Orientador: Albina Messias de Almeida Milani Altemani / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-09T05:51:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Soares_AndresaBorges_D.pdf: 9373793 bytes, checksum: c79095bbf9f926b5658e0a10dfc3f94c (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Carcinoma ex-adenoma pleomórfico (CXAP) é uma neoplasia geralmente de alto grau, com risco moderado para metástase cervical. O objetivo do trabalho foi analisar a vascularização tumoral sanguínea e linfática numa série de CXAP, que representam as diferentes fases da seqüência adenoma-carcinoma. Em oito CXAP precoces (intracapsulares ou minimamente invasores), oito avançados (francamente invasores) e 10 adenomas pleomórficos (AP) sem transformação maligna usamos os seguintes anticorpos: D2-40, Ki-67, CD34, CD105, a- SMA, CK7 e 14. A vascularização sanguínea foi estudada através da microdensidade vascular intratumoral (MDV) e área vascular total (AVT). A vascularização linfática, através da microdensidade vascular linfática (MVL) intratumoral e peritumoral. Em relação à vascularização sanguínea, a MDV pelo CD 105 mostrou forte correlação positiva com a progressão tumoral, enquanto que a MDV pelo CD 34 e a ATV não apresentaram nenhuma correlação. Carcinomas com diferenciação mioepitelial apresentavam MDV pelo CD 105 mais baixa, mas os mais altos valores de ATV. Quanto à vascularização linfática, em AP e CXAP precoces, foram encontrados raros, se algum, linfático intratumoral, enquanto que em CXAP avançados eles eram mais numerosos, porém Ki 67 negativos. Êmbolos peri e intratumorais foram vistos apenas nos CXAP sem diferenciação mioepitelial. Em conclusão, com o CD 105 demostrou-se forte correlação positiva entre angiogênese e progressão tumoral. A vascularização linfática é formada predominantemente por vasos pré-existentes, encontrados principalmente nos CXAP avançados. Tanto linfáticos intratumorais como peritumorais são condutores de êmbolos neoplásicos. CXAP com diferenciação mioepitelial mostram atividade angiogênica mais baixa associada a valores mais altos de área vascular e capacidade mais baixa para invadir vasos linfáticos / Abstract: Carcinoma ex pleomorphic adenoma (CXPA) usually is a high-grade carcinoma with a moderate risk for neck metastasis. In a series of CXPAs, which represent the different phases of the adenoma¿carcinoma sequence, we investigated lymphatic vascular density (LVD), lymph vessel endothelial proliferation and whether an angiogenic switch would take place during the malignant transformation of PA into carcinoma and during tumor progression. The CXPAs were classified into two main groups: early tumors - 8 cases (4 intracapsular and 4 minimally invasive carcinomas), and advanced tumors ¿ 8 cases (8 widely invasive carcinomas). In addition, 10 cases of pleomorphic adenoma (PA) without malignant transformation were also analyzed. The following antibodies were used: CD34, CD 105, D2-40, Ki-67, a-smooth-muscle actin, vimentin, cytokeratins 7 and 14. Microvascular density (MVD) for CD 105 increased significantly during tumor progression whereas this was not the case for CD 34 MVD. Comparing widely invasive CXPA with and without myoepithelial differentiation, CXPA with myoepithelial differentiation showed a significantly lower number of CD 105 positive vessels but revealed higher total vascular area (TVA) values. In terms of lymph vessels, PA without malignant transformation and early CXPA contained rare, if any, lymph vessels whereas in widely invasive carcinomas they were more numerous but Ki-67 negative. Carcinomatous emboli were found in peritumoral as well as in intratumoral lymphatics only in advanced CXPA without myoepithelial differentiation. In conclusion, the antibody CD 105 shows an angiogenic switch during the progression from adenoma to carcinoma in salivary glands. In terms of lymphatic vessels, in CXPA, the lymphatic network is mainly composed of pre-existing lymphatics which are mainly found in advanced CXPA. In the widely invasive CXPA, intratumoral as well as peritumoral lymphatics are a conduit for carcinoma cells. Carcinomas with myoepithelial differentiation show low angiogenesis associated with high TVA value and the neoplastic cells seem to have a lower vascular invasion capacity / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Ciências Médicas

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2015-05-12T13:22:54Z No. of bitstreams: 1 Manuela Torres Andion Vidal Estudo...2015.pdf: 4528048 bytes, checksum: dbdb598bed619445f96ad9d571f8324e (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2015-05-12T13:23:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Manuela Torres Andion Vidal Estudo...2015.pdf: 4528048 bytes, checksum: dbdb598bed619445f96ad9d571f8324e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-12T13:23:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Manuela Torres Andion Vidal Estudo...2015.pdf: 4528048 bytes, checksum: dbdb598bed619445f96ad9d571f8324e (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / O adenoma pleomórfico (AP), o carcinoma mucoepidermóide (CME) e o carcinoma adenóide cístico (CAC) representam tumores frequentes em glândula salivar. A via de sinalização Sonic Hedgehog (Hh) e o Transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) desempenham funções importantes na proliferação celular, favorecendo o desenvolvimento tumoral e a proteína MCM3 tem sido considerada uma nova classe de marcadores de proliferação celular. Portanto, o presente trabalho propõe-se a estudar componentes da via Hh, bem como o STAT3 e o MCM3 em neoplasias de glândula salivar, na tentativa de adicionar informações sobre as características biológicas dessas neoplasias. Foram utilizados 9 casos de AP, 17 casos de CAC e 20 casos de CME e, por meio da técnica imunoistoquímica, realizou-se a detecção das seguintes proteínas: SHH, GLI1, SUFU, HHIP, STAT3 e MCM3. No AP, observou-se alta expressão citoplasmática de SHH e SUFU, e baixa expressão de STAT3 e MCM3. No CAC, observou-se alta expressão de GLI1, HHIP e STAT3 e baixa expressão de SHH, SUFU e MCM3. No CME, observou-se alta expressão de SHH, GLI1, SUFU e HHIP e baixa expressão de STAT3 e MCM3. Quando comparado entre os tipos tumorais, observou-se diferença estatisticamente significante para expressão de SHH (p=0.0064), STAT3 (p=0.0003) e MCM3 (p=0.0257). Ao comparar a marcação parenquimal e estromal, observou-se maior expressão em parênquima para todos os tumores (p<0.05). Em glândula salivar normal, observou-se marcação citoplasmática das células ductais para SHH, GLI1, SUFU e HHIP, uma discreta marcação citoplasmática para STAT3 e ausência de marcação para MCM3. Não foi observada correlação entre a via Hh e STAT3 nos tumores de glândula salivar (p>0.05). Os resultados desse trabalho apontam para uma possível participação da via Hh na morfogênese e no desenvolvimento do AP, CAC e CME, assim como a participação do STAT3 no desenvolvimento do CAC. Em adição, o MCM3 não parece ser um bom marcador de proliferação para tumores de glândula salivar. Sugerimos que novos estudos sejam realizados visando compreender o mecanismo pelo qual a via Hh e o STAT3 promovem o crescimento e progressão desses tumores e identificar inibidores dessas vias. / The pleomorphic adenoma (PA), mucoepidermoid carcinoma (MEC) and the adenoid cystic carcinoma (ACC) are common tumors arising from salivary glands. The Sonic Hedgehog signaling pathway (Hh) and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) play important roles in cell proliferation, favoring tumor growth. The MCM3 protein has been considered as a novel class of cell proliferation markers. The aim of this investigation was to study components of the Hh pathway, as well as STAT3 and MCM3 in salivary gland neoplasms in an attempt to add information about the biological characteristics of these neoplasms. We used 9 cases of PA, 17 cases of ACC and 20 cases of MEC. Using immunohistochemistry, were investigated: SHH, GLI1, Sufu, HHIP, STAT3 and MCM3. In PA, there was high expression of cytoplasmic SHH and Sufu, and low expression of STAT3 and MCM3. In the ACC, there was high expression of GLI1, HHIP and STAT3 and low expression of SHH, SUFU and MCM3. In the MEC, we observed high expression of SHH, GLI1, SUFU and HHIP and low expression of STAT3 and MCM3. There was a statistically significant difference between SHH (p=0.0064), STAT3 (p=0.0003) and MCM3 (p=0.0257) when all tumors were compared. And a higher expression in parenchyma for all tumors when stroma and parenchyma were compared (p<0.05). In normal salivary gland, ductal segment showed imunolabeling for SHH, GLI1, SUFU and HHIP, a discrete cytoplasmic labeling for STAT3 and MCM3 was negative. No correlation was observed between the Hh pathway and STAT3 in salivary gland tumors (p>0.05). The findings suggest a possible role of Hh pathway in the morphogenesis and development of AP, CAC and CME, as well as the participation of STAT3 in the development of ACC. In addition, the MCM3 did not seem to be a good marker of proliferation for salivary gland tumors. It is important that further studies be conducted to understand the mechanism by which the Hh pathway and the STAT3 promote the growth and progression of these tumors and inhibitors of these pathways might be identified.

Orientador: Albina Messias de Almeida Milani Altemani / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T19:08:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Freitas_LeandroLuizLopesde_D.pdf: 4064664 bytes, checksum: d04222e584211904229193f280c217a9 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O adenoma pleomórfico (AP) é a neoplasia mais freqüente das glândulas salivares e o carcinoma ex-adenoma pleomórfico (CXAP) é a sua forma de transformação maligna mais comum. Os trabalhos da literatura com séries exclusivas de CXAP são poucos e englobam, em sua maioria, carcinomas já em estádios avançados. Raros são os estudos realizados exclusivamente com tumores que apresentam os dois componentes (benigno e maligno) e em fases iniciais de malignização. Alterações nos genes p53 e c-erbB-2 parecem ser as principais vias envolvidas nesta transformação. Estas proteínas, além do marcador de proliferação celular Ki-67, podem ser importantes critérios no diagnóstico do CXAP, especialmente em sua fase precoce. O objetivo deste trabalho foi avaliar retrospectivamente a expressão imunoistoquímica de marcadores celulares (p53, c-erbB-2, Ki-67 e bcl-2, uma proteína antiapoptótica) em CXAP em diferentes fases de malignização (4 intracapsulares, 4 minimamente invasivos e 7 francamente invasivos), nas áreas benignas e malignas e em AP que não sofreram malignização (17 casos - grupo controle). A parótida foi a glândula mais acometida em ambos os grupos (CXAP 53%, grupo controle 88%), envolvendo mais mulheres que homens. A idade média dos pacientes com CXAP em qualquer fase evolutiva (63,3 anos) foi maior que no grupo controle (35,6 anos). A proteína p53 foi mais expressa nas áreas malignas (em média 35,71% nos CXAP precoces e 8,11% nos CXAP francamente invasivos, versus 12,76% e 4,58% nas áreas benignas, respectivamente) e principalmente em células luminais, enquanto os menores valores foram encontrados no grupo controle (1,71%). Fato semelhante ocorreu com o índice mitótico e a expressão de Ki-67. A expressão de c-erbB-2 foi observada quase que exclusivamente em células malignas com diferenciação luminal. A proteína bcl-2 teve positividade fraca e focal. Concluímos que as proteínas p53 e c-erbB-2 parecem estar envolvidas na transformação maligna do AP, já em fases precoces, sendo critérios mais objetivos do que a simples avaliação morfológica para o diagnóstico dos CXAP intracapsulares / Abstract: Pleomorphic adenoma (PA) is the commonest salivary gland tumor, and carcinoma ex pleomorphic adenoma (CXPA) is its most frequent malignant counterpart. There are few studies centering on CXPA only and most have been performed in frankly invasive carcinomas. Series of CXPA containing both morphological components (adenoma and carcinoma) at an early stage of carcinomatous transformation are extremely rare. p53 and c-erbB-2 appear to be the most important genes involved in this malignant change. These proteins, and the proliferative index marker Ki-67, could be valuable criteria for diagnosis of CXPA, specially at an early stage. The aim of this study was to assess retrospectively the expression of cell markers (p53, c-erbB-2, Ki-67 and bcl-2, an antiapoptotic protein) in CXPA in different phases of malignant progression (4 intracapsular, 4 minimally invasive and 7 frankly invasive), in benign and malignant areas and in PA without malignant transformation (17 cases - control group). The parotid was the most frequently involved gland in both groups (CXPA: 53%, control group: 88%), and women were more affected than men. The average age in the CXPA group (63.3 years) at any stage was higher than in the control group (35.6 years). p53 expression was highest in malignant areas (mean 35.71% in early CXPA and 8.11% in frankly invasive CXPA, versus 12.76% and 4.58% in benign areas, respectively) and mainly in luminal cells, while the lowest values (1.71%) occurred in the control group. Similar findings were obtained with the mitotic index and Ki-67 expression. c-erbB-2 positivity was observed almost exclusively in malignant cells of the luminal type. bcl-2 expression was weak and focal. In conclusion, both p53 and c-erbB-2 proteins appear to be involved in malignization of PA since an early stage, thus providing criteria more objetive than simple morphological evaluation for diagnosis of intracapsular CXPA / Doutorado / Anatomia Patologica / Doutor em Ciências Médicas