Le dibenzoylméthane (DBM) a été étudié comme catalyseur pour la copolymérisation par ouverture de cycle du L-lactide (LA) et du ε-caprolactone (CL) amorcée par des alcools en masse à haute température. Des copolymères présentant des structures gradient à statistique ont été formés. L’étude cinétique a mis en évidence que le DBM est un faible activateur de bout de chaîne et de monomère, l’apparente accélération de la copolymérisation étant due à la formation in situ d’acides carboxyliques catalysant la réaction à leur tour. L’acide benzoïque (BA), un acide carboxylique faible, a ensuite été étudié pour les homopolymérisations par ouverture de cycle du LA et du CL amorcées par des alcools en masse à haute température. L’étude cinétique a mis en évidence un mécanisme bifonctionnel et une différence de réactivité des deux monomères en présence de BA validés par des calculs théoriques. Une gamme de copolymères statistiques présentant différentes compositions ont été synthétisés par copolymérisation par ouverture de cycle du LA et CL catalysé par BA et amorcé par différents alcools en masse à haute température. Finalement, plusieurs catalyseurs organiques ont été testés pour la copolymérisation du LA et CL. / Dibenzoylmethane has been investigated as organocatalyst for the bulk ring-opening copolymerization (ROcP) of L-Lactide (LA) and ε-caprolactone (CL) initiated by alcohols at high temperature. Copolymer presenting a gradient to statistical structure has been generated. Kinetic study has pointed out that DBM is a poor chain end and monomer activator, the apparent acceleration of the ROcP process may be due to the in situ generation of carboxylic acids which can catalyze the reaction as well. Benzoic acid, a weak carboxylic acid, has then been investigated for the efficient bulk ring-opening polymerization (ROP) of LA and CL initiated by various alcohols at high temperature. The kinetic study has pointed out that LA and CL have different reactivity in presence of benzoic acid which acts as a bifunctional activator. The experimental results were supported by computational calculations. An array of statistical copolymer of varying LA/CL compositions have been synthesized by ROcP of LA and CL catalyzed by BA in presence of various alcohol as initiators in bulk at high temperature. Finally, miscellaneous organocatalysts have been tested for the ROcP of LA and CL.

Ce mémoire concerne la métallation dirigée des acides 2-, 3- et 4-biphényl carboxyliques par les bases fortes. Le squelette carboné des acides biphénylcarboxyliques se retrouve dans de nombreuses molécules biologiquement actives. Par exemple, le losartan (Merck), un des antidépresseurs les plus connus, est un dérivé 2-biphényltétrazole. La xenalepine est une molécule hypolipidémique (traitement de l'arthérosclérose). Les intermédiaires de synthèse et produits finis de l'industrie pharmaceutique et agrochimique possèdent généralement un ou plusieurs cycles aromatiques ou hétéroaromatiques substitués. Les réactions de métallation aromatique en position ortho ou à distance aromatique permettent un accès rapide et régiosélectif à ces composés et c'est la voie que nous developpons au laboratoire. La première étude concernant le mécanisme détaillé des métallations à distance de groupements directeurs de métallation est présentée. L'acide 2-biphénylcarboxylique est métalable à distance en position C2' grâce au système basique n-BuLi/t-BuOK (ratio 1:1) dans le THF ou le benzène. Des expériences de deutériolyse permettent de mettre en évidence les intermédiaires présents sur le chemin réactionnel. La métalation n'est pas régiosélective et la base attaque à la fois les positions ortho (C3) et à distance (C2'). L'anion résultant de la métallation à distance est piégé au fur et à mesure de sa formation, conduisant de façon irréversible à un gem-dialcoolate dimétallique. Le groupement CO2M (M = Li ou K) de l'espèce métallée à distance joue ultérieurement le rôle d'électrophile interne et est piègé irréversiblement et intramoléculairement par l'anion. La position C3 est métallée de façon réversible et le déplacement des équilibres vers la formation du produit C2'-métallé s'effectue selon le principe de Le Châtelier. D'autre part, le groupe geminal dimétallo dialcoolate de l'espèce cyclisée dirige ultérieurement les métallations en position ortho (C1) conduisant à une espèce stable 1-metallo-9H-fluorene-9,9-dimétallo dialcoolate qui peut être piégée par les électrophiles. On obtient après hydrolyse des 9H-fluorén-9-ones diversement substituées en position C1. Le squelette carboné des fluorén-9-ones se retrouve dans de nombreux alcaloïdes agents physiologiquement actifs, polymères, cristaux liquides. Certaines fluorén-9-ones polysubstituées ont une action bénéfique sur le système nerveux central et périphérique. De plus, les fluorén-9-ones sont utilisées comme photoinitiateurs de réactions photochimiques variées. Elles sont par ailleurs des intermédiaires de synthèses de molécules plus complexes. Le groupement gem-dialcoolate dimétallique constitue à notre connaissance le premier groupe ortho-directeur bichargé jamais décrit dans la littérature. Les birarylamide, phénothiazine et aminobiphényle réagissent de façon similaire. Des conditions permettant la métallation en ortho de la fonction acide carboxylique des acides 2-, 3- et 4-biphénylcarboxyliques et des acides 1- et 2-naphtoïque sont ensuite décrites. Cette étude illustre parfaitement le concept de sélectivité optionnelle de site développé par Schlosser : en modifiant les conditions de réaction (base, sens d'addition des réactifs, température, température...), il est possible de modifier le site de déprotonation des acides biphényl carboxyliques. Mots clé : Métallation à distance, orthométallation, sélectivité optionnelle de site Acide benzoïque, fluorén-9-one, acide biphénylcarboxylique Alkyllithiens, amidures de lithium, superbase LiCKOR, effet CIPE, lithium

La synthèse d'esters de l'acide benzoïque par voie enzymatique en milieu hétérogène microaqueux est envisagée. Cette estérification est possible et est catalysée par la lipase de <i>Candida rugosa</i> en suspension dans un mélange hexane/toluène. Le toluène permet la solubilisation de l'acide benzoïque. De nombreux paramètres influencent la synthèse des benzoates de méthyle et de butyle. La teneur en eau initiale agit uniquement sur la cinétique de réaction sans modifier de manière notable la position de l'équilibre de réaction. Il est préférable, dans la mesure du possible, de travailler à une activité en eau fixée au départ pour s'affranchir d'artefacts liés à la désorption de la pellicule aqueuse entourant les grains d'enzyme. Une approche par les plans d'expériences montre l'influence de plusieurs paramètres et de certaines interactions entre facteurs sur la cinétique et sur l'évolution de la réaction. La vitesse initiale spécifique décroit linéairement avec la fraction de toluène dans des milieux organiques contenant plus de 40% de toluène. Par contre, la variation de la Vi(sp) avec la teneur en enzyme est dépendante de la nature de l'alcool et de sa concentration. les effets de la proportion de toluène dans le mélange et de la teneur en enzyme sont expliqués par la variation de la concentration en substrats dans la pellicule aqueuse entourant l'enzyme. La vitesse initiale de production du benzoate de 1-butyle est modélisée et réalisée dans un mélange équivolumique hexane/toluène à une activité en eau initiale de 0,65. La cinétique suit un schéma réactionnel de type bi bi ping-pong avec inhibition par l'alcool si les concentrations en substrats dans la pellicule aqueuse sont prises en compte. En particulier, la concentration en acide benzoïque dans cette phase est dépendante de la concentration en 1-butanol. Ce travail démontre que la technique d'ajout d'eau dans le système, la variation des coefficients de partage des substrats entre milieu organique et pellicule aqueuse, la nature de l'alcool et les phénomènes d'inhibition par les alcools permettent d'expliquer les variations de vitesses initiales spécifiques. Enfin, ce système catalytique permet d'obtenir ces benzoates avec des taux de conversion supérieurs à 95% et peut- être employé à la synthèse d'autres benzoates.

Dans le cadre d'un projet général concernant l'étude de la réactivité des acidesbenzoïques non protégés avec les organométalliques, la synthèse totale d'analoguesstructuraux de l'apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique a étéétudiée ainsi que la réaction de substitution nucléophile aromatique des acides benzoïquesortho-fluorés et ortho-méthoxylés.Le gossypol, (1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-di-iso-propyl-3,3'-diméthyl-2,2'-binaphtalène-8,8'-dicarboxaldéhyde), pigment principal des graines du cotonnier, existe sousla forme de deux atropoisomères et possède de multiples applications pharmaceutiques. Il estnotamment un inhibiteur efficace des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Legossypol déformylé ou apogossypol présente des propriétés similaires mais est plus stable,plus sélectif et moins toxique. Une méthode permettant de remplacer les groupes iso-propylesdu gossypol par des groupes structurellement proches a été mise au point. La stratégie retenuemet à profit les compétences du laboratoire dans le domaine des réactions de métallation etrepose sur la lithiation latérale de l'acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïquepar le tétraméthylpipéridure de lithium. Divers dérivés 5,5'-didés-iso-propyl-5,5'-dialkylapogossypol racémiques ont été préparés selon cette méthode. La synthèse asymétriqued'analogues de l'apogossypol a également été étudiée et la voie de synthèse sélectionnéerepose sur le " concept lactone ". Un intermédiaire avancé de la synthèse, une lactonefonctionnalisée potentiellement réductible de façon asymétrique, a été préparée.La deuxième partie est consacrée à l'étude de la réaction de substitution nucléophilearomatique des acides benzoïques ortho-fluorés et ortho-méthoxylés (réaction SNArAB). Unerevue de la littérature des réactions de substitution nucléophile aromatique activée par lesesters est présentée. L'influence de substituants méthoxylés et halogénés (F, Cl, Br) sur lasélectivité SNAr/addition 1,2 a été évaluée. Il est montré que les acides 2-fluoro-6-halogénobenzoïques conduisent, par réaction avec les aryllithiens et les arylmagnésiens, auxproduits d'ipso-C2-substitution avec un excellent rendement et la réaction SNArAB permet unaccès efficace aux acides 3-halogéno-[1,1'-biphényl]-2-carboxyliques. Dans le cas de l'acide2,3-diméthoxybenzoïque, il a été découvert que la présence d'un substituant méthoxy enposition 3 permet de limiter la formation de cétone et le produit d'ipso-substitution est isoléavec un rendement correct.

Dans le cadre d’un projet général concernant l’étude de la réactivité des acidesbenzoïques non protégés avec les organométalliques, la synthèse totale d’analoguesstructuraux de l’apogossypol mettant en jeu des réactions de métallation aromatique a étéétudiée ainsi que la réaction de substitution nucléophile aromatique des acides benzoïquesortho-fluorés et ortho-méthoxylés.Le gossypol, (1,1’,6,6’,7,7’-hexahydroxy-5,5’-di-iso-propyl-3,3’-diméthyl-2,2’-binaphtalène-8,8’-dicarboxaldéhyde), pigment principal des graines du cotonnier, existe sousla forme de deux atropoisomères et possède de multiples applications pharmaceutiques. Il estnotamment un inhibiteur efficace des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Legossypol déformylé ou apogossypol présente des propriétés similaires mais est plus stable,plus sélectif et moins toxique. Une méthode permettant de remplacer les groupes iso-propylesdu gossypol par des groupes structurellement proches a été mise au point. La stratégie retenuemet à profit les compétences du laboratoire dans le domaine des réactions de métallation etrepose sur la lithiation latérale de l’acide 4-hydroxy-6,7-diméthoxy-8-méthyl-2-naphtoïquepar le tétraméthylpipéridure de lithium. Divers dérivés 5,5’-didés-iso-propyl-5,5’-dialkylapogossypol racémiques ont été préparés selon cette méthode. La synthèse asymétriqued’analogues de l’apogossypol a également été étudiée et la voie de synthèse sélectionnéerepose sur le « concept lactone ». Un intermédiaire avancé de la synthèse, une lactonefonctionnalisée potentiellement réductible de façon asymétrique, a été préparée.La deuxième partie est consacrée à l’étude de la réaction de substitution nucléophilearomatique des acides benzoïques ortho-fluorés et ortho-méthoxylés (réaction SNArAB). Unerevue de la littérature des réactions de substitution nucléophile aromatique activée par lesesters est présentée. L’influence de substituants méthoxylés et halogénés (F, Cl, Br) sur lasélectivité SNAr/addition 1,2 a été évaluée. Il est montré que les acides 2-fluoro-6-halogénobenzoïques conduisent, par réaction avec les aryllithiens et les arylmagnésiens, auxproduits d’ipso-C2-substitution avec un excellent rendement et la réaction SNArAB permet unaccès efficace aux acides 3-halogéno-[1,1’-biphényl]-2-carboxyliques. Dans le cas de l’acide2,3-diméthoxybenzoïque, il a été découvert que la présence d’un substituant méthoxy enposition 3 permet de limiter la formation de cétone et le produit d’ipso-substitution est isoléavec un rendement correct. / As part of a program directed toward the study of the reactivity of unprotected benzoicacids with polar organometallics, the total racemic synthesis of apogossypol analogues bymetalation reactions was studied as well as the aromatic nucleophilic substitution reaction ofortho-fluoro- and ortho-methoxybenzoic acids (SNArAB reaction).Gossypol (1,1’,6,6’,7,7’-hexahydroxy-5,5’-di-iso-propyl-3,3’-diméthyl-2,2’-binaphtalène-8,8’-dicarboxaldéhyde) which is the main pigment of cotton seed, displaysmultiple pharmacological applications. It is a potent anti-apoptotic Bcl-2 protein inhibitor.The racemic route developed herein allows the replacement of the iso-propyl groups byvirtually any alkyl groups, providing a series of 5,5’-dides-iso-propyl-5,5’-dialkylapogossypolderivatives. Lateral metalation of 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-8-methyl-2-naphthoic acid withLTMP is the key step of the synthesis. Atroposelective synthesis of apogossypol analoguewas also examined. The strategy relies on the “lactone concept” and involves a functionalizedlactone as a key intermediateThe influence of halogen atoms (F, Cl, Br) and methoxy groups on the 1,2-addition/SNArAB selectivity was examined. Treatment of 2-fluoro-6-halobenzoic acids withorganolithiums or Grignard reagents gives ipso-substituted products in excellent yields. Themethod allows the efficient preparation of 3-halo-[1,1’-biphenyl]-2-carboxylic acids and doesnot require protection of the carboxylate. Interestingly, the presence of an additional methoxyin C3 reduces the nucleophilic addition of the organometallic species to the carboxylate and2,3-dimethoxybenzoic acid affords ipso-substituted products in good yields.