Le rêve de l'ingénierie tissulaire de créer des substituts biologiques pleinement fonctionnels à l'extérieur du corps est entravé par nos capacités à induire une vascularisation efficace. Les biomatériaux à base de collagène sont largement utilisés pour fournir un environnement biomimétique qui soutient la migration et la croissance des cellules endothéliales (CE). Cependant, des signaux supplémentaires sont nécessaires pour déclencher la formation de structures capillaires à partir des CE, qui sont considérées comme des précurseurs des vaisseaux sanguines pour la vascularisation. Les ions cuivre (Cu²⁺), régulateurs essentiels de l'angiogenèse physiologique, ont prouvé leur efficacité pour induire vascularisation in vitro et in vivo, mais ils doivent être libérés de manière contrôlée pour éviter tout effet cytotoxique. L'acide tannique (TA) est un composé polyphénolique avec deux rôles cruciaux dans le système collagène-Cu²⁺ : ils chélatent les Cu²⁺ et ils influencent positivement les propriétés physiques des biomatériaux à base de collagène vers les exigences précédemment établies pour les échafaudages angiogéniques. Par conséquent, l'objectif de ce travail est de développer un système de libération contrôlée des Cu²⁺ à base de collagène, basé sur la double capacité de complexation du TA. Le développement des Coll TA-Cu hydrogels, ainsi que leur caractérisation concernant la libération de Cu²⁺, les propriétés physiques de l'échafaudage et la validation biologique ont été effectués. Les résultats indiquent que le TA peut contrôler efficacement la libération de Cu²⁺ des gels Coll-TA-Cu, convenant à la fenêtre de concentration efficace de Cu²⁺ pour la stimulation des CE. De plus, l'TA améliore les propriétés mécaniques et la structure des hydrogels, répondant aux caractéristiques des matériaux angiogéniques précédemment décrits dans la littérature. Ensemble, nous développons une stratégie potentielle pour la stimulation des CE vers les processus angiogéniques et jetons les bases de futurs travaux dans cette perspective. / The tissue-engineering dream of creating fully functioning tissue substitutes outside the body is hindered by our abilities to induce efficient vascularization. Collagen-based biomaterials are widely used to provide with a biomimetic environment that support endothelial cell (EC) migration and growth. However, additional signals are required to trigger the formation of capillary structures from ECs, which are considered as precursors of vascularization vessels. Copper ions (Cu²⁺), being crucial regulators of physiological angiogenesis, have proven in vitro and in vivo effectiveness in inducing vascularization, when released in a controlled way. Tannic acid (TA) is a polyphenol compound with two crucial roles in the collagen-Cu²⁺ system: they chelate Cu²⁺ and they positively influence the physical properties of collagen-based biomaterials toward the requirements previously stablished for angiogenetic scaffolds. Therefore, the aim of this work was to develop a collagen-based Cu²⁺-controlled release system, based on the dual complexation ability of TA. The development of the Coll-TA-Cu hydrogels, as well as their characterization regarding Cu²⁺ release, physical properties of the scaffold and biological validation have been performed. Results indicate that TA can effectively control the release of Cu²⁺ from Coll-TA-Cu gels, suiting the window of effective Cu²⁺ concentration for ECs metabolic stimulation. Additionally, TA improves the mechanical properties and structure of the hydrogels, meeting the features of angiogenetic materials previously described in literature. Altogether, this research highlighted a potential strategy for ECs stimulation toward angiogenetic processes and set the basis for future work in this perspective.

Les polyphénols, métabolites essentiels des végétaux, possèdent des propriétés intéressantes pour la santé : antioxydants, antimicrobiens ou anticarcinogéniques mais aussi pour la physico-chimie : amphiphiles, donneurs et accepteurs de liaisons hydrogènes, complexation avec les ions métalliques. Cette thèse a pour but d’utiliser un polyphénol : l’acide tannique (AT) afin de fonctionnaliser des matériaux sous différentes formes. Tout d’abord, l’AT a permis de structurer des fibres électrospinnées d’acide poly-lactique à l’aide de la technique de co-électrospinning-électrospraying pour la régénération de la pulpe dentaire. Ensuite, il a été possible de réaliser pour la première fois des fibres électrospinnées d’AT pur et de les réticuler ouvrant la porte à une synthèse « verte » de fibres pour la catalyse notamment. Enfin, des films multicouches à l’aide d’enzymes ont été construits permettant d’obtenir des films ayant à la fois une activité enzymatique et une électro-activité. / Polyphenols are essential metabolites in vegetal kingdom. They have interesting properties both for healthcare and physical-chemistry : they are antioxidant, antimicrobial or anticarcinogenic and they are amphiphilic, hydrogen-bond acceptors and donors and they can chelate with metallic cations. This thesis aims to use a polyphenol : tannic acid (TA) to design functionnal materials. To begin, for a dental pulp engineerig purpose, TA was used to structure electrospun fibers of poly-lactic acid by using the technics of co-electrospinning-electrospraying. Then, for the first time, it was possible to electrospin fibres from a solution of pure TA. To consider applications, it was possible to cross-link these fibres. This result paves the way for a green synthesis of electrospun membranes. To finish, multilayer enzymatic films were made with TA and alkaline phosphatase or lysozyme. Films have both enzymatic properties and electro-activity due to TA.

L'objectif principal de cette thèse est d'apporter une contribution à la modélisation de la cinétique de libération de principes actifs à partir de systèmes polymère-médicament, en tentant de réduire le "burst effect" et augmenter le temps de libération. L'idée de base est, dans un premier temps, l'encapsulation du médicament dans des liposomes, vésicules lipidiques capables de transporter le médicament, puis son inclusion dans des hydrogels polymères de manière à créer deux barrières dans le processus de libération du médicament. Les hydrogels sont à base de chitosane/gélatine et chitosane/poly(alcool vinylique) réticulés, partiellement avec de l'aldéhyde glutarique et de manière prédominante par voie ionique avec des anions sulfate ou polyphosphate. Une seconde catégorie est à base de chitosane, seul ou en combinaison avec le poly(alcool vinylique), réticulé avec de l'acide tannique à travers de nombreuses interactions hydrogène. Les hydrogels sont caractérisés d'une part par leur structure, leur morphologie, leur comportement en milieu aqueux et leur stabilité thermique; d'autre part leurs propriétés comme biomatériau (hémocompatibilité et cytotoxicité), leur capacité à inclure et libérer un composé modèle (la calcéine) libre ou encapsulé dans des liposomes. La dépendance de ces propriétés (gonflement, libération des composés solubles inclus) avec les paramètres du processus de préparation (quantité de réticulant, rapport ente les polymères utliisés, masse molaire du chitosane) est établie. Les études de cinétique de libération de la calcéine (incluse direment dans les hydrogels ou encapsulée dans les liposomes dispersés ensuite dans les hydrogels) prouve la pertinence de l'hypothèse de départ: quel que soit le type de réticulation employée pour la préparation des hydrogels, la libération de la calcéine à partir des systèmes complexes (hydrogel-liposomes-calcéine) est fortement retardée sans manifester de "burst effect". Le manuscrit conclut avec un chapitre de modélisation de la cinétique de libération à partir des systèmes employés. Etant données les applications potentielles de tels hydrogels sous forme de films pour traiter les affections de la peau, les résultats préliminaires de libération de lévofloxacine à partir d'un système transdermique qui simule les dermes humains sont montrés. / The main objective of the PhD thesis entitled “Complex polymeric biomaterials for modeling the drug release kinetics” was to bring contributions in modeling the release kinetics of active ingredients from polymer-drug systems, attempting to reduce the "burst effect"' and increase the release time. The basic idea of the thesis was, in a first stage, the encapsulation of the drug in liposomes -lipid vesicles capable of drug transport- and their subsequent inclusion in polymeric hydrogels in the rationale of creating two "barriers" in drug release process. First, obtained hydrogels are based on chitosan/gelatin and chitosan/poly(vinyl alcohol) partly covalently crosslinked with glutaraldehyde and dominantly ionically with anion sulfate or tripolyphosphate. A second category is based on chitosan hydrogels, alone or in combination with poly(vinyl alcohol), crosslinked with tannic acid through numerous hydrogen bonds. Hydrogels were characterized structurally, morphologically, in terms of the behavior in aqueous media and thermal stability, the qualities of biomaterial (hemocompatibility and cytotoxicity), the ability to include and release a model compound (calcein) free or encapsulated in liposomes. Dependence of properties (swelling, release of soluble compounds included) on the preparation process parameters (amount of crosslinker, polymers ratio used, chitosan molecular weight) is established. Performing calcein release kinetic studies (calcein included directly in hydrogels or encapsulated in liposomes subsequently dispersed in hydrogels) proves the correctness of the starting hypothesis: whatever type of crosslinking applied for the preparation of hydrogels, the release of calcein from complex systems (hydrogel-liposomes-calcein) is much delayed without manifesting practically "burst effect". The paper concludes with a chapter with modeling the release kinetics from the studied systems and with the Conclusions and Perspectives. Given the potential application of such hydrogels in the form of films for treating skin conditions, preliminary results of levofloxacin release from a transdermal system that simulates human dermis are shown.