) ou somente abatacept (10 mg/kg, i.p. no primeiro dia). Os animais foram avaliados diariamente quanto ao peso, escore de diarreia e sobrevida. A eutanásia ocorreu no dia 5 no primeiro protocolo e no dia 7 no segundo. Coletou-se sangue para a contagem total de leucócitos e após a eutanásia amostras de íleo foram extraídas para realização de ensaio de mieloperoxidase, análise histopatológica e dosagem de KC no íleo dos animais. Para análise estatística foram utilizados os testes ANOVA/Bonferroni, Kruskal-Wallis/Dunn’s ou Log-rank (Mantel-Cox), com p<0,05 aceito como significativo. Resultados Abatacept reduziu (p<0,05) a sobrevida dos animais no primeiro protocolo, fazendo do dia 5 o ideal para eutanásia. Irinotecano causou perda ponderal significativa (p<0,05) em relação ao grupo salina, entretanto abatacept não agravou a perda. O pré-tratamento com abatacept antecipou o aparecimento de diarreia de grau moderado para o quarto dia. Abatacept induziu redução na razão vilo/cripta, altura dos vilos e profundidade das criptas de forma significativa em relação ao grupo tratado somente com irinotecano (p<0,05), além de aumentar o infiltrado de neutrófilos no íleo dos animais. Irinotecano aumentou o nível de KC no íleo dos animais em relação ao grupo salina, entretanto abatacept não modificou o nível desta citocina de forma significativa. No segundo protocolo, a subdose de irinotecano não provocou dano intestinal intenso, porém o tratamento com abatacept comprovou seu efeito deletério induzindo o aparecimento de diarréia no sexto dia (p<0,05) em relação ao grupo salina, além de agravar o dano à arquitetura intestinal. Abatacept elevou a infiltração de neutrófilos no intestino dos animais tratados com irinotecano, em comparação ao grupo injetado apenas com esse fármaco (p<0,05), o que foi associado com os níveis elevados de KC no intestino desses animais. Irinotecano promoveu mielotoxicidade em todas as doses, porém abatacept não agravou essa toxicidade. Abatacept isoladamente não causou alteração em nenhum parâmetro avaliado. Conclusão Abatacept agravou a mucosite intestinal induzida por irinotecano em camundongos.
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Redução das imunoglobulinas induzida pelo abatacepte não se associa com eventos infecciosos / Abatacept related gamma-globulin reduction: no association with infections

Dinis, Valquiria Garcia 21 September 2017 (has links)
Introdução: recentemente, foi descrita a ação do abatacepte (ABA) na redução nos níveis de imunoglobulinas (Ig) plasmáticas em pacientes com artrite reumatoide (AR). No entanto, a possível associação destes resultados com infecções não foi avaliada até o presente momento. Objetivos: comparar os níveis totais de Igs, suas frações (IgG, IgM, IgA) e das cadeias leves (kappa e lambda) em pacientes com AR em uso de ABA vs. agentes anti-TNF semestralmente, durante 24 meses de uso, e correlacioná-los com a presença de infecções. Método: dezoito pacientes consecutivos com AR tratados abatacepte (ABA-AR) foram comparados com 18 pacientes com AR tratados com anti-TNF (aTNF-AR). Dados clínicos, laboratoriais e dosagens de imunoglobulinas total, suas frações (IgG, IgM, IgA) e das cadeias leves (kappa e lambda) foram obtidos a cada seis meses até o tempo total de 24 meses. Foi feito screening sistemático para presença de infecções. Os critérios de exclusão foram: uso prévio de abatacepte/rituximabe e hipogamablobulinemia basal (< 0,7 g/dL). Resultados: no baseline, as medianas da idade (55 vs. 53 anos, P = 0,92), porcentagem de gênero feminino (78 vs. 78%, P = 1,0), comorbidades (28 vs. 28%, P = 1,0), DAS-28 (5,73 vs. 5,67, P = 0,93), HAQ (1,5 vs. 1,13, P = 0,1), VHS (21,5 vs. 22 mm/1ahora, P = 0,49), PCR (15,5 vs. 12 mg/dL, P = 0,43) e contagem de linfócitos (2.200 vs. 1.800/mm3, P = 0,18) foram semelhantes entre os grupos ABA-AR e aTNF-AR, assim como as medianas da gamaglobulina total (1,4 vs. 1,35 g/dL, P = 0,74), IgG (1.168 vs. 1.079 mg/dL, P = 0,46), IgM (107 vs. 113mg/dL, P = 0,38), IgA (333 vs. 322 mg/dL, P = 0,71), kappa (342 vs. 249 mg/dL, P = 0,39) e lambda (170 vs. 150 mg/dL, P = 0,20). No grupo ABA-AR, após seis meses de uso, houve uma queda dos níveis séricos de gamaglobulina total (1,4 vs. 1,05 g/dL, P < 0,001), IgG (1.168 vs. 997 mg/dL, P < 0,001), IgA (333 vs. 278 mg/dL, P < 0,001), kappa (342 vs. 257 mg/dL, P < 0,001) e lambda (170 vs. 144 mg/dL, P < 0,001). Esses níveis permaneceram estáveis dos seis meses até os 24 meses de tratamento (P > 0,05). Em contraste, no grupo aTNF-AR, não houve alteração nos níveis séricos da gamaglobulina total, suas frações e cadeias leves (P > 0,05) em nenhum momento. A variação negativa da gamaglobulina total, IgG, IgM, IgA, kappa e lambda no grupo ABA-AR foi diferente do grupo aTNF-AR (P < 0,05) em todas as avaliações. No entanto, a frequência de infecções foi semelhante entre os grupos (77,8 vs. 88,9%, P = 0,66) e não se associou às variações da gamaglobulina total, de suas frações ou das cadeias leves em nenhum dos dois grupos. Não houve infecções graves durante o período do estudo. Conclusão: o presente estudo demonstra que o abatacepte, mas não os aTNFs, induz uma queda nos níveis de imunoglobulina total, suas frações e cadeias leves nos primeiros seis meses de uso, com estabilidade nos níveis até 24 meses. No entanto, essa queda não está relacionada ao aumento da frequência de infecções nesse grupo de pacientes / Objective: to evaluate the influence of abatacept on gamma-globulin levels in comparison to anti-TNF treatment and correlate these effects with infections frequency in rheumatoid arthritis (RA) patients. Methods: eighteen consecutive RA patients undergoing abatacept (ABA-RA) were compared to 18 patients treated with anti-TNF (aTNF-RA) agents with similar ages. Clinical and laboratory data, total, specific (IgG, IgM, IgA) gamma-globulin and free light chains (FLC) levels were assessed before and every six months during biologic treatment, up to 24 months. Systematic clinical screening protocol for infection was performed. Exclusion criteria were previous abatacept/rituximab treatments and low gamma-globulin level ( < 0.7 g/dL). Results: at baseline, median age (55 vs. 53 years, P = 0.92), female gender (78 vs. 78%, P = 1.0), co morbities (28 vs. 28%, P = 1), DAS-28 (5.73 vs. 5.67, P = 0.93), HAQ (1.5 vs. 1.13, P = 0.1), ESR (21.5 vs. 22mm/1sth, P = 0.49), CRP (15.5 vs. 12mg/dL, P = 0.43) and lymphocyte count (2,200 vs. 1,800/mm3, P = 0.18) were comparable in ABA-RA and aTNF-RA. Medians of gamma-globulin (1.4 vs. 1.35g/dL, P = 0.74), IgG (1,168 vs. 1,079mg/dL, P = 0.46), IgM (107 vs. 113mg/dL, P = 0.38), IgA (333 vs. 322mg/dL, P = 0.71), kappa (342 vs. 249mg/dL, P = 0.39), lambda (170 vs. 150mg/dL, P = 0.20) were also alike. In ABA-RA, total gamma-globulin (1.4 vs. 1.05 g/dL, P < 0.001), IgG (1,168 vs. 997 mg/dL, P < 0.001), IgA (333 vs. 278 mg/dL, P < 0.001), kappa (341.5 vs. 257 mg/dL, P < 0.001), lambda (169.5 vs. 144.3 mg/dL, P < 0.001) levels decreased after six months in comparison to baseline values and persisted stable up to 24 months (P > 0.05). In contrast, in aTNF-RA no decrease in total, specific gamma-globulin levels or FLC was seen (P > 0.05). The negative variation of gamma-globulin, IgG, IgM, IgA, kappa and lambda levels in ABA-RA was different from aTNF-RA (P < 0.05) at all evaluations. However, the infection rates (77.8 vs. 88.9%, P = 0.66) were similar and not associated to variations in total or specific gamma-globulin levels in any group. No severe infection was observed. Conclusion: these comparative data demonstrate that ABA, but not the aTNF, induces a non-progressive and mild, but significant reduction in gamma-globulin levels. We further demonstrated that this alteration is not clinically relevant since it is not associated with increased infection rate
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Redução das imunoglobulinas induzida pelo abatacepte não se associa com eventos infecciosos / Abatacept related gamma-globulin reduction: no association with infections

Valquiria Garcia Dinis 21 September 2017 (has links)
Introdução: recentemente, foi descrita a ação do abatacepte (ABA) na redução nos níveis de imunoglobulinas (Ig) plasmáticas em pacientes com artrite reumatoide (AR). No entanto, a possível associação destes resultados com infecções não foi avaliada até o presente momento. Objetivos: comparar os níveis totais de Igs, suas frações (IgG, IgM, IgA) e das cadeias leves (kappa e lambda) em pacientes com AR em uso de ABA vs. agentes anti-TNF semestralmente, durante 24 meses de uso, e correlacioná-los com a presença de infecções. Método: dezoito pacientes consecutivos com AR tratados abatacepte (ABA-AR) foram comparados com 18 pacientes com AR tratados com anti-TNF (aTNF-AR). Dados clínicos, laboratoriais e dosagens de imunoglobulinas total, suas frações (IgG, IgM, IgA) e das cadeias leves (kappa e lambda) foram obtidos a cada seis meses até o tempo total de 24 meses. Foi feito screening sistemático para presença de infecções. Os critérios de exclusão foram: uso prévio de abatacepte/rituximabe e hipogamablobulinemia basal (< 0,7 g/dL). Resultados: no baseline, as medianas da idade (55 vs. 53 anos, P = 0,92), porcentagem de gênero feminino (78 vs. 78%, P = 1,0), comorbidades (28 vs. 28%, P = 1,0), DAS-28 (5,73 vs. 5,67, P = 0,93), HAQ (1,5 vs. 1,13, P = 0,1), VHS (21,5 vs. 22 mm/1ahora, P = 0,49), PCR (15,5 vs. 12 mg/dL, P = 0,43) e contagem de linfócitos (2.200 vs. 1.800/mm3, P = 0,18) foram semelhantes entre os grupos ABA-AR e aTNF-AR, assim como as medianas da gamaglobulina total (1,4 vs. 1,35 g/dL, P = 0,74), IgG (1.168 vs. 1.079 mg/dL, P = 0,46), IgM (107 vs. 113mg/dL, P = 0,38), IgA (333 vs. 322 mg/dL, P = 0,71), kappa (342 vs. 249 mg/dL, P = 0,39) e lambda (170 vs. 150 mg/dL, P = 0,20). No grupo ABA-AR, após seis meses de uso, houve uma queda dos níveis séricos de gamaglobulina total (1,4 vs. 1,05 g/dL, P < 0,001), IgG (1.168 vs. 997 mg/dL, P < 0,001), IgA (333 vs. 278 mg/dL, P < 0,001), kappa (342 vs. 257 mg/dL, P < 0,001) e lambda (170 vs. 144 mg/dL, P < 0,001). Esses níveis permaneceram estáveis dos seis meses até os 24 meses de tratamento (P > 0,05). Em contraste, no grupo aTNF-AR, não houve alteração nos níveis séricos da gamaglobulina total, suas frações e cadeias leves (P > 0,05) em nenhum momento. A variação negativa da gamaglobulina total, IgG, IgM, IgA, kappa e lambda no grupo ABA-AR foi diferente do grupo aTNF-AR (P < 0,05) em todas as avaliações. No entanto, a frequência de infecções foi semelhante entre os grupos (77,8 vs. 88,9%, P = 0,66) e não se associou às variações da gamaglobulina total, de suas frações ou das cadeias leves em nenhum dos dois grupos. Não houve infecções graves durante o período do estudo. Conclusão: o presente estudo demonstra que o abatacepte, mas não os aTNFs, induz uma queda nos níveis de imunoglobulina total, suas frações e cadeias leves nos primeiros seis meses de uso, com estabilidade nos níveis até 24 meses. No entanto, essa queda não está relacionada ao aumento da frequência de infecções nesse grupo de pacientes / Objective: to evaluate the influence of abatacept on gamma-globulin levels in comparison to anti-TNF treatment and correlate these effects with infections frequency in rheumatoid arthritis (RA) patients. Methods: eighteen consecutive RA patients undergoing abatacept (ABA-RA) were compared to 18 patients treated with anti-TNF (aTNF-RA) agents with similar ages. Clinical and laboratory data, total, specific (IgG, IgM, IgA) gamma-globulin and free light chains (FLC) levels were assessed before and every six months during biologic treatment, up to 24 months. Systematic clinical screening protocol for infection was performed. Exclusion criteria were previous abatacept/rituximab treatments and low gamma-globulin level ( < 0.7 g/dL). Results: at baseline, median age (55 vs. 53 years, P = 0.92), female gender (78 vs. 78%, P = 1.0), co morbities (28 vs. 28%, P = 1), DAS-28 (5.73 vs. 5.67, P = 0.93), HAQ (1.5 vs. 1.13, P = 0.1), ESR (21.5 vs. 22mm/1sth, P = 0.49), CRP (15.5 vs. 12mg/dL, P = 0.43) and lymphocyte count (2,200 vs. 1,800/mm3, P = 0.18) were comparable in ABA-RA and aTNF-RA. Medians of gamma-globulin (1.4 vs. 1.35g/dL, P = 0.74), IgG (1,168 vs. 1,079mg/dL, P = 0.46), IgM (107 vs. 113mg/dL, P = 0.38), IgA (333 vs. 322mg/dL, P = 0.71), kappa (342 vs. 249mg/dL, P = 0.39), lambda (170 vs. 150mg/dL, P = 0.20) were also alike. In ABA-RA, total gamma-globulin (1.4 vs. 1.05 g/dL, P < 0.001), IgG (1,168 vs. 997 mg/dL, P < 0.001), IgA (333 vs. 278 mg/dL, P < 0.001), kappa (341.5 vs. 257 mg/dL, P < 0.001), lambda (169.5 vs. 144.3 mg/dL, P < 0.001) levels decreased after six months in comparison to baseline values and persisted stable up to 24 months (P > 0.05). In contrast, in aTNF-RA no decrease in total, specific gamma-globulin levels or FLC was seen (P > 0.05). The negative variation of gamma-globulin, IgG, IgM, IgA, kappa and lambda levels in ABA-RA was different from aTNF-RA (P < 0.05) at all evaluations. However, the infection rates (77.8 vs. 88.9%, P = 0.66) were similar and not associated to variations in total or specific gamma-globulin levels in any group. No severe infection was observed. Conclusion: these comparative data demonstrate that ABA, but not the aTNF, induces a non-progressive and mild, but significant reduction in gamma-globulin levels. We further demonstrated that this alteration is not clinically relevant since it is not associated with increased infection rate

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